Medscape Primary Care 5(1), 2003. Women's Health Ask The Expert
Побочные эффекты Депо-Провера у пациента с саркоидозом
Вопрос
Я лечу 33-летнего пациента с саркоидозом, который имеет серьезную депрессию и артралгию/миалгию (возможно, вторичные к саркоидозу). Она принимает Депо-Провера (Depo-Provera) в течение 5 лет. Я полагаю, что ее симптомы усиливаются этим препаратом, но она отказывается прекращать его использование. Имеется ли информация о возникновении боли в мышцах и/или суставах при использовании Депо-Провера и существуют ли руководящие принципы относительно того, как долго можно использовать этот препарат?
Ответ
Desiree Lie, MD, MSEd, Associate Clinical Professor of Family Medicine and Director, Division of International Faculty Development, Irvine Medical Center, University of California, Irvine.
Поиск в базе данных National Library of Medicine не позволил обнаружить никаких исследований использования медроксипрогестерона ацетата (DMPA) или Депо-Провера у пациентов с саркоидозом. DMPA был одобрен FDA для использования в качестве контрацептива в 1992 г. Описано только несколько историй болезни, связанных с применением оральных контрацептивов при саркоидозе [1,2].
Выбор метода контрацепции основан на различных факторах, включая эффективность, медицинское состояние и предпочтения пациента, баланс риска и выгоды. Высокая эффективность DMPA весьма высока по сравнению с другими гормональными методами [4].
Physicians' Desk Reference (PDR) [5] указывает на депрессию и артралгию (но не артрит) среди побочных эффектов у 1-5 % пациентов, использующих DMPA. Несмотря на это предостережение, литература, связывающая DMPA и депрессию противоречива. Два проспективных исследования Westhoff [6,7] молодых Испанских женщин не обнаружили увеличения депрессивных симптомов после 1 года использования DMPA, и предположили, что женщины с риском депрессии не должны отказываться от DMPA. Напротив, Civic с коллегами [8], сравнил использовавших и не использовавших DMPA белых женщин и обнаружил положительную связь между использованием DMPA и депрессивными симптомами при применении более 36 месяцев. В этом исследовании, прекращение использования DMPA увеличивало депрессивные симптомы. Однако, это не было рандомизированным, слепым, плацебо-контролируемым исследованием и не было возможным отличить, предпочтут ли женщины с депрессивными симптомами DMPA другим контрацептивам или связь действительно была причинной. Двадцать процентов пациентов не участвовали в продолжении обоих исследований, что поднимает много вопросов относительно корректности выводов. Необходимо большее количество исследований, чтобы разъяснить связь между использованием DMPA и депрессивными симптомами. Исследований использования DMPA у женщин с ранее существовавшей диагностированной серьезной депрессией не поводилось.
Ни FDA ни PDR не устанавливают предела продолжительности использования DMPA. Большое мультицентровое международное исследование [9-13] не показало увеличения риска рака и сердечно-сосудистых заболеваний при использовании DMPA, кроме небольшого увеличения риска рака груди, обнаруженного в более раннем исследовании [14]. Сообщалось о 80 % уменьшении риска рака эндометрия после 1 года использования DMPA [15].
Недавние исследования были нацелены на влиянии DMPA на плотность кости (BMD). Исследования [16-18] обнаружили небольшое, но статистически существенное уменьшение BMD, используя двойную рентгеновскую абсобциометрию (DEXA). Уменьшение BMD походило на паттерн, замеченный при лактации [19] и было полностью полностью обратимым после прекращения использования DMPA. Уменьшение BMD было более сильным у женщин с другими факторами риска остеопороза, например семейной историей остеопороза и курением. Однако, исследования не показали увеличения риска переломов при использовании DMPA. Большое проспективное мультицентровое исследование влияния DMPA на BMD у женщин, началось в 1994 г. и будет закончено в 2003 г. Ожидается, что будут получены более категорические результаты.
Другой фактор, который необходимо рассматривать при продолжительном использовании DMPA - восстановление фертильности. Задержка восстановления фертильности составляет в среднем 3-5 месяцев, но иногда достигала 31 месяца [5].
Использование DMPA должно быть основано на балансе выгод (эффективное предотвращение беременности, защита от рака эндометрия и анемии) и рисков (депрессия и остеопороз) и планирования будущей беременности. Противопоказания использования других методов, например эстрогенов, могут ограничивать выбор способов контрацепции. Саркоидоз и его лечение (кортикостероиды) могут объяснить большинство симптомов у данного пациента, включая артралгию, миалгию и депрессию. Текущие данные свидетельствуют, что DMPA может увеличивать риск остеопороза и может усиливать ранее существовавшую депрессию. Поэтому, желательно избегать длительного использования DMPA, производить измерения BMD, проводить лечение остеопении (если она диагностирована) и депрессии (если она еще не лечится). Если присутствующее нарушение остеогенеза или остеопороз, с риском переломов костей, связаны с проведенным ранее или продолжающимся использованием кортикостероидов, это является доводом против продолжения использования DMPA у данного пациента с саркоидозом.
