CHEST 2003; 69th Annual Meeting of the American College of Chest Physicians

Кортикостероиды для лечения хронического cаркоидоза: доводы за и против

Andrew F. Shorr, MD, MPH

Введение

Саркоидоз - мультисистемная болезнь неизвестной этиологии. Хотя саркоидоз может воздействовать на любую систему организма, наиболее часто вовлекаются легкие. Таким образом, лечение многих пациентов с саркоидозом проводят пульмонологи. В большинстве случаев, пациенты улучшаются без терапии. По разным данным от 60 до 70 % пациентов не нуждаются в лечении [1]. Однако, оптимальное средство для лечения саркоидоза остается неизвестным. Хотя кортикостероиды (CS) остаются основой терапии, имеется слишком мало рандомизированных исследований, результатами которых могут руководствоваться клиницисты. При появлении новых препаратов, необходимо сравнить эти альтернативные средства с кортикостероидами.

Использование кортикостероидов при саркоидозе: доводы за

Дебаты начал Mark A. Judson, MD [2] из Medical University of South Carolina. Он указал, что одной из причин, по которой оптимальное лечение саркоидоза остается неизвестным, является то, что на результат могут влиять многие факторы. Он продемонстрировал, что прогноз саркоидоза является функцией многих факторов, включая: возраст пациента, расу, социально-экономический статус и присутствие или отсутствие внелегочной болезни. Он считает, что из-за действия этих факторов, не удивительно, что ни одно из исследований не смогло установить оптимальную стратегию лечения саркоидоза. Он привлек внимание к 2 важным аспектам. Во-первых, он сосредоточился на пациентах с хроническим саркоидозом. Он не считает, что кортикостероиды необходимы во всех случаях саркоидоза. Он определил пациентов с хроническим саркоидозом как пациентов, имеющих персистирующие симптомы более 2 лет. Кроме того, он предостерег аудиторию от предположения, что все пациенты с симптомами, персистирующими более 2 лет имеют активное воспаление. Он считает, что симптомы хронического саркоидоза могут наблюдаться не только из-за воспаления, но также могут быть результатом фиброза или факторов, не связанных с саркоидозом. Например, у пациента, вес которого увеличился на 40 фунтов вследствие использования кортикостероидов, важно определить, какая часть одышки является следствием ожирения, а какая результатом альвеолярного воспаления. Во-вторых, он предположил, что клиницисты неоправданно часто используют кортикостероиды. Указывая на недавний опыт Carol Johns, он отметил, что у многих пациентов (> 25 %) кортикостероидная терапия может быть успешно прекращена, и что немногим пациентам (< 20 %) требуется более 10 милиграмм преднизона в день [3].

Он предположил, что дозировка кортикостероидов не должна превышать 20-40 милиграмм преднизона в день с продолжительностью терапии не более 2-6 недель, чтобы не увеличивать риск токсичности [4]. Эта дозировка значительно ниже, чем использовалась до настоящего времени (1 mg/kg/day). Эта доза постепенно снижается до 5-10 милиграмм. Он выразил уверенность, что низкая дозировка кортикостероидов позволяет максимизировать выгоды терапии саркоидоза при минимальной токсичности. Снова, указывая на опыт Johns [3], он считает, что этот подход хорошо переносится пациентами. Только 25 % пациентов сообщил об увеличении веса при использовании этой стратегии. Кроме того, в условиях риска оппортунистических инфекций при использовании кортикостероидов, он отметил, что имелся только один случай инфекции Pneumocystis carinii, описанной у пациента с саркоидозом, леченного кортикостероидоми. Этот пациент, однако, имел индекс CD4 клеток < 300 [5].

Каковы альтернативы кортикостероидам при лечении саркоидоза? Доктор Judson считает, что ни одно средство так глубоко не воздействует на все аспекты воспаления при саркоидозе. Формирование саркоидной гранулемы - преимущественно Th1 процесс с увеличением числа CD4 клеток в местах активности болезни. Это ведет к производству различных цитокинов, таких как IL-2 и IL-12, которые усиливают воспаление. Фактор некроза опухоли (ФНО) также как и интерфероны, играет важную роль при саркоидозе. Кортикостероиды эффективны против всех этих воспалительных факторов. Кортикостероиды уменьшают пролиферацию T-клеток, производство IL-2 и других цитокинов, таких как ФНО. Кортикостероиды эффективно действуют на различные аспекты воспаления.

Метотрексат (MTX) был предложен как альтернатива для лечения саркоидоза. Однако, роль MTX ограничена. Во-первых, использование MTX требует тщательного контроля. Во-вторых, самый большой опыт использования MTX - проспективное исследование группы из 50 пациентов [6]. Хотя MTX был эффективен для уменьшения дозировки кортикостероидов, он не был панацеей. Из 40 пациентов, у которых использование MTX было прекращено, у 30 вскоре был отмечен рецидив. В-третьих, главной проблемой остается токсичность MTX. Из 100 биопсий печени, проведенных у пациентов с саркоидозом, принимающих MTX, 14 % имели признаки повреждения печени [7]. Еще более важно, что не наблюдалось корреляции между токсичностью и исследованием функции печени. Другими словами, исследование функции печени не позволяют выявить скрытую форму повреждения печени. Это требует регулярного использования биопсии печени с сопутствующими рисками проведения биопсии. Этих рисков можно избежать, используя кортикостероиды.

