European Journal of Endocrinology (1997) 137 514–519

Несахарный диабет, связанным с саркоидозом задней доли гипофиза

Keh-Chuan Loh, Angelique Green, William P Dillon Jr , Paul A Fitzgerald, Noel Weidner and James B Tyrrell
Division of Endocrinology, Department of Medicine and Metabolic Research Unit, Section of Neuroradiology, Department of Radiology and Department of Pathology, University of California–San Francisco, San Francisco, California, USA

Реферат

У 27-летнего белого мужчины с впервые выявленным несахарным диабетом, на МРТ была обнаружена масса задней доли гипофиза. Никаких радиологических ненормальностей передней доли гипофиза, воронки или гипоталамуса отмечено не было. Никаких иных эндокринопатий обнаружно не было, лабораторные исследования показали нормальные уровни основных гормонов гипофиза, включая пролактин. Из-за диагностирования легочного саркоидоза при начальной оценке пациента, подозревалось, что повреждение задней доли гипофиза также связано с саркоидозом. Полидипсия и полиурия быстро ответили на интраназальное введение 1-дезамино-8-D-аргинин-вазопрессина (DDAVP). После кортикостероидной терапии был отмечен полный регресс массы задней доли гипофиза. Однако, через 12 месяцев разрешения несахарного дибета не произошло и пациент продолжает нуждаться в лечении DDAVP. Разрешение массы гипофиза при лечении кортикостероидами было совместимо с саркоидозом гипофиза и устранило потребность в трансназосфеноидальной биопсии или хирургической резекции массы.

Введение

Хотя гипоталамус и гипофиз при нейросаркоидозе поражаются достаточно часто, эндокринопатии при саркоидозе относительно редки (1-3). Из многочисленных симптомов нейроэндокринного саркоидоза, наиболее частыми являются полиурия и полидипсия, которые наблюдаются у 33 % пациентов с саркоидозом ЦНС. Однако, несахарный диабет вызванный саркоидозом является редким, поскольку ЦНС поражается только в 5 % случаев саркоидоза (4). Пациенты с нейроэндокринным саркоидозом обычно имеют нарушение функции гипоталамуса и, в меньшей степени, поражение воронки и/или гипофиза. Кроме несахарного диабета, эти пациенты часто имеют гипоталамные нарушения и дефицит гормонов гипофиза (1-3). Мы сообщаем о пациенте с легочным саркоидозом и несахарным диабетом центрального генеза, вторичного к поражению задней доли гипофиза, с нормальной функцией гипоталамуса и передней доли гипофиза с полным регрессом массы гипофиза после кортикостероидной терапии.

История болезни

Ранее здоровый 27-летний белый мужчина был госпитализирован с 3-месячной историей прогрессирующей полидипсии, полиурии и никтурии. Каждый день он выпивал 6-7 л воды из-за сильной жажды и из-за этого имел серьезное нарушение сна, что заставило его обратиться к врачу. Также он имел умеренную головную боль, тошноты, рвоты или нарушений зрения не было. Симптомов гипогонадизма, гипотиреоза или надпочечной недостаточности обнаружено не было. Он потерял 4.54 кг за предшествующие 3 месяца. В остальном пациент был здоров, конституциональных симптомов и других жалоб не было. В детстве он имел умеренную бронхиальную астму, но не сообщил о недавнем усилении кашля, хрипах или одышке при физической нагрузке. Семейной истории эндокринопатии или саркоидоза не имелось.

Результаты офтальмологической и неврологической экспертизы были нормальными. Лабораторные исследования исключили диагноз сахарного диабета, так как уровни глюкозы в плазме натощак и гликозилированного гемоглобина были нормальными. При ограничении потребения жидкости в течение 7 часов, осмолярность мочи была 296 mmol/kg, натрий в сыворотке 146 mmol/l и осмолярность сыворотки 299 mmol/kg. Быстрый ответ на интраназальный 1-дезамино-8-D-аргинин-вазопрессин (DDAVP) подтвердил диагноз несахарного диабета центрального генеза.

МРТ гипофиза с гадолинием показала круглую массу задней доли гипофиза размером 8 мм. Масса производила умеренную компрессию передней доли, что проявлялось отклонением ножки гипофиза в передне-верхнем направлении. В норме гиперинтенсивный сигнал от нейрогипофиза на T1- взвешенных изображениях отсутствовал. Однако, никаких очевидных ненормальносте гипоталамуса, ножки гипофиза и передней доли гипофиза отмечено не было. Измерение гормонов в сыворотке показало пролактин 5 mg/l (норма < 15 mg/l), фолликулостимулирующий гормон 13 IU/l (норма 2-17 IU/l), лютеинизирующий гормон 9 IU/l (норма 4-18 IU/l), полный тестостерон 580 ng/dl (норма 280- 1100 ng/dl), ТТГ 1.5 mU/l (норма 0.5-4.7 mU/l) и свободный тироксин 19 pmol/l (норма 9- 24 pmol/l). Концентрация пролактина в сыворотке через 30 минут после стимуляции тиротропинвысвобождающим гормоном (200 мг внутривенно) была 31 mg/l.

