Pediatrics Vol. 117 No. 3 March 2006, pp. 590-595

Саркоидоз при хронической гранулематозной болезни

Suk See De Ravin, MD, PhD, Nora Naumann, MD, Michael R. Robinson, MD, Karyl S. Barron, MD, David E. Kleiner, MD, PhD, Jean Ulrick, RN, Julia Friend, PA-C, Victoria L. Anderson, MSN, Dirk Darnell, MSN, Elizabeth M. Kang, MD and Harry L. Malech, MD
National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Eye Institute, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland

Реферат

Кроме увеличения восприимчивости к инфекциям, у пациентов с хронической гранулематозной болезнью (CGD) была отмечена более высокая частота неинфекционных воспалительных болезней. Однако, о саркоидозе при CGD ранее не сообщалось. В этом сообщении мы описываем двух пациентов с CGD, которые также имели болезнь, на основании специфических клинико-рентгенографических проявлений, увеличенного уровня АПФ и ответа на лечение, идентифицированную как саркоидоз. Уровень АПФ также был измерен у 26 других пациентов с CGD. Обсуждается возможная связь между CGD и саркоидозом.

Введение

Хроническая гранулематозная болезнь (CGD) - редкий первичный иммуннодефицит с заболеваемостью 1 на 200,000 - 250,000 (1). Мутация в любом из 4 генов (CYBB, CYBA, NCF-1 или NCF-2), кодирующих субъединицы (gp91phox, p22phox, p47phox и p67phox, соответственно) фагоцитарного комплекса никотинамидадениндинуклеотидфосфат-оксидаза, приводит к нарушению производства бактерицидных соединений реактивного кислорода (2). Поэтому, пациенты с CGD более восприимчивы к рекуррентным инфекциям. Гранулемы обычно казеозные и в контексте инфекции являются признаком CGD. Механизм формирования гранулемы остается неясным и может быть связан с увеличением восприимчивости к инфекциям и ухудшением клиренса микроорганизмов. Кроме того, существенная часть пациентов с CGD имеет неинфекционные воспалительные болезни, которые часто являются аутоиммуннными. Причина этой связи изучена плохо.

Саркоидоз, мультиорганая гранулематозная болезнь, происходит с частотой 1-50 на 100,000. Причина саркоидоза остается неизвестной, несмотря на то, что первое описание болезни было сделано более 100 лет назад (3). Гистологический признак саркоидоза - неказеозные эпителиоидные гранулемы, хотя иногда отмечается некроз. Клинически, саркоидоз может иметь широкий спектр проявлений (5). Легочное вовлечение является наиболее обычным и встречается у 90 % пациентов и чаще всего включает двустороннюю внутригрудную лимфаденопатию (6). Внелегочные локализации включают периферические лимфатические узлы, кожу (узловатая эритема и озноблённая волчанка), глаза (увеит, иридоциклит и кератоконъюнктивит), суставы, печень и селезенку. Нейросаркоидоз часто серьезен и является намного более редким осложнением, которое происходит у 5 -15 % пациентов (3). В отсутствии специфических тестов, саркоидоз, фактически, диагноз исключения.

До настоящего времени, сообщений о саркоидозе у пациентов с CGD не было. Мы сообщаем о диагностической дилемме у 2 пациентов с CGD и особенностями, которые не объясняются основным заболеванием и являются совместимыми с саркоидозом. Также мы обсуждаем возможную связь между CGD и саркоидозом.

Истории болезни

У пациента 1 - чернокожей женщины из Северной Каролины, диагноз аутосомного рецессивного CGD был установлн в возрасте 4 лет при оценке рекуррентных инфекций кожи, печени (абсцесс) и легких. У нее, и впоследствии у ее двух родных братьев, был обнаружен дефицит p47phox у нейтрофилов. В возрасте 12 лет она поступила в клинический центр National Institutes of Health для оценки причин высокой температуры продолжительностью более 1 месяца, которая не отвечала на многочисленные антибиотики и противогрибковые средства (ванкомицин, цефтазидим, триметоприм сульфаметаксозол, рифампицин, левофлоксацин и амфотерицин B). При обследовании была обнаружена гепатомегалия и спленомегалия с массой, которая предположительно была абсцессом селезенки. Лабораторные исследования показали панцитопению и коагулопатию, вторичную к гиперспленизму, которые улучшились при спленэктомии. Хотя была найдена большая гранулема с фокальным некрозом, на других участках селезенки также были обнаружены многочисленные небольшие неказеозные гранулемы без признаков инфекции.