О других препаратах, предложенных для лечения хронического саркоидоза, имеется еще меньше данных, ни один из них не изучался систематически. Утверждения об эффективности талидомида основаны на результатах только одного исследования [8]. Многообещающие результаты показал инфликсимаб, но он очень дорог и требует регулярной внутривенной перфузии.

Доктор Judson подтвердил, что в некоторых случаях саркоидоза, особенно при нейросаркоидозе и озноблённой волчанке, результаты использования кортикостероидов неутешительны. У этих пациентов должны использоваться альтернативные средства. Эти случаи, однако, являются редкими и не должны приниматься во внимание в дебатах о роли кортикостероидов для лечения хронического легочного саркоидоза.

Использование кортикостероидов при саркоидозе: доводы против

Robert P. Baughman, MD, [9] из University of Cincinnati Medical Center, Cincinnati, Ohio, имеет противоположную позицию относительно лечения кортикостероидами. Он начал дискуссию, предложив обсудить (1) профиль токсичности и (2), ограниченность эффективности кортикостероидов. Он, однако, согласился с доктором Judson, что в целом, использованием кортикостероидов при саркоидозе злоупотребляют. В исследовании ACCESS [10], более 50 % пациентов, у которых первоначальное лечение проводилось кортикостероидами, продолжали принимать их 2 годами позже.

Доктор Baughman рассмотрел недавний мета-анализ использования кортикостероидов для лечения саркоидоза [11]. Влияние кортикостероидов на рентгенографические результаты было весьма ограниченным, в то время как влияние на DLCO было еще меньше. Кортикостероиды улучшали DLCO приблизительно на 5 % лучше по сравнению с плацебо. Это различие находится в пределах погрешности исследования и вряд ли может быть клинически значимым.

Рассматривая свой опыт использования кортикостероидов в терминах токсичности, он отметил, что более 50 % пациентов сообщают о побочных эффектах кортикостероидов. Хотя врачам эти побочные эффекты могут казаться минимальными, они могут весьма существенными для пациентов. Далее он указал, что кроме увеличения веса, главным опасением остается остеопороз, так как пациенты с саркоидозом имеют увеличенный риск уменьшения плотности кости [12]. По его мнению, ограниченная эффективность кортикостероидов, независимо от дозировки, должна быть сбалансирована с потенциальным риском значительной токсичности. Более важным является рассмотрение средств, которые позволяют снизить дозировку кортикостероидов.

В свете снижения дозировки кортикостероидов, доктор Baughman предложил иную интерпретацию исследования MTX [6]. Он подтвердил слова доктора Judson, что пациенты имели рецидив после прекращения приема MTX, однако цель использования MTX не состояла в излечении болезни, и MTX использовался для снижения дозировки кортикостероидов. Он пояснил, что у более двух третей пациентов, не имевших ответа на кортикостероиды, ответ был достигнут при использовании MTX, в то время как дозировка кортикостероидов была снижена или их прием был прекращен. Многие из этих пациентов имели внелегочный саркоидоз. Следовательно, в этой группе пациентов результаты использования MTX были очень обнадеживающие. Недавнее двойное-слепое, рандомизированное исследование сравнило MTX с плацебо как дополнение к преднизону [13]. У пациентов, получавших комбинированную терапию, имелось меньшее количество рецидивов в течение 6 месяцев.

Почему MTX является эффективным? Как было отмечено ранее, ФНО важен для инициирования и поддержки воспаления при саркоидозе. MTX имеет анти-ФНО активность. Кроме того, MTX относительно хорошо переносится и не имеется никакого беспокойства относительно увеличения веса, катаракты, остеопороза и т.д. Доктор Baughman согласился с доктором Judson, что гепатотоксичность MTX является проблемой. Однако, он обратил внимание на факт, что хотя он обнаружил признаки токсичности при биопсии печени у пациентов, имевших длительную терапию MTX, ни у кого из них не развился цирроз и в некоторых случаях наблюдалось улучшение саркоидного повреждения печени после прекращения приема MTX.

Далее доктор Baughman рассмотрел опыт использования других препаратов как альтернативу кортикостероидам при лечении саркоидоза. Эти препараты включают азатиоприн, пентоксифиллин, талидомид и гидроксихлорохин. Все они показали некоторую эффективность, но каждый имеет ограничения использования. Например, в исследования гидроксихлорохина, частота рецидива была меньше по сравнению с плацебо. Однако, риском использования этого препарата является офтальмологическая токсичность [14].

Доктор Baughman считает, что многообещающей альтернативой для лечения саркоидоза является инфликсимаб. Недавно он опубликовал опыт лечения 3 пациентов этим препаратом [15]. Все пациенты имели мультисистемный саркоидоз и принимали преднизон. В прошлом, они неоднократно принимали другие препараты. В пределах 4 месяцев использования инфликсимаба, у 2 из 3 пациентов прием преднизона был прекращен и имелось значительное уменьшение активности болезни. Третий пациент также значительно улучшился и дозировка преднизона была снижена до менее 5 милиграмм ежедневно. В настоящее время доктор Baughman производит лечение 11 пациентов с использованием инфликсимаба с аналогичными результатами. Препарат хорошо переносится. По общему мнению, единственной проблемой является дороговизна инфликсимаба. Некоторое неудобство также представляет необходимость внутривенного введения препарата.

Суммируя, доктор Baughman заявил, что продолжительное использование кортикостероидов должно быть минимизировано и должны использоваться альтернативные средства, чтобы заменить или уменьшить потребность в кортикостероидах. Использование альтернативных средств должно быть индивидуализировано и требует дальнейших исследований.