ДЕПО-ПРОВЕРА (DEPO-PROVERA)
Состав и форма выпуска:
Суспензия для инъекций: во флаконах и одноразовых шприцах.
1 мл препарата содержит медроксипрогестерона ацетат 150 мг. Прочие ингредиенты: макрогол-4000, полисорбат-80, натрий хлорид, метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, вода для инъекций.
Фармакологическое действие:
Депо-Провера — гестагенный препарат длительного действия для парентерального применения. Угнетает секрецию гонадотропных гормонов (особенно лютеинизирующего) и подавляет овуляцию. Препарат тормозит также секреторные изменения, необходимые для подготовки эндометрия к имплантации оплодотворенной яйцеклетки, и повышает вязкость слизи шейки матки, препятствует проникновению сперматозоидов.
Фармакокинетика:
После внутримышечного введения Депо-Провера абсорбируется медленно, в результате чего создаются низкие, но постоянные концентрации препарата. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 4-20 дней после в/м введения. Остаточные концентрации препарата обнаруживаются в плазме через 7-9 месяцев. Связывание с белками плазмы составляет 90-95%. Препарат проникает через гематоэнцефалический барьер и в грудное молоко.
Депо-Провера метаболизируется в печени. Выведение препарата осуществляется с желчью и мочой как в виде метаболитов, так и в неизмененном виде (около 44%). Период полувыведения препарата составляет 6 недель.
Показания к применению:
Режим дозирования:
Контрацепция: назначают по 150 мг Депо-Провера каждые 3 мес. Первую инъекцию рекомендуют делать в первые 5 дней цикла или на шестой неделе после родов (при кормлении грудью).
Лечение эндометриоза: назначают Депо-Провера по 50 мг 1 раз в неделю или 100 мг 1 раз в 2 недели в течение как минимум 6 мес.
Побочные действия:
Аллергические реакции: крапивница, сыпь, случаи анафилактоидной реакции. Со стороны свертывающей системы крови: тромбоэмболии, тромбофлебит. Со стороны ЦНС: нервозность, бессонница, сонливость, слабость, депрессия, головокружение, головная боль. Со стороны ЖКТ: тошнота.
Со стороны половых органов: нарушения менструального цикла, выражающиеся в виде мажущих выделений, чувствительность молочных желез. Прочие: изменения веса, пирогенные реакции. Местные реакции: боль, остаточные уплотнения и изменения цвета кожи в месте инъекции.
Противопоказания:
Повышенная чувствительность к медроксипрогестерону ацетату.
Особые указания:
До начала применения Депо-Провера необходимо исключить наличие у пациентки опухоли половых органов или молочных желез (кроме случаев проведения противоопухолевой терапии).
Рекомендуют предупреждать пациенток о том, что в начале применения Депо-Провера возможно появление нерегулярных кровянистых выделений, но по мере продолжения терапии все эти явления без дополнительного лечения обычно уменьшаются до состояния аменореи. Выраженные или длительные кровотечения, беспокоящие пациентку, контролируют применением внутрь или парентерально эстрогенов в дозе, эквивалентной 25-50 мкг этинилэстрадиола ежедневно, в период с 7 по 21 день цикла. Такую терапию продолжают 1-2 цикла, но не больше. Если аномальные кровотечения продолжаются, необходимо провести обследование с целью исключения органической патологии.
Пациентки, в анамнезе которых имеются указания на терапию по поводу депрессивных состояний, в период лечения препаратом нуждаются в тщательном наблюдении.
Применительно к любой пациентке, у которой возникают признаки и/или симптомы, соответствующие тромбоэмболическому процессу, перед продолжением применения Депо-Провера необходимо повторно оценить ситуацию.
У некоторых больных, получающих малые дозы Депо-Провера, возможно снижение толерантности к глюкозе. Это учитывают при назначении препарата диабетикам. Применение Депо-Провера во время беременности не рекомендуется.
Если на фоне лечения препаратом проводят цитологическое или гистологическое исследование эндометрия или шейки матки, необходимо предупредить гистолога о проводимой терапии.
Применение Депо-Провера может оказывать влияние на результаты следующих лабораторных исследований: определение уровней гонадотропинов; определение уровней в плазме крови прогестерона, кортизола, эстрогенов; определение уровня прегнандиола в моче; проведение теста с сахарной нагрузкой (тест толерантности к глюкозе); метапироновый тест.
Депо-Провера не влияет на лактацию, концентрация препарата в грудном молоке незначительна. До настоящего времени какого-либо неблагоприятного действия на развитие детей не наблюдалось. Клинические исследования, направленные на выявления таких эффектов, ведутся до настоящего времени.