Chest Electronic Letters 2004

Дискуссия по статье

Sheldon T. Brown, Ian Brett, Peter L. Almenoff, Marvin Lesser, Michael Terrin, and Alvin S. Teirstein

Recovery of Cell Wall-Deficient Organisms From Blood Does Not Distinguish Between Patients With Sarcoidosis and Control Subjects перевод.


Trevor G Marshall, Research Director SarcInfo, Thousand Oaks, California 91360

Я должен признать мое замешательство при попытке понять цель и выводы исследования Brown с коллегами ''Поиск CWDF в крови не показал различий между пациентами с саркоидозом и группой контроля'' [1].

Я считал, что саркоидоз - болезнь, которая приводит к особой чувствительный пациента к патогенам и возбудителям окружающей среды. Я считал, что иммунная система пациента с саркоидозом яростно реагирует на иммунные вызовы, производя гранулематозное воспаление [2].

Brown использовал новый метод культивирования бактериальных организмов из крови (разработанный в 1996 Mattman в Wayne State University) для ''поиска бактерий участвующих в этиологии саркоидоза''. Этот метод позволил обнаружить CWD бактерии у 38-61 % пациентов с саркоидозом. Однако авторы заключили, что их результат '' подвергает сомнению использование этих методов''.

Как это может быть?

Известно, что ЖБАЛ пациентов с саркоидозом является гиперреактивной к присутствию бактерий. Недавнее исследование Agerberth [4] продемонстрировало повышенную реактивность ЖБАЛ пациентов с саркоидозом к липополисахаридам и липопептидам бактерий.

В течение двух десятилетий исследования показали, что бактериальный липополисахарид сильнее стимулирует производство воспалительных цитокинов в ЖБАЛ пациентов с саркоидозом, чем в БАЛ группы контроля [4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14].

Разве выводом этого исследования не должно быть то, что такая высокая частота бактериальной инфекции, представляет главный вызов в лечении саркоидоза? Разве эти патогены не должны быть уничтожены как часть любой терапии, нацеленной на уменьшение или управление саркоидным воспалением?

По моему мнению, это исследование имеет ошибочную методологию. Оно подразумевает проверять уровни CWD бактерий в группе контроля и пациентов с саркоидозои и делать некоторый вывод относительно роли ''бактерий в этиологии саркоидоза''. Неявное предположение - то, что CWD бактерии будут иметь то же самое влияние на здоровье группы контроля, как и на здоровье пациентов с саркоидозом. Результаты исследования не поддерживают это предположение.


Alan R Cantwell Jr., MD, physician

Исследование Brown заключило, что CWDF могут быть культивированы из крови пациентов с саркоидозом с той же частотой, как из крови здоровых индивидуумов группы контроля. Это исследование, по-видимому, опровергает результаты предыдущих исследователей, которые идентифицировали кислотостойкие организмы и микобактерия-подобные микроорганизмы в крови пациентов с саркоидозом.

В 1981-1982 г. я сообщил в трех различных публикациях об идентификации плеоморфных CWD вариабельных кислотостойких бактерий, прежде всего коккоподобной формы, в гистологических препаратах кожи, лимфатических узлов и легких при саркоидозе (1-3). Более крупные формы микроорганизмов также наблюдались in vivo и были морфологически подобны ''гигантским L-формам'', ранее описанных in vitro (4). Микроорганизмы, которые я наблюдал in vivo при саркоидозе, были подобны бактериям, связанными с некоторыми формами рака и некоторыми иммунологическими болезнями неизвестной этиологии (5). Это исследование было рассмотрено в моей книге ''The Cancer Microbe'' (Aries Rising Press, Los Angeles, CA, 1990).

Возможная роль CWD бактерий при саркоидозе и других болезнях рассматривается со скептицизмом и даже пренебрежением. Однако, в течение последних трех десятилетий, увеличивается число сообщений, указывающих, что плеоморфные и иногда кислотостойкие бактерии, находятся в крови всех людей. Это идет против почти универсальной веры, что нормальная, здоровая кровь стерильна.

