Am. J. Respir. Crit. Care Med. Volume 156, Number 5, November 1997, 1371-1376

CHRISTOPH P. WYSER, EMMERENTIA M. van SCHALKWYK, BERTHOLD ALHEIT, PHILIP G. BARDIN, and JAMES R. JOUBERT
Department of Internal Medicine and Stellenbosch University Pulmonary Unit for Research, Cape Town, South Africa

Обычная теарпия саркоидоза эффективно только частично. Мы исследовали эффективность циклоспорина А (CsA) в комбинации с преднизоном для лечения саркоидоза. Тридцать семь пациентов с доказанным биопсией саркоидозом лечили или преднизоном 20 mg/d с предполагаемым снижением дозировки (группа P) или использовалась комбинированная терапия, состоящая из преднизона 20 mg/d с предполагаемым снижением дозировки и циклоспорина A, от 5 до 7 mg/kg/d (группа P-CsA) в течение 18 месяцев в рандомизированном исследовании. Оценка пациентов проводилась в начале исследования и через 3, 9 и 18 месяцев, по степени одышки, легочной функции, рентгенограммам и бронхоальвеолярному лаважу (БАЛ). Были определены критерии хорошего терапевтического ответа, улучшения, неудачи лечения и рецидива. У тридцати семи пациентов лечение проводилось по крайней мере 9 месяцев и у 18 по крайней мере 18 месяцев. Значительное (p < 0.05) улучшение наблюдалось по одышке через 9 месяцев (группа P) и через 18 месяцев (группа P-CsA) и по функции легкого через 9 месяцев (группа P) и 3 месяца (группа P-CsA). Исследование БАЛ показало значительное уменьшение индекса лимфоцитов через 9 месяцев только для группы P (p < 0.05). В группе P-CsA наблюдалось большее количество побочных эффектов чем в группе P, включая повышение серологического уровня креатинина через 3 и 9 месяцев (p < 0.05), и вдвое большего количества инфекционных болезней в этой группе. Рецидив после первоначально хорошего терапевтического ответа произошел у двух из девяти пациентов в группе P и у пяти из семи пациентов в группе P-CsA (p < 0.07). Хотя CsA может иметь теоретические выгоды при лечении саркоидоза, наши результаты не поддерживают его использование при этой болезни.

Введение

Саркоидоз - гранулематозная болезнь неизвестной этиологии. Чаще всего он воздействует на легкие, но также может вовлекать другие органы - глаза, кожу и нервную систему. Патологически, саркоидоз характеризуется неказеозными эпителиоидными гранулемами и нарушением нормальной архитектуры ткани (1). Болезнь часто бывает острой и самоограниченной, но может также иметь хронический характер, обостряясь и затухая в течение длительного периода.

Хотя кортикостероиды, как считается, являются выгодными при лечении легочного саркоидоза (2, 3), неопределенность окружает использование иммуносупрессивных средств, таких как метотрексат (4), хлорамбуцил (5), азатиоприн (6) и циклоспорин (CsA) (7). Отдельные исследования показывают, что CsA может приносить пользу некоторым пациентам с саркоидозом (8); но никаких управляемых исследований его использования до настоящего времени не проводилось. Martinet с коллегами изучали in vitro и in vivo влияние CsA на альвеолит при активном саркоидозе (11). Хотя CsA подавлял производство in vitro интерлейкина -2 (IL-2), сопоставимый терапевтический эффект и улучшение функции легкого не было отмечено у восьми пациентов, леченых в течение 6 месяцев.

CsA ингибирует активацию T-клеточных иммунных механизмов и может быть эффективен при уменьшении гранулематозного воспаления, связанного с саркоидозом (11, 12). Теоретически, CsA может использоваться в сочетании с кортикостероидами, позволяя уменьшать их дозирорвку, и мы наблюдали некоторую выгоду применения CsA у пациентов с интерстициальной болезнью легкого неизвестной этиологии (13).