Шестью месяцами позже, пациент вновь поступил в клинику с лихорадкой, головными болями с постоянно увеличивающейся частотой (при поступлении ежедневно) и артритом коленных суставов. Экспертиза внутрисуставной жидкости не показавала патологии. Изменения веса, потливость, кашель, одышка или кожные повреждения отмечены не были. Офтальмологическая экспертиза показала интерстициальный кератит, конъюнктивальные узелки, увеличение слезной железы и хориоретинит с поражением сосудов обоих глаз, более сильным в левом глазе, чем в правом. Как и при предыдущей оценке, никаких инфекций найдено не было. Серологические исследования для токсоплазмоза, гистоплазмоза, сифилиса, туберкулеза и боррелиоза был отрицательны. Анализ цереброспинальной жидкости был совместим с асептическим менингитом (лимфоцитоз 45/µl, белок 28 mg/dL, глюкоза 47 mg/dL). МРТ головы не показала патологии кроме опухоли в левой лобной пазухе, которая на биопсии показала неказеозные гранулемы.

При компьютерной томография (КТ) и рентгенограмме легких была обнаружена двусторонняя средостенная лимфаденопатия. Реакция оседания эритроцитов (ESR) была 56 мм в час, серологический уровень кальция был в пределах нормы, уровень АПФ был 70 IU/L (норма 16-52 IU/L). Ввиду неврологического вовлечения с увеитом, хориоретинитом и асептическим менингитом, был поставлен диагноз нейросаркоидоз. Пациента лечили преднизоном (15 милиграмм в день) с улучшением симптомов. В дальнейшем курс болезни был осложнен инфекцией мочевого тракта, грибковым абсцессом позвоночника (T10) и грибковым остеомиелитом, вызванным Paecilomyces variotii.

Через 18 месяцев после первого проявления неврологических симптомов, в возрасте 14 лет, у пациента вновь развилась лихорадка, головные боли и серьезный артрит правого колена; пациент мог передвигаться только на костылях. Рентгенограмма запястий показала костные кисты. Несмотря на лечение преднизоном с низкой дозировкой, в течение следующего месяца саркоидоз быстро прогрессировал, с развитием двустороннего папиллита, ухудшением остроты зрения и уменьшением поля зрения. Была начата пульс-терапия преднизоном (70 милиграмм в день) и метотрексатом 25 милиграмм подкожно еженедельно. В течение следующего месяца, острота зрения и фундоскопические изменения заметно улучшились. Папиллит разрешился в течение 6 месяцев, что позволило постепенно снизить дозировку преднизона до 10 милиграмм в день В настоящее время, поддерживающая терапия включает метотрексат 25 милиграмм подкожно еженедельно, профилактические антибиотики и противогрибковые средства (моксифлоксацин и итраконазол).

Таким образом, пациент 1 получил диагноз прогрессирующего саркоидоза с осложнениями нейросаркоидоза ввиду следующих особенностей: увеит, папиллит, интерстициальный кератит, хориоретинит, асептический менингит, двусторонняя средостенная лимфаденопатия, вовлечение суставов, костные кисты, неказеозные гранулемы в лобной пазухе и селезенке, умеренно увеличенный серологический уровень АПФ, хороший ответ на преднизон и метотрексат и факторы риска (расовое происхождение и проживаение в Северной Каролине).

Пациент 2 - 17-летний чернокожий мужчина, также из Северной Каролины, имел аутосомный рецессивный p47phox CGD с делецией GT в начале экзона 2, что характерно для большинства случаев p47phox CGD. Диагноз CGD был установлен в возрасте 7 месяцев после серьезной пневмонии, которую лечили интерфероном-гамма. В возрасте 6 лет у него развилась лихорадка, летаргия и продуктивный кашель. КТ показала диффузные инфильтраты. Для определения причины легочных инфильтратов, была выполнена фибробронхоскопия, бронхоальвеолярный лаваж и тонкоигольная аспирация по контролем КТ. Все полученные образцы не показали наличия кислотостойких, бактериальных, грибковых микроорганизмов и вирусов. Пациента лечили различными антибактериальными и противогрибковыми средствами, все из которых не дали никакого улучшения, клинического или на КТ. Была выполнена клиновидная резекция легкого, которая показала неказеозные гранулемы с гигантскими клетками. Улучшение наблюдалось при терапии преднизоном (10 милиграмм через день).

В течение следующих нескольких лет пациент имел несколько эпизодов подобных симптомов (в возрасте 8, 9, 11, 13 и 14 лет), обычно без лихорадки, иногда болью в груди. КТ демонстрировала аналогичные инфильтраты, но при последнем эпизоде показала необычный паттерн. Повреждения имели четкие границы с утолщенными краями, постепенно увеличивались и через некоторое время вовлекали обширные области легких. Подобный паттерн легочной болезни, возможно, наблюдался из-за несоблюдения пациентом схемы лечения преднизоном, с существенным улучшением при возобновлении терапии.