В 1978 г. G Tedeschi с коллегами индентифицировали плеоморфные бактерии как интрацитоплазматические паразиты у клинически здоровых пациентов (6). Были культивированы разнообразные микроорганизмы, такие как микрококки, стафилококки и коринебактерия-подобные бактерии. Недавнее исследование, опубликованное в Журнале Клинической Микробиологии, подтверждает присутствие разнообразных микроорганизмов в крови здоровых людей (7). Один из интенсивно изученных микроорганизмов был идентифицирован как Pseudomonas maltophilia (позже называнный Xanthomonas maltophilia); другой как Stenotrophomonas maltophilia.

Очевидно, что исследования CWD бактерий в крови все еще находится в периоде становления, и что возможная роль этих бактерий в болезнях человека (и в состоянии здоровья) нуждается в дальнейшем исследовании.

Повсеместное присутствие CWD бактерий в крови человека делает поиск доказательств этиологической роли бактериальных агентов в крови при саркоидозе трудным, если не невозможным. Не удивительно, что культивирование бактерий в саркоидных тканях также даст спорный результат, ввиду того факта, что ткань содержит кровь.

По моему мнению, возможная роль вариабельных кислотостойких бактерий в качестве этиологического агента саркоидоза может быть определена при интенсивном поиске CWD бактерий in vivo в саркоидных тканях. Такая оценка должна быть сделана с полным пониманием микроскопического внешнего вида (также как различных свойств окрашивания) ''коккоподобных'' CWD бактерий.

Чтобы оценить предположение, что ''саркоидные'' бактерии могут быть также найдены при других болезнях, необходимо искать CWD бактерии при других неопластических и воспалительных болезнях и сравнивать результаты с подобным исследованиями нормальной и здоровой ткани.

Хотя исследование Brown, как может показатьтся, не поощряет дальнейшие поиски бактериального агента в крови при саркоидозе, мне кажется, необходимо еще раз исследовать саркоидную ткань и провести тщательный поиск кислотостойких CWD бактерий, используя самое высокое увеличение (маслянно-иммерсионная линза, усиление x1000) чтобы обнаруживать их с большим успехом.

Также полезно помнить, что патологи и другие исследователи в течение месяцев не смогли идентифицировать бактерии, которые вызывают болезнь легионеров и что бактерии Helicobacter pyloris не были идентифицированы при язве желудка более чем столетие.


Meg M. Mangin, R.N., Registered Nurse

После чтения отчета об исследовании Brown с коллегами, я была весьма озадачена относительно целей исследования. Это намерение состояло в том, чтобы дискредитировать бактериальную теорию этиологии саркоидоза и препятствовать дальнейшему исследованию лечения, основанного на этой теории?

Многочисленные исследования демонстрировали, что CWD бактерии действуют как антиген у наследственно предрасположенных индивидуумов, и что их иммунная система формирует гранулематозную ткань, в которой CWD бактерии были найдены. Каким образом исследование крови изучает эту связь и обсуждает теорию бактериального патогенеза саркоидоза?

Это сообщение заключает, что, так как имеется небольшое различие между частотой обнаружения CWDF микобактерий в крови пациентов с саркоидозом и здоровых индивидуумов, бактерии не могут участвовать в этиологии саркоидоза. Поскольку эта гипотеза не принимает во внимание биохимию саркоидоза, я подвергаю сомнению уместность этого вывода.

Я имею даннные о многих пациентов с хроническим саркоидозом, которе в настоящее время получают специализированную антибиотикотерапию и имеют разрешение симптомов, мультисистемного саркоидоза, что нельзя объяснить спонтанной ремиссией. Многие из этих пациентов были ослаблены не только болезнью, но и предыдущей терапией саркоидоза.

