MJA 2006; 184 (2): 86-87

Криптококковая деменция у пациента с саркоидозом

Siddhartha Deb, Mark Walterfang, Daniel Varghese, Damon P Eisen, Bruce Tomlinson and Dennis Velakoulis
Victorian Infectious Diseases Service, Royal Melbourne Hospital, Melbourne, VIC.

История болезни

65-летний фермер, занимающийся разведеним крупного рогатого скота с 9-летней историей саркоидоза, имел 2-летнюю депрессию, хроническое когнитивное заболевание, потерю веса и рвоту. Лечение тремя различными антидепрессантами было неэффективным. После постановки диагноза саркоидоз 9 лет назад при бронхоскопии, проводилось лечение преднизолоном, с начальной дозировкой 30 милиграмм в день и медленным уменьшением до 2 милиграмм в день. При начальной постановке диагноза, в трех образцах мокроты были обнаружены кислотостойкие организмы и была начата обычная противотуберкулезная терапия. Она была прекращена через 3 месяца, после того как в мокроте и материале биопсии кислотостойкие организмы не были обнаружены.

Пациент имел истощённый внешний вид казался старше своего возраста, с отсутствующим взглядом и медленной речью. Когнитивное исследование показало серьезное ухудшение памяти, с умеренным ухудшением внимания и исполнительных функций. Результат исследования ментального статуса (MMSE) был 17/30. Неврологическая экспертиза показала атаксию, оживленные сухожильные рефлексы, двусторонний ладонный рефлекс и проксимальную слабость. Других ненормальностей не наблюдалось.

Магнитно-резонансная томография (МРТ) показала увеличение желудочков, гиперинтенсивные повреждения супратенториального белого вещества и обширное лептоменингиальное утолщение в стволе мозга, базальных цистернах и вдоль черепных нервов. Результаты МРТ были совместимы с нейросаркоидозом. SPECT (компьютерная эмиссионная томография одиночных фотонов), предпринятая, чтобы дифференцировать возможные причины деменции, продемонстрировала глобальную гипоперфузию.

Анализ цереброспинальной жидкости показал увеличенный уровень белка (3.02 g/L; норма 0.15-0.45 g/L) и увеличенный титр криптококкового антигена 1: 4. Хотя окрашивание для криптококкоза было отрицательным, Cryptococcus neoformans были изолированы при культуральном исследовании Культуральные исследования крови не показали микозов. Злокачественные клетки или бактерии (включая кислотостойкие) не были идентифицированы. Роста микобактериальных культур через 8 недель не наблюдалось.

Исследования показали, что саркоидоз был стабильным: серологический АПФ и 24-часовой уровень кальция в моче были нормальны; исследование функции легкого показало умеренную обструкцию воздушного потока и нарушение газообмена, без ухудшения относительно предыдущих измерений. Рентгенограмма легких не показала никаких новых ненормальностей.

У пациента был диагностирован криптококковый менингит и вторичная гидроцефалия. Первоначально проводилась противогрибковая терапия в течение 4 недель (амфотерицин B внутривенно, 40 милиграмм в день и 5 флюцитозин 1.5 г четыре раза в день, в сопровождении амбизома внутривенно, 200 милиграмм в день), которая была прекращена, когда у пациента развилось ухудшение почечной функции. Было проведено вентрикуло-перитонеальное шунтирование и проводилась терапия флюконазолом (400 милиграмм в день). Умственное состояние пациента улучшилось через 2 недели после начала терапии (результат MMSE 23/30), титр криптококкового антигена был ниже порога обнаружения.

Впоследствие, клинический курс пациента осложнился частичным затемненим сознания, с хронической субдуральной гематомой и двусторонним черепным инфарктом, обнаруженными на МРТ. Чтобы гарантировать, что это состояние не было связано с неадекватным лечением криптококкоза, была повторно начата терапия амфотерицином B и и 5 флюцитозином в течение 3 недель. Через 3 месяца после прекращения терапии, состояние пациента нормализовалось, с умеренным ментальным ухудшением.