Мы выдвинули гипотезу, что CsA может иметь выгоду при лечении саркоидоза, в дополненин к выгодам кортикостероидной терапии. Эта гипотеза была исследована в открытом, рандомизированном, управляемом исследовании, сравнивающем комбинированную терапию с CsA и преднизоном с лечением только преднизоном.

МЕТОДЫ

Пациенты с доказанным биопсией саркоидозом, с отсутствием микобактериальных болезней или микозов или истории воздействия агентов, способных причинять гранулематозную болезнь легкого, участвовали в исследованиии. В исследование включались недавно диагностированные пациенты, также как и ранее диагностированные пациенты, которые имели ремиссию после лечения в течение по крайней мере 3 месяцей. Критериями включения были недавнее (в пределах 3 месяцев) ухудшение функции легкого и/или одышки.

Информированное согласие было получено у всех пациентов. Исследование было одобрено Комитетом по этике университета Stellenbosch и больницы Tygerberg.

Протокол лечения

Пациенты были рандомизированы, чтобы получать один из двух режимов лечения: (1) преднизон 20 mg/d в течение 3 месяцев, затем 15 mg/d в течение 3 месяцев и 10 mg/d в течение 18 месяцев (группа P); или (2) преднизон как в режиме (1) и CsA от 5 до 7 mg/kg/d (группа P-CsA). Уровни CsA в крови определялись каждые 2-4 недели и дозировка CsA регулировалась, чтобы поддерживать уровни от 100 до 200 ng/ml. Если лечение было неудачным, пациенты переходили к альтернативному режиму лечения.

Оценка

Ответ на терапию оценивался через 3, 9 и 18 месяцев. Дополнительная оценка включила оценку одышки, легочной функции (PF), рентгенограмму, бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ) и контроль побочных эффектов.

Определения

Значительное изменение FVC и FEV1 было определено как изменение на 15 % от начальной величины. Для TLC, значительное изменение было определено как изменение на 10 % от начальной величины. Клиническое улучшение было определено как значительное увеличение по крайней мере двух параметров функции легкого или одного параметра функции легкого с уменьшением уровня одышки. Клиническое ухудшение было определено как значительное уменьшение двух параметров функции легкого или одного параметра функции легкого с ухудшением уровня одышки. Хороший терапевтический ответ был определен как нормализация функции легкого и минимальные симптомы после по крайней мере 9 месяцев лечения. Рецидив был определен как клиническое ухудшение спустя по крайней мере 3 месяца после прекращения терапии. Неудача терапии определялась как клиническое ухудшение при лечении в течение по крайней мере 9 месяцев.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В исследовании участвовали 37 пациентов с активным саркоидозом. Пациенты отбирались согласно вышеизложенных критериев. Восемнадцать пациентов составили группу P и 19 группу P-CsA. Из 37 пациентов зарегистрированных в исследовании, семь были зарегистрированы дважды, три из-за неудачи лечения и четыре из-за рецидива болезни. У всех пациентов лечение проводилось по крайней мере 9 месяцев. Только у 7 и 11 пациентов (из групп P и P-CsA, соответственно) лечение проводилось по крайней мере 18 месяцев. В целом, никаких значительных различий между группами отмечено не было.

Средний возраст пациентов был 38 лет в группе P и 36 лет в группе P-CsA. В этих группах 61 % и 68 % пациентов соответственно, были женщинами. Большинство пациентов в каждой группе были некурящими. Легочная болезнь с внелегочными проявлениями произошла у шести пациентов: у трех в каждой группе (у двух увеит, у двух вовлечение кожи и у двух вовлечение сердца).

Клинические данные и результаты исследования функции легкого были полными у всех пациентов. 29 из 37 пациентов имели полный последовательный ряд рентгенограмм.

Большинство пациентов имело одышку более I по шкале NYHA, и более половины пациентов имели серьезные патологии при радиологическом исследовании. Обе группы имели умеренное ухудшение функции легкого, со средним FEV1 70.8 % (P) и 63.6 % (P-CsA) и со средним FVC 70.4 % (P) и 67.4 % (P-CsA) соответственно. Средний процент лимфоцитов был 31.5 % и 27.3 % для P и P-CsA групп, соответственно.

