CHEST 124(1):6-8, 2003

Этиологический агент саркоидоза (The Etiologic Agent of Sarcoidosis)

Marc A. Judson, MD, FCCP Medical University of South Carolina, Department of Pulmonary and Critical Care.

Вчера я обследовал нового пациента с саркоидозом, который спросил меня, была ли его болезнь вызвана работой поваром. Неделю назад, другой пациент задал вопрос, могла ли его работа на текстильной фабрике вызвать саркоидоз, в то время как еще один пациент был убежден, что его саркоидоз был вызван воздействием паров средства для полировки мебели. Раньше я дал бы стандартный ответ на такие вопросы: хотя мы не знаем, какова причина саркоидоза, не имеется никаких доказательств, предполагающих большее число случаев болезни у поваров, рабочих текстильных предприятий и среди подвергнутых воздействию средства для полировки мебели. Короче говоря, маловероятно, что эти воздействия участвовали в развитии их болезни.

Теперь я больше так не отвечаю на на вопросы моих пациентов, и статья J. M. Reich (Jerome M. Reich What Is Sarcoidosis? Chest, Jul 2003; 124: 367 - 371) объясняет причины этого. Он приводит данные, предполагающее, что ''причина'' саркоидоза не связана со специфическим воздействием, а скорее с патологическим иммунным ответом хозяина на одно или несколько воздействий.

Необходимое взаимодействие между комбинацией специфических воздействий и ответом хозяина в патогенезе саркоидоза объяснило бы, почему так много исследований дали противоречивые заключения относительно этиологии болезни. Например, два исследования [1,2] использующие метод полимеразной цепной реакции, обнаружили микобактериальную ДНК в ткани легкого у 44 % и 50 % пациентов с саркоидозом, соответственно, в то время как другие исследования [3-6] установили, что микобактериальная ДНК редка или вообще отсутствует при саркоидозе. Как указывает Reich, хотя одно исследование [7] связало саркоидоз с воздействием искусственных минеральных волокон, другое большое исследование рабочих на производстве искусственных минеральных волокон не обнаружило никакой связи с саркоидозом [8]. Хотя некоторые исследования показали более высокую распространенность Propionibacterium acnes и Chlamydia species в легких пациентов с саркоидозом по сравнению с группой контроля [9,10], эти результаты не подтверждены другими работами [11,12].

Текущая точка зрения состоит в том, что развитие саркоидоза требует по крайней мере трех последовательных событий: (1) воздействие антигена; (2) приобретенный клеточный иммунный ответ, направленный против антигена, управляемый антиген-презентирующими клетками и антиген-специфическими T-лимфоцитами; и (3) появление эффекторных клеток, поддерживающих неспецифический воспалительный ответ [13]. Альвеолярные макрофаги пациентов с легочным саркоидозом демонстрируют увеличенные антиген-презентирующие свойства, что проявляется увеличенной экспрессией молекул HLA класса II, которые вероятно индуцированы взаимодействием с антигеном и, возможно, интерфероном гамма (IFN-gamma) [14]. Эти макрофаги распознают и осуществляют презентацию предполагаемого антигена CD4+ клеткам T-хелпер [14]. Активизированные макрофаги производят IL-12, который стимулирует изменение профиля лимфоцита к Th1 и заставляют Т-лимфоциты производить IFN-gamma. Эти активизированые T-клетки, производят IL-2 и хемотаксические факторы, которые привлекают моноциты и макрофаги в места активности болезни [14]. IL-2 также активизирует различные клоны T-клеток [15]. IFN-gamma способен активизировать макрофаги и трансформировать их в гигантские клетки, которые являются важными ''строительными блоками'' гранулемы [14,16].

