Chest. 2001;120:881-886
© 2001 American College of Chest Physicians

Эндобронхиальное вовлечение и повышенная реактивность дыхательных путей у пациентов с саркоидозом

Andrew F. Shorr, MD, MPH; K. G. Torrington, MD and O. W. Hnatiuk, MD
From the Pulmonary and Critical Care Medicine Service, Walter Reed Army Medical Center, Washington, DC.

Реферат

Цель исследования: определить связь между повышенной реактивностью дыхательных путей (AHR) и эндобронхиальным вовлечением у пациентов с саркоидозом.

Дизайн: проспективное исследование.

Условия: военный госпиталь, больница высокоспециализированной медицинской помощи.

Пациенты: пациенты с недавно диагностированным саркоидозом.

Методы: все пациенты, у которых проводилась бронхоскопия для диагностирования саркоидоза, подверглись оценке, которая включила медицинскую историю, физическую экспертизу, рентгенограмму легких и спирометрию. Бронхопровокационные тесты были выполнены с использованием метахолина. При проведении бронхоскопии, были получены шесть эндобронхиальных биоптатов (ЕВВ). У пациентов с признаками патологии дыхательных путей, четыре биоптата были получены из патологической области и два биоптата были получены из carina. У пациентов отсутствием признаков патологии дыхательных путей, четыре образца были получены из secondary carina и два образца были получены из main carina. Результат рассматривался как положительный, если были обнаружены ненекротические гранулемы и специальные окраски для грибковых и микобактериальных организмов были отрицательны. Только пациенты с гистологическим подтверждением саркоидоза были включены в дальнейший анализ.

Измерения и результаты: группа исследования включила 42 пациентов (57.1 % были мужчинами, 61.9 % были афро-американцами, средний возраст 37.3 ± 6.6 лет. AHR была обнаружена у девяти пациентов (21.4 %), в то время как ЕВВ показала ненекротические гранулемы у 57.1 % пациентов. Все пациенты с AHR имели положительные результаты ЕВВ по сравнению с 45.5 % индивидуумов без AHR (p = 0.005). Имелась тенденция к более низкому объему легких и скорости потока у пациентов с AHR. Средний уровень АПФ был выше у пациентов с AHR (79.3 ± 53.9 IU/L по сравнению с 37.5 ± 26.7 IU/L, p = 0.05). Никакие другие клинические переменные не коррелировали с присутствием AHR.

Заключение: AHR может быть замечена у пациентов с саркоидозом. Эндобронхиальное вовлечение значительно увеличивает риск AHR и может играть роль в развитии AHR у пациентов с саркоидозом. Другие клинические факторы ясно не связаны с AHR.

Введение

Саркоидоз - мультисистемная болезнь неизвестной этиологии, которая преимущественно воздействует на легкие и внутригрудные лимфатические узлы. В вовлеченных органах обнаруживают ненекротические гранулемы. Функция T-клеток играет важную роль в развитии саркоидоза. Исследование (1) сообщило, что на участках болезни наблюдается повышенный Th1 ответ. Также сообщалось о гиперфункции B-клеток и циркуляции иммунных комплексов (1, 2). У некоторых пациентов болезнь обнаруживают случайно при проведении рентгенограммы; у других, болезнь производит значительные клинические симптомы. Иногда, саркоидоз приводит к фиброзу легкого.

Повышенная реактивность дыхательных путей (AHR) происходит по разным данным у 5-83 % пациентов с саркоидозом (3, 4, 5, 6). Например, Marcias с коллегами (3) наблюдал AHR у 20.6 % пациентов с саркоидозом, в то время как Bechtel (4) отметил AHR у 50.0 % пациентов с саркоидозом. Широкий диапазон инцидентности AHR у пациентов с саркоидозом вероятно отражает различия в дизайне исследований и подборе пациентов. В ранние исследования по этой теме включали пациентов, формально не имевших гистологического подтверждения диагноза, исследователи использовали различные определения AHR, работы были закончены до разработки соглашения по проведению и интерпретации результатов бронхопровокационных тестов (7).

Идентификация AHR у пациентов с саркоидозом может иметь важное клиническое значение. Некоторые индивидуумы с саркоидозом, несмотря на нормальные результаты спирометрии и нормальную паренхиму легкого на рентгенограмме жалуются на одышку, кашель и хрипы (2, 8). Присутствие AHR может объяснить эти симптомы. Присутствие AHR может также указывать, что пациенты имеют симптомы, которые могут ответить на лечение скорее ингаляционными чем оральными кортикостероидами. Хроническая обструкция дыхательных путей, как возможное осложнение нелеченного AHR, может предвещать худший прогноз у пациентов с саркоидозом (9). Обструкция дыхательных путей при саркоидозе связана не только с паренхиматозным вовлечением легкого, но также почти удваивает смертность.

Факторы, связанные с AHR у пациентов с саркоидозом остаются неизвестными. Некоторые считают, что AHR связан с ухудшением легочной функцией при спирометрии, в то время как другие не обнаружили никакой связи между результатами исследований функции легких (PFTs) и AHR (3, 4, 5, 6). Кроме того, механизм AHR у пациентов с саркоидозом не был объяснен. Эндобронхиальные гранулемы, которые отмечены у приблизительно половины пациентов с саркоидозом, могут приводить к AHR или производить медиаторы, которые поддерживают воспаление или изменяют холинергические рецепторы дыхательных путей. Не было обнаружено корреляции результатов эндобронхиальной биопсии (ЕВВ) с результатами бронхопровокационных тестов у пациентов с саркоидозом. Мы выдвигаем гипотезу, что эндобронхиальное вовлечение является фактором риска AHR. Чтобы проверить эту гипотезу, мы провели исследование пациентов с недавно диагностированным саркоидозом, чтобы исследовать связь между результатами бронхопровокационных тестов и ЕВВ.