Лечение

Средняя суточная доза CsA составила 6.8±0.3 милиграмм/кг, 4.8±0.4 милиграмм/кг, 3.0 ± 0.3 милиграмма/кг и 2.5 ± 0.3 милиграмм/кг после 1 недели, 3 месяцев, 9 месяцев и 18 месяцев, соответственно. Средний уровень CsA в крови был: 959.4 ng/ml (95-1,870 ng/ml) в начальный период; 706.6 ng/ml (40-2,200 ng/ml) через 3 месяца; 247.6 ng/ml (19-424 ng/ml) через 9 месяцев; и 351.1 ng/ml (40-1,176 ng/ml) через 18 месяцев. Средняя стартовая доза преднизона была 20 mg/d для обеих групп; в последующий период 17.5 mg/d и 16.5 mg/d (через 3 месяца), 11.25 mg/d и 12.2 mg/d (через 9 месяцев) и 10.7 mg/d и 12.5 mg/d (через 18 месяцев) для P и P-CsA групп, соответственно.

Одышка. По сравнению с начальной оценкой, значительное (p < 0.05) улучшение степени одышки было обнаружено мерез 9 месяцев в группе P и через 18 месяцев в группе P-CsA. Статистически значимых различий между группами в улучшении уровня одышки не имелось.

Функция легкого. Значительное улучшение (p < 0.05) функции легкого было обнаружено через 9 и 3 месяца в P и P-CsA группах, соответственно. Объединенная оценка одышки и функции легкого при лечении показала клиническое улучшение у 67 % группы P и 53 % группы P-CsA через 9 месяцев и у 67 % группы P и 58 % группы P-CsA через 18 месяцев. Только три пациента имели клиническое ухудшение несмотря на лечение.

Рентгенограммы. Статистически значительных изменений не наблюдалось в обоих группах.

БАЛ. Изменения клеточного состава БАЛ хотя не были статистически значимы (p < 0.07), и демонстрировали уменьшение полного индекса клеткок и процента лимфоцитов. Статистически значимое (p < 0.05) уменьшение процента лимфоцитов произошло через 9 месяцев только в группе P.

Побочые эффекты. У шести пациентов в группе P и 11 пациентов в группе P-CsA наблюдались: острый бронхит у 15 пациентов, пневмония у одного пациента и острый синусит у одного пациента. Средняя плазменная концентрация креатинина значительно увеличилась (p < 0.05) в P-CsA группе, от 74.8 ± 4.4 mmol/l до 90.3 ± 6.4, 90.0 ± 3.8, и 89.7 ± 4.2 mmol/l через 3, 9, и 18 месяцев, соответственно. Через 3 и 9 месяцев средняя концентрация креатинина в группах отличалась значительно (p < 0.05). Парестезии (у одного и у 11 пациентов в P и P-CsA группах, соответственно) и гипертрихоз (у 0 и 9 пациентов в P и P-CsA группах, соответственно) были значительно более часты (p < 0.05) в P-CsA группе.

Недавнее развитие гипертонии, определенное как систолическое давление более 140 мм или диастолическое давление более 90 мм, было диагностировано у двух пациентов в группе P и 4 пациентов в группе P-CsA. Ухудшение ранее существовавшей гипертонии было отмечено у одного пациента в группе P и двух пациентов в группе P-CsA. Через 3 и 9 месяцев, среднее диастолическое давление было значительно выше (p < 0.05) в группе P-CsA. Вес тела и серологические уровни холестерина также значительно увеличились (p < 0.05) в обеих группах, но различия между группами не были статистически значимы.