Эти рассуждения предполагают, что иммунологический процесс, который ведет к саркоидозу, начинается, когда макрофаги осуществляют презентацию антигена посредством молекул HLA класса II Т-лимфоцитам. Это стимулирует Th1 ответ, в процессе которого секретируемые цитокины производят результат в виде формирования гранулемы. Скандинавские исследователи [17] продемонстрировали сильную связь специфического класса легочных T-клеток, несущих Т-клеточные рецепторы (ТКР) Valpha 2.3 с клинически активным, острым саркоидозом. Эти пациенты экспрессируют HLA-DR3, DQ2. Эти результаты говорят, что единственный антиген в паре с единственной антиген-презентирующей молекулой может вызывать иммунологический ответ, который приводит к саркоидозу [13]. Однако, многие другие пациенты с саркоидозом имеют больше чем один клон T-клеток или не имеют олигоклонального паттерна T-клеток [13]. Кроме того, различные фенотипы саркоидоза связаны с различными молекулами HLA класса II [18]. Эти данные поддерживают концепцию, что имеются множество антигенов или эпитопы, распознаваемые различными клонами T-клеток в паре с различным молекулами HLA класса II [13].

Reich считает, что гранулематозный ответ при саркоидозе представляет собой ''аварийный иммунологический ответ (immunologic fallback position)'' у людей, неспособных уничтожить иммунологический агент более эффективным способом. Данных, чтобы поддержать эту догадку мало. Reich основывает свою концепцию на данных одного сообщения [19] об исследовании внутрикожной инъекции реактива Квейма. В этом исследовании, здоровые пациенты демонстрировали повышенную чувствительность, включая инфильтраты Th1 и супрессорных клеток с маркерами активации (Tac + и Leu9 +), и дендритных клеток Лангерханса (OKT6 и RFD +) с сильной экспрессией HLA-DR через 11 и 18 дней после внутрикожной инъекции. Напротив, Квейм-положительные пациенты с саркоидозом не смогли проявить этот ответ. Эти результаты говорят, что саркоидные гранулемы могут быть результатом угнетения кожной гиперчувствительности замедленного типа, чему способствует антиген и что позволяет ему оставаться необнаруженным или неадекватно уничтоженом в ткани.

Хотя эти исследовательские данные поддерживает модель неэффективного уничтожения предполагаемого антигена саркоидной гранулемой, Reich также опирается на обширные клинические данные. Его концепция могла бы объяснить, почему кортикостероиды увеличивают риск рецидива саркоидоза [20-22], возможно ослабляя без того вялый гранулематозный ответ. Она также объяснила бы, почему пациенты, имеющие ''оживленный'' иммунный ответ, например пациенты с узловатой эритемой, имеют хороший прогноз. Гипотеза Reich могла бы объяснить, почему индивидуумы с общей вариабельной иммуной недостаточностью, имеют высокую частоту развития саркоидоза [23].

Однако, концепция, что саркоидные гранулемы неэффективны при уничтожении антигена, не объясняет все клинические аспекты болезни. Например, это не объясняет саркоид-подобную реакцию, которая может происходить при проведении интенсивной антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов [24]. Вероятно, антиген, который причиняет саркоидоз, присутствует у ВИЧ-инфицированных индивидуумов, которые, однако, имеют низкий индекс и неадеквантную функцию CD4+ клеток, что не позволяет произвести значительный Th1 гранулематозный ответ до начала антиретровирусной терапии [25]. Поэтому, саркоидоз чаще развивается в здоровой иммунной системе, чем в дефектной. Неэффективное уничтожение антигена саркоидными гранулемами также не объясняет развитие саркоидоза в аллотрансплантатах [26].

Независимо от ответов на эти вопросы, необходимо объективно рассмотреть аргумент Reich, что не имеется единственного агента и дискретного иммунологического дефекта, который причиняет саркоидоз. Чтобы произошел саркоидоз, вероятно, необходимо специфическое взаимодействие между одним или несколькими воздействиями окружающей среды и одним или несколькими патологическими иммунологическими ответами. Если эта модель верна, ее будет чрезвычайно трудно доказать. Возможно, отсутствие твердых доказательств для любой этиологии саркоидоза может быть наиболее неотразимым аргументом, поддерживающим гипотезу Reich. Мы все еще не установили причину саркоидоза возможно потому, что не имеется единственной причины.