British Medical Journal 1963, March 9, p.659

БЦЖ и саркоидоз

B. I. Hoffbrand, B.M., M.R.C.P.
University College Hospital, London.

Введение

Недавно Scadding (1960) вновь заявил, что по его мнению большинство случаев саркоидоза, отмеченных в Англии, вероятно являются проявлениями туберкулезной инфекции. Он также полагает, что помимо туберкулеза, ''могут иметься другие агенты, известные и пока еще неизвестные, которые могут вызывать саркоидоз у восприимчивого индивидуума''. БЦЖ может быть одним из таких агентов. Ранее сообщалось о развитии саркоидоза после вакцинации БЦЖ (Larsen, 1950; Richards и Steingold, 1952; Pfisterer, 1954; Birkhauser, 1957; Fried и Genz, 1958; Ellman и Andrews, 1959). Нельзя исключить, что некоторые из таких случаев могут быть совпадением (Tdrnell, 1954). Однако, у 5 из 8 пациентов в сообщении Larsen (1950), изолированная двусторонняя внутригрудная лимфаденопатия развилась всего через 4 месяца после вакцинации БЦЖ, причем 4 пациента имели нормальную рентгенограмму грудной клетки непосредственно перед вакцинацией а пятый пациент - немедленно после вакцинации. Larsen считает случайность такого совпададения маловероятной. Мы сообщаем о развитии симптомов саркоидоза в течении 48 часов после вакцинации БЦЖ. Вероятно, это наиболее яркий пример связи саркоидоза с БЦЖ. Мы надеемся, что этот случай поможет пролить свет на тайну, окружающую этиологию саркоидоза.

История болезни

У 25-летней чернокожей медсестры из Британской Гвианы в начале ее обучения в Англии в 1956 г. проба Манту была положительной. В феврале 1961 г. рентгенограмма грудной клетки была нормальной. В марте 1961 г. в начале курса обучения патронажных сестер, было обнаружено, что туберкулиновый тест был отрицательным (10 T.U). Была проведена вакцинация БЦЖ (0.1 мл внутрикожно свежей жидкой вакцины, серийный номер 1454, изготовленной State Serum Institute, Copenhagen). Через несколько дней образовалась папула, затем маленькая язва, которая зажила через 2-3 недели. Жалоб и симптомов в этот период не было.

В августе 1961 г. реакция на туберкулин все еще была отрицательной. 18 августа 1961 г. была проведена повторная вакцинация БЦЖ (серийный номер 1477). Местная реакция была идентична с первой вакцинацией. Однако, в течение 24-48 часов после второй вакцинации развилась одышка при физической нагрузке и кашель с небольшим количеством слизеподобной мокроты. Через 2 недели развилась ретростернальная боль при кашле, общее недомогание и лихорадка с постоянной рвотой. Рентгенограмма грудной клетки, проведенная 15 сентября, показала двустороннюю внутригрудную лимфаденопатию. 22 сентября пациент отметил опухание лица и двусторонний конъюнктивит и 4 октября был направлен в University College Hospital.

Первичное обследование показало продолжительную гипертермию, приблизительно 100° F (37.8° C.) и потерю веса 22 фунта (10 кг) за время болезни. На участке последной вакцинации, на зажившей язве был обнаружен струп диаметром примерно 1 см. На участке первой вакцинации наблюдался только плоский шрам. Подчелюстные слюнные железы были значительно увеличены, но были безболезненными. Также имелся двусторонний конъюнктивит. Микроскопия под щелевой лампой (Е. J. Arnott) показала прозрачные фолликулы, беспорядочные расположенные по всей конъюктиве, особенно вблизи век. Предполагалось, что эти повреждения суггестивны для саркоидного конъюнктивита, но, к сожалению, конъюнктивальная биопсия не показала специфической морфологии и не позволила получить гистологическое подтверждение саркоидоза. Признаков увеита обнаружено не было.

