American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Vol 169. pp. 143-144, (2004)

Белок клеток Клара при саркоидозе. Новая роль протектора респираторного тракта?

Michael C. Iannuzzi, M.D.
Pulmonary, Critical Care, and Sleep Medicine Mount Sinai Medical Center New York, New York

Несмотря на несколько попыток, включая исследования более 700 случаев болезни и согласованной группы контроля (ACCESS), этиология саркоидоза остается неизвестной (1). Агент, ответственный за саркоидоз, вероятно, распространяется воздушно-капельным путем, поскольку болезнь наиболее обычно воздействует на легкие, кожу и глаза. Агент также вероятно широко распростанен, поскольку саркоидоз обнаружен во всем мире. Поскольку маловероятно, что существует единственная причина саркоидоза, возможно лучше рассуждать о болезни не как о саркоидозе, а как о саркоидозах.

Генетическая вариабельность вероятно объясняет, почему только у некоторых индивидуумов развивается гранулематозное воспаление в ответ на ''саркоидный антиген'' (2). То, что наследственная восприимчивость к саркоидозу существует, лучше всего иллюстрируется семейной группировкой болезни (3, 4). В то время как саркоидоз в Соединенных Штатах в целом по популяции относительно редок, в пределах от 11 на 100,000 у белых до 36 на 100,000 у афрор-американцев (5), родственники первой и второй степени родства пациентов с саркоидозом имеют значительно более высокий риск болезни (3).

Поскольку в восприимчивости к саркоидозу вероятно участвует несколько генов, необходим систематический и эффективный подход к определению генетики саркоидоза. Пока сообщалось только об одном подобном исследовании саркоидоза (6). На основе анализа 225 микросателлитных маркеров в 63 немецких семьях, были идентифицированы маркеры в главном комплексе тканевой совместимости и предположена связь с маркерами на хромосомах 1, 3, 9 и X. В настоящее время, U.S. Sarcoidosis Genetic Analysis Consortium заканчивает анализ сцепления у 360 афро-американских семей, используя 300 микросателлитных маркеров.

В настоящее время исследования ограничены геном-кандидатом или регионом гена-кандидата. Идеальный ген-кандидат должен быть функциональным, влиять на концентрацию белков, и, что наиболее важно, участвовать в ответе на триггер окружающей среды. В этом выпуске журнала, Ohchi с коллегами (7) сообщили об идеальном гене-кандидате, гене 10-kD белка клеток Клара (CC10), расположенного на хромосоме 11q12-13.

Клетки Клара являются основными протекторами респираторного тракта. Они работают как стволовые клетки при восстановлении бронхиального эпителия, имеют мощные способности по метаболизму ксенобиотиков, посредством 10-kD белка клеток Клара осуществляется противорегуляция воспаления (8). CC10 ингибирует интерферон-гамма, фактор некроза опухоли альфа и интерлейкин-1 бета. И мышиный и человеческий регион регион промотора гена CC10 содержат участки, которые изменяют транскрипционную активность медиаторов воспаления, таких как фактор некроза опухоли альфа и интерфероны альфа, бета и гамма (9). CC10 ингибирует фагоцитоз и хемотаксис моноцитов и фибробластов (10). Уменьшенные уровни CC10 были обнаружены в БАЛ пациентов с астмой, идиопатическим легочным фиброзом и хронической обструктивной болезнью легких (11). При саркоидозе, более высокие уровни CC10 были обнаружены у пациентов, чья болезнь спонтанно разрешилась, по сравнению с пациентами, чья болезнь прогрессировала (12).

Наиболее хорошо изученым полиморфизмом CC10 является замена аденина на гуанин в позиции 38 (A38G), расположеная по ходу транскрипции от сайта инициации транскрипции в пределах некодирующего региона экзона 1. А/А генотип функционально приводит к уменьшению уровней CC10 (11). Ohchi с коллегами (7), используя исследование дизайна случай-контроль обнаружили, что этот аллель был связан с саркоидозом. Комбинация генотипирования с исследованием экспрессии CC10 в БАЛ усиливает результаты этого исследования. Индивидуумы с А/А генотипом имели самые низкие уровни CC10 в БАЛ. Было продемонстрировано, что полиморфизм A38G влияет на активность промотора.

В популяционных исследованиях, аллель А был связан с прогрессирующей болезнью, что поднимает вопрос: если ген CC10 связан с саркоидозом, то он скорее связан с прогрессирующим фенотипом болезни, чем с восприимчивостью к саркоидозу. Хромосома 11, где находится ген CC10, не была связана с саркоидозом в исследовании (6), но анализ сцепления в этом исследовании не был способен обнаружить локус с умеренным эффектом.

CC10 - идеальный ген-кандидат для саркоидоза. CC10 являеся противорегулятором воспаления и влияет на привлечение моноцитов и фагоцитов. CC10 оказывает влияние на другие медиаторы, такие как фактор некроза опухоли альфа. Полиморфизм A38G связан с концентрацией CC10 в БАЛ. Другие исследователи, используя животные модели показали, что экспрессия CC10 изменяется в зависимости от воздействия окружающей среды (13).

Даже при выборе идеального гена-кандидата, исследования дизайна случай-контроль могут страдать от стратификации группы исследования (одна подгруппа может генетически отличаться от другой). Ohchi с коллегами (7) изучали гомогенное население, а именно Японских пациентов с саркоидозом и группу контроля из того же самого региона Японии. Для минимизации проблемы стратификации, необходимы два следующих шага. Во-первых, полиморфизм A38G должен быть проверен в различных этнических группах. Отсутствие повторяемости результатов не обязательно подразумевает, что исследование получило отрицательный результат, поскольку гены, отвечающие за ответ на агенты окружающей среды могут различаться от Японской популяции. Однако, положительный результат поддержал бы роль CC10 при саркоидозе. Во-вторых, связь с CC10 должна быть проверена в семейном исследовании. В семейном исследовании, можно обнаружить аллели, которые были переданы потомству с болезнью, по сравнению с теми, которые не были переданы потомству без болезни (14). Таким образом, генетический фон и проблема ложных ассоциаций может быть минимизировала. Поскольку саркоидоз чаще всего воздействует на индивидуумов в четвертом десятилетии жизни, родители как правило могут быть участниками исследования (15).

Ohchi с коллегами (7) получили данные о связи полиморфизма гена CC10 с прогрессом болезни. В исследовании участвовало большое количество пациентов, фенотипирование было основано на по крайней мере трехлетнем наблюдении, ген-кандидат имеет биологический смысл и исследовалась аллель, которая влияет на экспрессию гена. При условии, что эти результаты будут повторяемы и проверены в семейных исследованиях, они могут дать важную информацию относительно прогресса саркоидоза и указывают на новую роль клеток Клара.