Саркоидоз - мультисистемная гранулематозная воспалительная болезнь неизвестной причины. Она воздействует на легкие у 90 % пациентов и на нервную систему у 5-15 %. Приблизительно 5 % пациентов с саркоидозом имеет клинически очевидное неврологическое вовлечение (1). Нейросаркоидоз наиболее часто проявляется как черепная невропатия, хотя другие проявления, такие как асептический менингит, гранулематозные массы в гипофизе, гипоталамусе и других отделах мозга; периферическая невропатия и эпилепсия, также могут происходить. Гидроцефалия является редкой и может проявляться прогрессирующей деменцией (2). Ядерные методы визуализации могут показывать фокальные повреждения или перивентрикулярное и лептоменингиальное утолщение, но эти результаты неспецифические и часто не коррелируют с активностью болезни (3). Цереброспинальная жидкость может показывать увеличенный индекс лимфоцитов, увеличенный уровень белка и АПФ, но может не иметь ненормальностей у трети пациентов (4).

Стероиды - основа лечения нейросаркоидоза, но рефрактерная болезнь может требовать лечения цитотоксическими средствами или лучевой терапии (5). Из-за разнообразия проявлений нейросаркоидоза, его очень трудно диагностировать у пациентов без истории системного саркоидоза. Кроме того, у некоторых пациентов саркоидоз может быть ограничен центральной нервной системой (6). У пациентов с системным саркоидозом, существует опасение, что любое новое неврологическое состояние будет приписано системной болезни, без поиска нового диагноза.

Предполагалась связь между системным саркоидозом и инфекцией Cryptococcus neoformans. Хорошо известно, что криптококкоз часто замечен у пациентов с ослаблением клеточного иммунитета (т.е. СПИД). Пациенты с саркоидозом также могут иметь увеличенный риск инфекции, независимо от проведения иммуносупрессивной терапии. До половины пациентов с саркоидозом имеют нарушения клеточного иммунитета (7).

Ежегодная заболеваемость криптококковым менингитом в штате Виктория составляет 4.9 случая на миллион, что ниже чем заболеваемость по всей Австралии - 6.6 на миллион (8). Болезнь обычно проявляется менингизмом и лихорадкой, но может иметь симптомы, походящие на болезнь Альцгеймера или сосудистую деменцию (9,10) и часто осложняется увеличенным внутричерепным давлением или гидроцефалией (11). Типичные ненормальности цереброспинальной жидкости - лимфоцитарный плеоцитоз, увеличенные уровни белка и уменьшение уровня глюкозы. Криптококковый менингит первоначально лечат амфотерицином B, с или без флюцитозина, в сопровождении флюконазола (12). Хотя имеются данные, указывающие на возможность монотерапии флюконазолом, сложные случаи с серьезными проявлениями, подобные нашему, требуют комбинированной терапии (13). Когнитивное ухудшение, вторичное к гидроцефалии в случаях криптококкового менингита, часто отвечает на вентрикуло-перитонеальное шунтирование.

Дифференцирование криптококкоза от нейросаркоидоза у пациента с известным саркоидозом является трудным, так как имеется существенное перекрытие клинических признаков этих двух болезней. Экспертиза цереброспинальной жидкости в обоих случаях может демонстрировать увеличенный индекс клеток и уровень белка. МРТ может демонстрировать неспецифическое лептоменингиальное утолщение и гидроцефалию, как у нашего пациента. При подозреваемом нейросаркоидозе у пациента с когнитивным ухудшением и клинических или нейрорадиологических свидетельствах менингеального вовлечения, необходимо исключить криптококковую болезнь с помощью анализа цереброспинальной жидкости и культуральных исследований.

Криптококковый менингит вместе с другими воспалительными, инфекционными, метаболическими и неопластическими / паранеопластическими состояниями, могут иметь похожие проявления и клинический курс с болезнями, вызывающими деменцию. Хотя криптококковый менингит часто имеет симптомы менингизма, он может прогрессировать незаметно и вести к когнитивному ухудшению (вследствие гидроцефалии) у более половины пациентов (14). Криптококковый менингит должен рассматриваться как причина обратимой деменции у всех индивидуумов, включая пациентов с историей саркоидоза.

Уроки этого случая