Я надеюсь, что будущие исследования изучат пути возникновения воспаления при саркоидозе, терапию, которая блокирует эти пути (например блокаторы рецепторов ангиотензина) и антибиотиков (которые уничтожают известные бактериальные антигены). Время, энергия и деньги, направленные на эти цели были бы выгодны для науки, и в конечном счете, большому числу пациентов с саркоидозом, которых будут продписаны весьма необходимые антибиотики.


Комментарий авторов.

Sheldon T. Brown, Chief, Infectious Disese Section Bronx VA Medical Center, Ian Brett, Peter L. Almenoff, Marvin Lesser, Michael Terrin, and Alvin S. Teirstein

Мы благодарны за комментарии, представленные в ответ на наше сообщение.

Маршалл утверждает, что роль бактерий в патогенезе саркоидоза следует из сверхактивного воспалительного ответа на бактериальные антигены. Наше исследование не было предназначено для проверки этой гипотезы. Иммунологические аспекты ответа хозяина при саркоидозе были хорошо описаны, подобный ответ происходит на антигены и микробного и немикробного происхождения (1, 2, 3). Многие хронические бактериальные инфекции, включая туберкулез, нокардиоз, гистоплазмоз и болезнь Уиппла, связаны с усилением неспецифического ответа на другие антигенные стимулы, но эти феномены исчезают, когда уничтожена первичная инфекция (4). Без ясного понимания первичного патогенеза саркоидоза, трудно охарактеризовать различные элементы общего иммунологического ответа как первичные или вторичные процессы. Исследование ACCESS, частью которого было наше исследование, стремилось разъяснить этот вопрос, используя эпидемиологические методы. Другие исследования в рамках ACCESS оценивали специфические иммунологические аспекты саркоидоза (5). К сожалению, наше исследование не внесло большого вклада в знания в этой области (6).

Маршалл утверждает, что '' ... такая высокая частота бактериальной инфекции, является главным вызовом в лечении саркоидоза''. Мы не согласны. Наше исследование было направлено на поиск подтверждения роли бактериальной инфекции в патогенезе саркоидоза. Мы наблюдали микроскопические объекты в специально окрашенных мазках культур крови, которые удовлетворяли критериям морфологического описания CWDF. Однако, эти формы не ревертировали к организмам с клеточной стенкой при культивировании. Кроме того, попытки амплифицировать бактериальный генетический материал из этих культур дали противоречивые и невоспроизводимые результаты. Поэтому, мы не имеем свидетельств, что объекты, которые мы наблюдали, фактически были бактериями. Мы подозреваем, что не были.

Mangin ошибочно интерпретирует вывод нашего исследования как ''бактерии не могут участвовать в этиологии саркоидоза''. Наше сообщение не подтверждает и не отвергает эту возможность. Наблюдение клинического ответа на эмпирическую антимикробную терапию, на которую Mangin ссылается, может иметь значение, но должно интерпретироваться с осторожностью. Гетерогенность саркоидоза и его высоко переменный клинический курс делает необходимым подтверждать подобные наблюдения в тщательно контролируемых клинических исследованиях.

Cantwell указывает, имеются примеры болезней, чья инфекционная этиология была отвергалась до появления данных, доказывающих обратное. Альтернативно, прионные болезни - пример неинфекционных заболеваний, механизм передачи которых еще совсем недавно высмеивался (7). Для иследования этих состояний, потребовалось накопление данных, чтобы отвергнуть догматические утверждения. Это данные не были получены легко. Мы стремились строго исследовать спорную но возможную гипотезу и считаем важным сообщить об отрицательных и неутешительных для нас результатах. Мы согласны с Cantwell, что исследование, направленное на изучение вовлеченных тканей, может дать лучший результат. Тем не менее, мы считаем, что усилия, направленные на объяснения микробной этиологии саркоидоза с помощью культивирования CWDF из образцов крови, вряд ли, будут полезны.