Была намечена трансназосфеноидальная биопсия массы задней доли гипофиза. Тем временем, рентгенограмма грудной клетки, выполненная как часть рутинного диагностического обследования, неожиданно показала двустороннюю внутригрудную лимфаденопатию и ретикулонодулярные интерстициальные инфильтраты. Трансназосфеноидальная биопсия была отложена и пациент был направлен в отделение пульмонологии.

Легочный саркоидоз был диагностирован на основании анализа ЖБАЛ, результатов трансбронхиальной биопсии, которая показала множественные неказеозные гранулемы и исключения грибковых и микобактериальных болезей при микроскопических и культуральных исследованиях. Легочная функция, газы артериальной крови и кальций в сыворотке (9.1 mg/dl) были нормальными.

Было начато лечение вероятного нейросаркоидоза преднизоном 40 мг в день. Через 1 месяц кортикостероидной терапии, повторная МРТ гипофиза показала полное разрешение массы задней доли гипофиза, но отсутствие в норме нормального гиперинтенсивного сигнала от нейрогипофиза на T1-взвешенных изображениях сохранилось. Головная боль и нарушения сна разрешились, дальнейшей потери веса не наблюдалось, но пациент продолжал нуждаться в лечении DDAVP через 12 месяцев наблюдения.

Обсуждение

В отличие от передней доли гипофиза, массы задней доли гипофиза, чрезвычайно редки. Дифференциальные диагнозы нейрогипофизальной массы включают опухолевые, инфильтративные или гранулематозные болезни (5). Первичные опухоли задней доли гипофиза чрезвычайно редки; наиболее часто встречаются гранулярно-клеточные опухоли или хористомы. Большинство этих опухолей бессимптомны и обнаруживаются случайно при аутопсии, хотя иногда они могут достигать большого размера размера и вызывать головную боль, нарушения зрения, недостаточность передней доли гипофиза или несахарный диабет (6). Другие опухоли задней доли гипофиза чрезвычайно редки, в литературе сообщлось всего о нескольких случаях глиомы и ганглиоцитомы (5).

Хотя метастазы карциномы более часто поражают заднюю, чем переднюю долю гипофизы, метастазы обычно являются неожиданной находкой при аутопсии в случаях диссеминированного карциноматоза (7). Однако, инфильтративные и гранулематозные болезни имеют склонность к поражению задней доли гипофиза. Нейрогипофиз или воронка часто поражаются при Лангерхансовском гистиоцитозе (8). При этом может развиваться несахарный диабет с полной деструкцией задней доли гипофиза. Гранулематозные болезни, такие как саркоидоз, туберкулез и сифилис, также могут поражать заднюю долю или ножку гипофиза и вызывать несахарный диабет (1-3, 5).

Хотя категорический диагноз при повреждении гипофиза часто возможен только при гистологическом исследовании ткани, полученной при биопсии или аутопсии, разумный диагноз может быть предположен на основании клинических и лабораторных исследований. Как показывает наш случай, исключение системных болезней, способных поражать нейрогипофиз может быть полезным и устраняет потребность в биопсии гипофиза (9).

С эндокринной точки зрения, несахарный диабет вызвается дефицитом аргинина вазопрессина (AVP) и является важным клиническим проявлением патологии задней доли гипофиза. AVP синтезируется в гипоталамических магноцеллюлярных нейронах, расположенных в супраоптическом и паравентикулярном ядре гипоталамуса. AVP и его транспортный белок нейрофизин хранятся в нейросекреторных гранулах и транспортируются по аксонам в надзрительно-гипофизарный путь для хранения в нервных окончаниях нейрогипофиза (10). Несахарный диабет может происходить при болезнях гипоталамуса, поражающих участки синтеза AVP или при болезнях ножки гипофиза, при которых происходит нарушения гормонального транспорта. Клинические исследования продемонстрировали ретроградную дегенерацию магноцеллюлярных нейронов после резекции ножки, что приводило к дефициту AVP (5, 11). Наоборот, повреждения, вовлекающие дистальную часть ножки гипофиза или нейрогипофиза обычно не приводят к постоянной дегенерации аксонов и несахарный диабет может быть переходным, частичным или отсутствовать (12-14).

Хотя мы не проводили дегидратационный тест у нашего пациента, несахарный диабет был диагностирован на основании увеличенной осмолярности сыворотки, неспособности концентрирации мочи при ограничении потребления воды и разрешения симптомов после лечения DDAVP. Отсутствие нормального гиперинтенсивного сигнала от нейрогипофиза на T1-взвешенных изображениях, совместимо с дефицитом нейросекреторных гранул в задней доле гипофиза, что подтверждает диагноз несахарного диабета центрального генеза (15).

