Небольшой комментарий к статье N. Swei и H. Yeager. Sarcoidosis requiring systemic treatment: why not a steroid-sparing regimen up-front?
Александр Белоусов, sarcoidosis@yandex.ru
21.03.11
В последнем номере журнала Sarcoidosis Vascuitis And Diffuse Lung Diseases, N. Swei и H. Yeager предложили использовать для лечения саркоидоза подходы (схемы и препараты), используемые в ревматологии, гастроэнтерологии и трансплантологии (1). Авторы обеспокоились судьбой больных, которые получают серьезные осложнения при продолжительном лечении кортикостероидами.
1. N. Swei , H. Yeager. Sarcoidosis requiring systemic treatment: why not a steroid-sparing regimen up-front?//Sarcoidosis Vascuitis And Diffuse Lung Diseases 2010; 27; 3-4 есть перевод http://sarcoidosis.by.ru/perevod/antibacterial/up_front.htm
Действительно, это является серьезной проблемой. Начиная с 1952 г., когда Луис Зильцбах сообщил о первом успешном использовании кортикостероидов для лечения саркоидоза, эйфория и гордость от того, что найдено средство для лечения саркоидоза, постепенно исчезала. Не так давно выяснилось, что в долгострочной перспективе эффективность кортикостероидов равна плацебо. Также стало понятно, что кортикостероиды могут более серьезно влиять на организм больного и давать более значительное снижение качества жизни, чем основная болезнь.
Кортикостероидам было предъявлено и более серьезное обвинение. Считается, что хронизация саркоидоза является некой ''мистической'', необъясненной особенностью этой болезни. Однако, еще в 1997 г. Gottlieb с коллегами (2) предположили, что собственно кортикостероиды вносят вклад в продление курса саркоидоза и замедляют разрешение болезни. Это крамольное утверждение в целом осталось без внимания со стороны ''sarcoidosis community''. Авторов вяло ругали за слабый дизайн (не было рандомизации и плацебо-контроля), но выводы исследования никто оспаривать не стал.
2. Gottlieb JE, Israel HL, Steiner RM, Triolo J, Patrick H: Outcome in sarcoidosis: The relationship of relapse to corticosteroid therapy. //Chest 1997;111:623-631. есть перевод http://sarcoidosis.by.ru/perevod/relaps.htm
Была надежда, что успехи ревматологов в области использования моноклональных антител к фактору некроза опухоли альфа приведут к прорыву в лечении саркоидоза. Однако, результаты использования как этанерцепта (3,4), так и инфликсимаба (5,6,7) оказались катастрофически слабыми.
3. Robert P. Baughman, MD, FCCP; Elyse E. Lower, MD; Deborah A. Bradley, MD; Lawrence A. Raymond, MD and Adam Kaufman, MD.
Etanercept for Refractory Ocular Sarcoidosis. Results of a Double-Blind Randomized Trial. //Chest. 2005;128:1062-1047. есть перевод http://sarcoidosis.by.ru/perevod/etanercept1.htm
4. Utz, JP, Limper, AH, Kalra, S, et al Etanercept for the treatment of stage II and III progressive pulmonary sarcoidosis. //Chest 2003;124,177-185 есть перевод http://sarcoidosis.by.ru/perevod/etanercept.htm
5. Baughman RP, Drent M, Kavuru M, et al. Infliximab therapy in patients with chronic sarcoidosis and pulmonary involvement. //Am J Respir Crit Care Med 2006; 174: 795–802. есть перевод http://sarcoidosis.by.ru/perevod/infliximab5.htm
6. M.A. Judson, R.P. Baughman, U. Costabel et al. Efficacy of infliximab in extrapulmonary sarcoidosis: results from a randomised trial //Eur Respir J 2008; 31: 1189-1196
7. Eric S. White, M.D. Infliximab in Sarcoidosis. More Answers or More Questions? //American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Vol 174. pp. 732-733, (2006) есть перевод http://sarcoidosis.by.ru/perevod/infliximab4.htm
Получается, что прямой перенос схем терапии из ревматологии в лечение саркоидоза, несмотря на определенное сходство патогенеза, не совсем корректен. Тем не менее, Swei и Yeager предлагают продолжить поход в этом направлении и использовать идеологию ''up-front'', т.е начинать терапию не с кортикостероидов, а с препаратов второй линии (метотрексат, микофенолат мофетил, лефлуномид) с последующим переходом на кортикостероиды и на всякий случай исследовать комбинацию этих препаратов с кортикостероидами.
Бессмысленность этого подхода вполне очевидна. Если уж каскад саркоидных воспалительных реакций не удается прервать такими ''up-front'' препаратами, как азатиоприн, циклофосфамид, циклоспорин, хлорамбуцил и ингибиторы ФНО-альфа (кстати благоразумно не упомянутые Swei и Yeager) попытки повлиять на саркоидоз путем блокирования презентации антигена, пролиферации, секреции цитокинов/хемокинов или индукции апоптоза, выглядят иллюзорными. Мы вновь приходим к выводу, что без этиотропной терапии проблему саркоидоза решить невозможно. Но Swei и Yeager упорно следуют ''надэтиологическим'' путем, пытаясь с помощью перебора различных комбинаций цитотоксических и противовоспалительных средств найти ''волшебную пулю'' для лечения саркоидоза.