В возрасте 14 лет, после периода, когда пациент не принмал преднизон, развилась острая одышка с десатурацией кислорода. Повторная фибробронхоскопия и тонкоигольная аспирация по контролем КТ снова не сумогли показать наличие инфекции. Вторая клиновидная резекция правой нижней доли показала подобную патологию, как и при первой резекции, с эозинофильными инфильтратами и областями кальциноза. После того, как были исключены инфекции и при агрессивной терапии антибиотиками и противогрибковыми средствами не было достигнуто улучшение, снова была начата терапия преднизоном (15 милиграмм в день), при которой симптомы и инфильтраты на КТ разрешились. Пациент имел жалобы на артралгию в течение терапии. Однако, через 1 неделю после прекращения терапии преднизоном, кроме ухудшения результатов КТ, у него развилась генерализованная артралгия, которая вызывала трудности при ходьбе. Были поражены оба коленных сустава. Исследование показало серологический кальций 2.2-2.38 mmol/L и ESR 15-35 mm/hour. При последнем усилении болезни, ESR был 100 mm/hour. Однако, следует отметить, что пациент имел значительно увеличенный серологический уровень АПФ 93 IU/L, который при улучшении снизился до 80 IU/L и был 86 IU/L при последнем усилении болезни. В настоящее время пациент получает преднизон (7.5 милиграмма в день).

Таким образом, пациент 2 получил диагноз саркоидоз ввиду наличия комбинации следующих особенностей: рекуррентная гранулематозная легочная болезнь, неинфекционные инфильтративные повреждения, которые ответили на кортикостероиды; вовлечение суставов; наличие хорошо сформироованных неказеозных эпителиоидных гранулем с гигантскими клетками; увеличенный серологический уровень АПФ и те же факторы риска, как у пациента 1.

Интересно, что у пациента 2 недавно развиись повреждения кожи, язвенные повреждения слизистой рта и полиартрит. Биопсия кожи и исследования крови показали наличие антинуклеарной, анти-двухспиральный ДНК, анти-рибонуклеопротеина и анти-ядерных антигенов, что предполагает, что у пациента 2, возможно, развилось состояние, особенности которого перекрываются с особенностями системной красной волчанки. Ранее сообщалось об ассоциации и саркоидоза и системной красной волчанки и предполагалось, что эта ассоциация может быть связана с общим патогенезом (7-9). Подобная эволюция клинического состояния у пациента 2, позволяет предположить, что диагноз саркоидоз может объяснить респираторные проблемы, но пациент также имеет очевидные особенности системной красной волчанки.

Результаты измерения АПФ

Уровень АПФ увеличен у многих пациентов с саркоидозом. Однако, этот тест имеет диагностические и проогностические ограничения (6) а также не специфичен для саркоидоза. Уровень АПФ может быть увеличен при других болезнях, например, сахарном диабете, гистоплазмозе, гипертиреозе, амилоидозе, синдроме Блау и миеломной болезни. В большинстве случаев саркоидоза, увеличение уровня АПФ происходит от верхней границы нормы до 2-х кратного увеличения по сравнению с нормой (10). Увеличенные серологические уровни АПФ (70 IU/L и 93 IU/L, соответственно) были отмечены у обоих пациентов по сравнению со здоровыми индивидууами (диапазон 16- 52 IU/L при использовании метода Холмквиста). До настоящего времени, диапазон серологических уровней АПФ у пациентов с CGD не был установлен. Для этого, мы измерили уровни АПФ у 26 других согласованных по возрасту пациентов с CGD (возраст > 8 лет), включая пациентов с и без рекуррентных инфекций в момент измерения. Уровни АПФ располагались от 16 IU/L до 73 IU/L (44.4 ± 16.6 IU/L). Большинство (69.2 %) уровней пациентов с CGD были в пределах нормы для здоровых индивидуумов. Никакой корреляции между связанной с инфекцией активностью воспаления и уровнем АПФ найдено не было. Хотя серологический уровень АПФ у пациента 1 был выше верхней границы нормы для здоровых индивидуумов и был вблизи верхней границы для паицентов с CGD, у пациента 2 уровень АПФ был заметно увеличен, даже по сравнению с нормой для пациентов с CGD, что дополнительно поддерживает диагноз саркоидоз.

Обсуждение

Ранее о саркоидозе у пациентов с CGD не сообщалось. Частично, это может быть связано с отсутствием категорических диагностических критериев для саркоидоза и тем, что саркоидоз - диагноз исключения. Наши пациенты имели клинические и лабораторные особенности, которые были совместимы с саркоидозом и отличаются от особенностей основной болезни - CGD. Хотя гранулемы характерны и для CGD и для саркоидоза, имеются существенные особенности, которые более характерны для одной болезни, чем для другой. Неказеозные эпителиоидные гранулемы - патологический признак саркоидоза и отражают воспалительный характер болезни, но не специфичны для этой болезни. Их также обнаруживают при других состояниях, например, болезни Крона и лимфоме (11). Гранулемы, которые обнаруживают при CGD, часто имеют области некроза со смесью эпителиоидных и воспалительных клеток а также не столь хорошо сформированы, как саркоид-подобные гранулемы. Хотя гранулемы при биопсии легкого пациента 2 были неказеозными и саркоид-подобными, пациент 1 имел как неказеозные гранулемы, так и гранулемы с областями некроза в селезенке.