Поскольку наш пациент не имел улучшения несахарного диабета при наблюдении в течение 1 года, кажется вероятным, что несмотря на отстутствие радиологических свидетельств поражения гипоталамуса или воронки, возможно он имел более обширную поражение этих областей (14). Этот случай также иллюстрирует, что несахарный диабет может происходить у пациента с первичным поражением задней доли гипофиза. Другие обычные причины полидипсии и полиурии у пациента с саркоидозом, такие как гиперкальциемия, нефрокальциноз или нефрогенный несахарный саркоидный диабет, были или исключены или маловероятны, так как наш пациент был нормокальциемическим и имел ответ на DDAVP.

Исследования аутопсий продемонстрировали, что саркоидные гранулемы чаще поражают гипоталаму и менее обычно гипофиз (1). Таким образом, пациенты с несахарным диабетом, вызыванным нейросаркоидозом, обычно имеют сопутствующий дефицит гормонов передней доли гипофиза или пангипопитуитаризм (1-3). Эти пациенты также обычно имеют жажду, лихорадку, нарушения сна и регулирования веса, связанные с дисфункцией гипоталамуса (16-18). Хотя в ранних сообщениях о пациентах с несахарным диабетом, вызванных нейросаркоидозом, редко сообщалось о гипопитуитаризме, некоторые исследователи считают, что это связано с неадекватной лабораторной оценкой функции передней доли гипофиза у этих пациентов (1, 2). Кроме того, симптомы гипопитуитаризма, вызванные медленным увеличением гранулематозных повреждением у взрослых, часто незначительны по сравнению с быстрым началом симптомов несахарного диабета.

В обзоре 29 случаев саркоидоза в сочетании с гипопитуитаризмом, Vesely с коллегами (2) обнаружили несахарный диабет у 16 пациентов, принимая во внимание, что большинство пациентов имели дефицит соматотропина или признаки гипогонадизма. Stuart с коллегами (3) в исследовании 10 пациентов с гипопитуитаризмом и саркоидозом, выполнили динамические исследования каждой оси гипофиза одним или большим количеством методов. Они обнаружили, что все 10 пациентов имели дефицит двух или более гормонов передней доли гипофиза, 5 имели очевидные нарушения потребления жидкости и только 2 имели дефицит AVP. 9 из 10 пациентов имели нормальный ответ гипофиза на динамические тесты и 1 пациент имел частичный ответ. Это подразумевает, что недостаточность гипоталамуса была главной причиной гипопитуитаризма у этих пациентов.

Гиперпролактинемия также может происходить в результате нарушения дофаминергического ингибирования. Turkington и MacIndae (19) сообщили, что гиперпролактинемия была чувствительным индикатором поражения гипоталамуса в группе из 34 пациентов с саркоидозом. Однако, другие исследователи обнаружили низкую частоту гиперпролактинемии, даже когда гипофункция гипофиза была очевидной, что породило сомнения относительно надежности измерения пролактина в сыворотке как скринингого теста у пациентов с болезнью гипоталамуса или гипофиза (20). У нашего пациента не имелось признаков гипопитуитаризма или гиперпролактинемии, поэтому маловероятно, что он имел существенное поражение гипоталамуса или воронки. Наш случай иллюстрирует, что пациенты с саркоидозом могут иметь несахарный диабет без явной дисфункции гипоталамуса или дефицитов других гормонов гипофиза.

Результаты лечения кортикостероидами при поражении гипоталамуса и гипофиза саркоидозом в целом неутешительны, и существенного улучшения несахарного диабета, связанного с саркоидозом не происходило (1, 3, 22, 23). Часто происходит прогресс болезни или отсутствие улучшения несмотря на стероидную терапию. Интересно, что у нашего пациента произошло полное разрешение массы задней доли гипофиза через 1 месяц после начала кортикостероидной терапии. Поскольку несахарный диабет не улучшился через 12 месяцев, это проблема вероятно будет пожизненной. Однако, ранее сообщалось, что у некоторых пациентов с посттравматическим или постоперационным несахарным диабетом, восстановление произошло через год и более (24). Hidaka с коллегами (23) сообщили о случае саркоидоза гипоталамуса с гипогонадизмом и несахарным диабетом. Пациент имел полное разрешение супраселлярной массы после кортикостероидной терапии в течение 1 месяца. Интересно, что этот пациент также имел персистирующий несахарный диабет, хотя гипогонадизм неожиданно разрешился при продолжительном наблюдении.

Из-за серьезных последствий прогрессирующего саркоидоза гипоталамуса или гипофиза, у всех пациентов с предполагаемым или установленным диагнозом саркоидоз разумно провести пробную кортикостероидную терапию (1). Однако, роль продолжительной кортикостероидной терапии в отсутствии значительных неврологических проявлений саркоидоза, остается неизвестной и заслуживает проведения клинических исследований.