На первый взгляд, статья Swei и Yeager совершенно не тянет на программное заявление и ее можно было бы оценить как переливание из пустого в порожнее, если бы они в качестве одного из возможных направлений дальнейших исследований не упомянули результаты, полученные Тревором Маршаллом (8). Удивительным в этом упоминании является не только то, что журнал ClinMed (http://clinmed.netprints.org/), на статью из которого ссылаются авторы, не является официальным медицинским изданием (это своего рода ''самиздат'' - non-peer-reviewed journal), но и то, что Тревор Маршалл не является врачом и не имеет медицинского образования.
8. Marshall TG, Marshall FE. New treatments emerge as sarcoidosis yields up its secrets. //Clin Med 2003; 2003010001 есть перевод http://sarcoidosis.by.ru/perevod/antibacterial/antibiotics2.htm
Протоколы Маршалла - еще одна тема, которую ''sarcoidosis community'' стыдливо игнорирует вот уже почти 10 лет. Характерно, что Swei и Yeager не решились упоминуть этиологические сображения, на основании которых Тревор Маршалл предложил свой способ лечения саркоидоза. Разумеется, им пришлось ограничиться констатацией наличия у миноциклина и блокаторов рецепторов ангиотензина II противовоспалительных свойств, о чем автор этих строк еще в 2004 г. яростно дискутировал с Тревором Маршаллом http://sarcoidosis.by.ru/perevod/antibacterial/antimarshall.htm.
Между тем идея ''первичного бактериального патогенеза'' саркоидоза, приверженцем которой является Тревор Маршалл, все чаще всплывает в публикациях по саркоидозу. Например, Японские саркоидологи опубликовали три десятка исследований, посвященных роли P. acnes в развитии саркоидоза (обзор здесь http://sarcoidosis.by.ru/rus/for_patient/acne.htm ) и в результате запатентовали метод лечения саркоидоза антибиотиками, к которым чувствительны P. acnes (Remedy for sarcoidosis and method of treating the same. United States Patent Application 20070111956. Application Number: 10/563336 Publication Date: 05/17/2007).
В литературе все чаще появляются изолированные сообщения об успешном применении антибиотиков для лечения саркоидоза различных локализаций, в том числе и при лечении рецидивов.
В 2010 г. начато исследование терапии кожного саркоидоза антибиотиками с использованием левофлоксацина, этамбутола, азитромицина и рифампицина (ClinicalTrials.gov Identifier NCT01074554).
Если Тревор Маршалл и Yoshinobu Eishi окажутся правы и развитие саркоидоза действительно связано с реакцией на некий микроорганизм, а причина хронизации саркоидоза с внутриклеточным персистированием L-форм этого организма, то лечение саркоидоза может проводиться копеечными антибиотиками, а многомиллиардные программы разработки антагонистов рецепторов цитоцинов/хемокинов станут неактуальными. При этом круто изменятся направление финансовых потоков на исследования саркоидоза и придется признать приоритет человека без медицинского образования на открытие этиологии саркоидоза. Может и другой ''оппортунист'' Emil Kalfin получит грант на исследование своей Kalfinella sarcoidosis sp. Novo.
Станут понятны результаты Gottlieb et al. Если саркоидоз является реакцией на микробный антиген, кортикостероиды гарантируют развитие рецидива, т.к они никак не влияют на источник антигенного возбуждения, но способствуют его диссеминации и хронизации саркоидоза. Это также объясняет более чем скромные успехи инфликсимаба при лечении легочного и внелегочного саркоидоза и успех талидомида при лечении кожного саркоидоза, вероятно связанного с его иммуностимулирующим действием (9), что вполне уместно для бактериальной этиологии саркоидоза.
9. Stephen J. Oliver, Toyoko Kikuchi, James G. Krueger and Gilla Kaplan. Thalidomide Induces Granuloma Differentiation in Sarcoid Skin Lesions. Associated with Disease Improvement //Clinical Immunology Vol. 102, No. 3, March, pp. 225–236, 2002 есть перевод http://sarcoidosis.by.ru/perevod/thalidomide2.htm
Станут абсолютно бесполезными наработанные в течение многих лет схемы кортикостероидной терапии, сотни монографий и диссертаций по этому направлению. Проведение исследований, предлагаемых Swei и Yeager будет иметь сомнительную ценность, т.к. это фактически это будет изучение ''минимизации гарантированного вреда''.
Возможно будут пересмотрены механизмы действия рапамицина (Streptomyces hydroscopicus), такролимуса (Streptomyces tsukubaensis), микофенолата мофетила (Penicillium stoloniferum) и потенциально дезоксиспергуалина (Bacillus lactosporus), брединина (Eupenicillum brefeldianum).
Грядет ли революция? Готово ли ''sarcoidosis community'' открыть ящик Пандоры? Судя по статье Swei и Yeager, да.
Будут ли антибиотики панацеей при саркоидозе? Скорее всего - нет. Вполне очевидно, что саркоидоз - это семейство гетерогенных болезней с общим морфологическим признаком, но с принципиально разным патогенезом. Для какой-то части больных антибиотики безусловно будут эффективны (думаю, это значительная часть, но не 100 % случаев хронического саркоидоза). Но как выделить больных с впервые выявленным саркоидозом, которым показаны антибиотики, пока не вполне ясно.
Я не жду от революций ничего хорошего и больше всего опасаюсь, что новые мессии с тем же рвением, как они сейчас продвигают свои идеи, начнут внедрять этот метод в клиническую практику и добьются его абсолютизации. На этом пути нас неизбежно ждут ''перегибы'' и ''головокружения от успехов'', но стагнация в вопросах исследования саркоидоза, похоже, заканчивается.