Другие, менее частые побочные эффекты в обеих группах, включали кушингоид, тошноту, тремор, периферические отеки, гиперплазию десен, гипергликемию, депрессию, слабость мышц и головную боль. Признаков гепатотоксичности не было. Реакции были умеренными, толерантными и полностью обратимыми после завершения терапии. Прекращение терапии было необходимо в P-CsA группе вследствие ухудшения функции почек (n = 1), гипертрихоза (n = 1) и в P группе из-за гипертонии (n = 1).

Причины прекращения терапии в период 9-18 месяцев.

• Хороший терапевтический ответ (у пяти пациентов в группе P и у трех пациентах в группе P-CsA).
• Неудача лечения (у двух пациентов в группе P и у одного в группе P-CsA). Эти пациенты были переведены на альтернативный режим лечения. В дальнейшем, лечение было удачным и рецидивы в период исследования не наблюдались.
• Другие причины. В группе Р: побочные эффекты (n = 1), беременность (n = 1) и отказ от лечения (n = 2). В P-CsA группе: побочные эффекты (n = 2); несоблюдение режима лечения (n = 1) и отказ от лечения (n = 1).

Причины прекращения терапии в период после 18 месяцев.

• Хороший терапевтический ответ. По четыре пациента из групп P и P-CsA групп имели хороший терапевтический ответ.
• Рецидив. Два из девяти пациентов в группе P и пять из семи пациентов в группе P-CsA имели рецидив после того, как терапия было остановлено из-за хорошего терапевтического ответа (p < 0.07). Средний период достижения хорошего терапевтического ответа был 30.4 месяцев (от 9 до 48 месяцев) для группы P и 21.4 месяца (от 4 до 48 месяцев) для группы P-CsA. Из пациентов, имевших рецидив, два в группе P и два в группе P-CsA, терапия была начата повторно. Все четыре пациента, два из котрорых получали преднизон и два получали комбинированную терапию, имели хороший ответ.

Мы провели открытое, рандомизированное, управляемое исследование, чтобы изучить потенциальные выгоды лечения CsA при саркоидозе. Комбинированная терапия P и CsA сравнивалась с лечением только P. Мы не обнаружили никаких доказательств, что комбинированное лечение было более эффективным. Кроме того, серьезные побочные эффекты чаще были связаны с комбинированной терапией.

Хотя имеется более чем 30 летний опыт лечения саркоидоза с помощью кортикостероидов, их роль точно неизвестна. Это результат значительного количества побочных эффектов и очевидного недостатка доказательств окончательного разрешения болезни у леченых пациентов. Для лечения саркоидоза использовались различные альтернативные средства, включая метотрексат (4), хлорохин (21), хлорамбуцил (5) и азатиоприн (6, 22) с переменным успехом. Однако, побочные эффекты остаются значительной проблемой. Эффективность CsA при саркоидозе была предположена некоторыми исследователями, и появилось предположение, что это лекарственное средство может позволить значительно уменьшить дозировку стероидов или иметь выгодное влияние на патофизиологию болезни. Лечение CsA привлекательно на теоретических основаниях, поскольку его иммуномодулирующий эффект может дополнять действие стероидов (23) и, возможно, полностью изменять иммунопатологию саркоидоза (11). Однако, CsA дорогой и токсичный препарат и должен использоваться только в случаях, когда его эффективность доказана.

Мы сравнили эквивалентность промежуточных дозировок кортикостероидов в двух группах пациентов, используя дополнительный CsA в одной из них. Результаты говорят, что используемые дозы Р (20 mg/d) были достаточно высоки, чтобы произвести клиническое улучшение саркоидоза (24), но все еще позволяли обнаружить дополнительные выгоды от дополнительной CsA терапии. Использование плацебо у пациентов с очевидной прогрессирующей болезнью не рассматривалось по этическим соображениям.