Физикальное обследование сердца, легких, брюшной полости и центральной нервной системы не показало патологии. Периферические лимфатические узлы не были увеличены. Общий анализ крови: гемоглобин 92 % (13.7 g./100 ml.); WBC 7,000/c.mm. (полиморфные 53 %, лимфоциты 35 %, моноциты 6 %, эозинофилы 6 %); СОЭ 20 мм в час. Исследование мочи показала следовые количества белка и небольшое количесство гноя. Электрофорез сыворотки крови показал белок 8.6 g/ 100 ml с умеренной гипергаммаглобулинемией. Серологический кальций, неорганический фосфор, флоккуляционный тест, 24-часовая экскрекция кальция с мочой, ЭКГ и рентгенограмма рук были нормальными. Рентгенографическая картина по отношению к 15 сентября осталась неизменной. Посев мокроты был отрицательным для туберкулеза. Саркоидоз был подтвержден при биопсии печени, которая показала несколько узелков, состоящих из эпителиоидных клеток, окруженными лимфоцитами (J. F. Smith).

Из-за наличия серьезной системной болезни, было начато лечение преднизоном с быстрым клиническим ответом. Через два дня после начала стероидной терапии, реакция Манту стала положительной (100 T.U.). На поддерживающей дозе преднизона пациент остается стабильным, за исключением легочной инфекции, которая разрешилась после курса антибиотиков. Последняя рентгенограмма (15 мая 1962 г.) показала уменьшение ВГЛУ. У других пациентов, вакцинированных этой же партией БЦЖ, осложнений не наблюдалось.

Обсуждение

Этиология саркоидоза, предполагающая участие Mycobacterium tuberculosis и других агентов, имеет иммунологические основы. Предполагается, что нарушение эффективного производства классических циркулирующих антител, дефицит антиген-презентирующих клеток, ответственных за кожную чувствительность к туберкулину и другие проявления гиперчувствительности (Burnet, 1959), являются ответственными за развитие специфических саркоидных изменений ткани в ответ на антигенный стимул M. tuberculosis.

Клиническая история вышеупомянутого случая может быть объяснена в терминах этой гипотезы. Во-первых, у пациента не развилась кожная чувствительность к туберкулину после первой вакцинации БЦЖ. Некоторая небольшая чувствительность к туберкулину, однако, имелась, на что указывает ответ на вторую вакцинацию и положительная реакция на 100 T.U. вскоре после начала стероидной терапии. Однако, отсутствие кожной чувствительности на 10 T.U. происходит у менее 1 % здоровых индивидуумов после вакцинации БЦЖ. (Heaf и Rusby, 1959). На то, что это состояние предшествовало развитию саркоидоза, указывает нормальная рентгенограмма грудной клетки одним месяцем ранее и полное отсутствие признаков болезни в течение 5 месяцев до начала острой формы саркоидоза. Во-вторых, развитие симптомов вскоре после второй вакцинации БЦЖ отражает увеличение уровня циркулирующих антител на вторую дозу введенного антигена.

Феномен уменьшения кожной чувствительности при саркоидозе к туберкулину и другим антигенам, хорошо известен (Sones и Israel, 1954). Хотя это состояние не специфично для саркоидоза и также встречается при болезни Ходжкина (Schier, 1954), наблюдения Fairley и Matthias (1960) говорят, что механизм подавления кожной чувствительности при саркоидозе отличается от этого ретикулеза, где оно вторично к поражению ретикулоэндотелиальной системы. Citron и Scadding (1957) считают, что потеря кожной чувствительности к туберкулину при саркоидозе происходит не вследствие болезни и, таким образом, может не иметь этиологического значения.

Убедительных свидетельств нарушения производства классических циркулирующих антител при саркоидозе нет. Однако, Sands (1955) обнаружил значительно более высокий титр изоагглютинина у пациентов с саркоидозом по сравнению с контрольной группой.

Неудача обнаружения увеличенных титов антител против M. tuberculosis при саркоидозе (Carnes и Raffel, 1949; Fleming, 1951) имеет ограниченное значение ввиду наличия сомнений относительно того, использовался ли для поиска адеквантный антиген из очень сложной антигенной структуры микобактерий. Однако, Chapman (1961) обнаружил высокую частоту антител против неизвестных микобактерий у американских пациентов с саркоидозом. Это важное наблюдение позволяет связать саркоидоз с другим микобактериями.