Пациент 1 имел существенную лихорадку и головные боли с признаками асептического менингита, типичного для нейросаркоидоза (3). Конъюнктивальные узелки, хориоретинит, папиллит и поражение сосудов обоих глаз, являются более характерными для саркоидоза глаз (12,13), а не для CGD (14). В отличие от хронического вовлечения зрительного нерва при саркоидозе, острая форма хорошо отвечает на кортикостероиды (15), что наблюдалось у пациента 1. Напротив, вовлечение центральной нервной системы, не связанное с инфекциями, при CGD происходит редко. Все, кроме одного сообщения о повреждениях мозга при CGD (16), были связаны с грибковыми инфекциями. Распространенность хориоретинальных повреждений при CGD составляет от 23 % до 35 %, но обычно они имеют внешний вид ''следа от удара кулака'' и связаны со скоплениями пигмента (14,18). Однако, о папиллите и поражении сосудов сетчатки, как у пациента 1, при CGD не сообщалось. Оба пациента имели общие эпидемиологические факторы риска саркоидоза: чернокожую расу и проживание в Северной Каролине, регионе с высокой распространенностью саркоидоза (19).

До настоящего времени, не имеется диагностических тестов, специфических для саркоидоза. Чувствительность увеличения серологических уровней АПФ являетсся вариабельной и при нейросаркоидозе может располагаться от 24 % до 76 % (20). Однако, серологический АПФ пока еще единственный серологический маркер, рекомендуемый WASOG (21). Мы установили диапазон серологических уровней АПФ у 26 пациентов с CGD, чтобы оценить уровни, специфические для двух наших пациентов. Мы обнаружили, что уровни АПФ у 69 % пациентов с CGD были в пределах нормы для здоровых индивидуумов. Однако, уровни АПФ у пациента 1 и особенно у пациента 2, были увеличены, что поддерживает диагноз саркоидоз. Чтобы различать CGD и саркоидоз, важно лучше понять патологические механизмы этих болезней и причины потенциальной восприимчивости к аутоиммуннным и другим воспалительным болезням при CGD.

Диагноз саркоид-подобной болезни у пациента 2, позволил не проводить дальнейшие агрессивные биопсии для идентификации инфекций. Агрессивная терапия показана при быстром усилении неврологических симптомов и зрения при прогрессировании саркоидоза у пациентов, таких как пациент 1. Хотя у многих пациентов с саркоидозом системная терапия не проводится, пациенты с хронической болезнью или пациенты, имеющие вовлечение ЦНС, сердца, глаз или серьезную легочную болезнь, обычно нуждаются в лечении кортикостероидами, противомалярийными средствами и/или цитотоксическими средствами. Иногда используются различные средства, которые блокируют производство или ингибируют действие фактора некроза опухоли альфа (TNF-alpha), провоспалительного цитокина, который при саркоидозе секретируется макрофагами. Среди этих средств - ингибиторы фосфодиэстеразы и талидомид (23,24) а также моноклональные антитела против рецепторов или лигандов TNF-alpha, инфликсимаб и этанерцепт (25).

Полиморфизмы множества генов, включая гены миелопероксидазы, рецепторов Fc-гамма и манноза-связывающего лектина, могут влиять на частоту и серьезность неинфекционных воспалительных осложнений у пациентов с CGD (26). Кроме того, недавние сообщения выдвинули на первый план ответ нейтрофилов на возбуждение, которое ведет к чрезмерному производству провоспалительных цитокинов (включая TNF-alpha) (27,28). Исследования также показали нарушение производства Th1 цитокинов стимулированными T-клетками gp91phox- и p47phox-дефицитных мышей (29). Интересно, что есть свидетельства, что саркоидоз более часто может происходить у индивидуумов с увеличенным Th1 ответом на возбуждение (21), что объясняет увеличенный риск развития саркоидоза у пациентов с CGD. Было бы интересно исследовать уровни других провоспалительных цитокинов и оценить некоторые полиморфизмы у пациентов, которые имеют CGD и другие воспалительные или аутоиммуннные состояния, чтобы исследовать потенциальную восприимчивость к другим болезням, таким как саркоидоз. Блокаторы синтеза TNF-alpha и ингибиторы TNF-alpha все более часто используются при лечении и саркоидоза и CGD, предполагая по крайней мере общие механизмы этих болезней.