Ранее, никаких рандомизированных оценок эффективности CsA для лечения саркоидоза не проводилось. В открытом исследовании восьми пациентов в течение 6 месяцев, Martinet с коллегами (11), использовали CsA в дозировке 10 mg/kg/d. Эффективность оценивалась in vitro по спонтанному производству IL-2 T-клетками до и в течение лечения. Однако, in vivo наблюдалось отсутствие улучшения функции легкого. Наше исследование имело дизайн, аналогичный работе Martinet и показало низкую эффективность для функции легкого при лечении CsA в течение 18 месяцев, предполагая, что низкая эффективность CsA не была связана с малой продолжительностью лечения в исследовании (11). Это оставляет возможность, что преднизон давал максимально возможный эффект и что CsA не мог увеличить этот эффект. Поскольку, формально наша работа не была исследованием возможности снижения дозировки стероидов, никакие окончательные заключения в этом отношении не могут быть сделаны.

Примечательно, что несмотря на стадию III или IV болезни у большинства наших пациентов, обе группы демонстрировали улучшение одышки и функции легкого через 3 месяца, предполагая, что болезнь, по крайней мере частично, была обратима. При объединенной оценке одышки и функции легкого, 67 % пациентов в P группе и 58 % в P-CsA группе показали улучшение через 18 месяцев, что является хорошим результатом по сравнению с другими опубликованными отчетами (3, 24). Также следует отметить, что девять пациентов в P группе и семь пациентах в P-CsA группе имели нормализацию функции легкого после 18 месяцев лечения, и терапия для этих пациентов могла впоследствии прекращена. Результаты исследования БАЛ демонстрировали подобные тенденции, хотя лечение не позволило нормализовать процент лимфоцитов в БАЛ. Были отмечены уменьшение полного индекса клеток и процента лимфоцитов, предполагая некоторое реверсирование основной иммунопатологии. Хотя различия не были статистически значимы, ответ в БАЛ был более значительным в группе Р. Типирование T-клеток БАЛ не было выполнено. Это оставляет возможность, что более высокие дозы кортикостероидов могли бы дать больший клинический и функциональный ответ. Если бы это было истинным, дополнительный ожидаемый терапевтический эффект CsA был бы более очевидным.

Низкая эффективность CsA как дополнение к кортикостероидам при саркоидозе контрастирует с его эффективностью при трансплантатации почек и сердца в комбинации с преднизоном (11, 12, 27). Хотя использовались обычные дозы CsA , имеются некоторые данные, что терапевтические уровни не могут быть достигнуты в тканях легкого (11). Несмотря этот факт, уровни CsA в крови поддерживались в пределах 200 ng/ml. Возможно, более низкие уровни CsA в тканях легкого чем в других органах (11, 28) могут быть ответственны за отсутствие терапевтического эффекта в легком.

У пациентов, успешно леченых преднизоном, CsA может рассматриваться только как средство, позволяющее снизить дозировку стероидов. Однако, пациенты леченые CsA, имели большее количество побочных эффектов. Побочные эффекты CsA и кортикостероидов хорошо известны и были тщательно проверены в нашем исследовании. Проблемы были идентифицированы в обоих группах и прооявлялись гипертонией и инфекциями. Имелось почти вдвое большее число инфекций в группе P-CsA. Значительное увеличение серологического креатинина наблюдалось в P-CsA группе. Другие проблемы, которые наблюдались у наших пациентов, включали парестезии и гипертрихоз. Прекращение терапии из-за неблагоприятных эффектов было необходимо для трех пациентов из-за почечной недостаточности, гипертонии или серьезного гипертрихоза. Недавнее исследование Lacono с коллегами (32) показло, что аэрозольный CsA может применяться без системной токсичности у реципиентов при трансплантации легкого и эффективность этой формы терапии при легкочном саркоидозе должна быть оценена.

Несмотря на предположения об эффективности CsA при саркоидозе, наше исследование не смогло подтвердить их. Это оставляет возможность, что CsA может быть эффективен в некоторых подгруппах пациентов с саркоидозом. Соответствующие признаки, продолжительность и дозировка для оптимального лечения должны быть определены в результате дальнейших исследований. Однако, в настоящее время, CsA не является полезным для лечения саркоидоза.