Материалы и методы

Пациенты

Все пациенты, посетившие нашу легочную клинику между июлем 1997 г. и декабрем 2000 г. с подозрением на саркоидоз, имели право участвовать в этом исследовании. Диагноз саркоидоз был основан на гистологических доказательствах наличия ненекротических гранулем со специальными окрасками, которые не сумели показать грибковые или микобактериальные организмы. Пациенты с только клиническим диагнозом саркоидоза не имели право участвовать в исследовании. Другие критерии исключения включили лечение кортикостероидами в любой форме в предшествующие 12 месяцев, предшествующий диагноз астмы, атопии и возраст < 18 лет. Исследование было одобрено Walter Reed Army Medical Center Human Use Committee и каждый пациент дал письменное согласие.

Оценка

Все пациенты проходили стандартную оценку, которая включила медицинскую историю и физическую экспертизу, рентгенограмму и PFT с измерением DLCO. Рентгенографические стадии были определены следующим образом: стадия 0 - нормальная рентгенограмма; стадия I - двусторонняя грудная лимфаденопатия; стадия II, двусторонняя грудная лимфаденопатия с интерстициальными инфильтратами; стадия III - только интерстициальные инфильтраты. PFT и DLCO интерпретировались в соответствии с руководящими принципами ATS (11). Значения PFT и DLCO рассматривались патологическими, если они находились вне доверительного интервала 95 % (CI). Реакция оседания эритроцитов (ESR) и АПФ также были измерены. Уровень АПФ в нашем исследовании изменяется от 8.0 до 52.0 IU/L. Присутствие легочных симптомов (одышка, кашель и хрипы) было определено при стандартном анкетном опросе.

Бронхопровокационный тест

Для бронхопровокационного теста мы использовали метахолин. Использовался метод, первоначально описанный Chai (13), с увеличением дозы метахолина: 0.025, 0.25, 2.5, 10.0 и 25.0 mg/mL. Считалось, что присутствует AHR, если провоцирующая доза метахолина порождала уменьшение FEV1 (PD20) на 20 %. После того, как исследование началось, ATS выработала новое соглашение (7), которое рекомендует иной режим дозирования и предлагает альтернативную стратегию интерпретации результатов. Эти руководящие принципы стали доступными после того, как наше исследование было начало. Поэтому, мы использовали методику дозирования Chai. Серьезность AHR градуировалась следующим образом: PD20 < 20 BUs - серьезная; от 21 на 50 BUs - умеренная; от 51 до 188.88 - слабая. Однако, после первоначального анализа данных связи между ЕВВ и AHR основанного на PD20, мы пересмотрели использующееся в настоящее время определение положительного результата бронхопровокационного теста. Результат теста считается положительным, если провокационная доза метахолина порождающая уменьшение FEV1 на 20 % >= 16 mg/mL.

Бронхоскопия

Бронхоскопия выполнялась стандартным способом у всех пациентов с взятием шести ЕВВ. У пациентов с признаками ненормальностей дыхательных путей, четыре образца были получены из места предполагаемой патологии и два образца были получены из main carina. У пациентов отсутствием признаков патологии дыхательных путей, четыре образца были получены из secondary carina и два образца были получены из main carina. Результат рассматривался как положительный, если были обнаружены ненекротические гранулемы и специальные окраски для грибковых и микобактериальных организмов были отрицательны.

Результаты

В течение исследования 45 пациентов оценивались для подозреваемого саркоидоза. Три пациента были исключены из исследования (два пациента с историей астмы и один пациент с недавним использованием ингаляционных кортикостероидов). Средний возраст оставшихся 42 пациентов был 37.3 ± 6.5 лет, 57.1 % были мужчинами. Большинство пациентов (61.9 %) были афро-американцами. Стадия I была отмечена у 28 пациентов, стадия II и III у 12 и 2 пациентов, соответственно. Пять пациентов (11.9 %) имели внелегочный саркоидоз (два пациента с увеитом, два пациента с повреждениями кожи и один пациент с внелегочными лимфатическими узлами). Диагноз саркоидоза был основан на ЕВВ у 8 пациентов и на трансбронхиальной биопсии (TBB) у 12 пациентов. У остальных пациентов, диагноз был поставлен при медиастиноскопии. Все пациенты во время проведения исследования не курили. 40 из 42 пациентов никогда не курили. Остальные два пациента бросили курить более 10 лет назад.

Результаты бронхопровокационного теста были положительны у девяти пациентов (21.4 %; 95 % CI, от 10.3 до 36.8 %). У четырех пациентов, AHR была слабой, у трех пациентов умеренной. Только у двух пациентов AHR была серьезной. В ЕВВ 24 пациентов (57.1 %) были обнаружены ненекротические гранулемы. Все девять пациентов (100 %) с AHR имели положительные результаты ЕВВ, по сравнению с 15 из 33 пациентов (45.5 %) с отрицательным результатом бронхопровокационного теста (p = 0.005). Относительный риск AHR, связанный с присутствием ненекротических гранулем в ЕВВ, был 11.9 (95 % CI, от 1.5 до 103.9). Инцидентность патологии дыхательных путей (определенная как наличие эритемы или утолщение слизистой) была подобна у пациентов с AHR и без AHR.

Не имелось никаких демографических различий в составе групп с AHR и без AHR. При спирометриии имелась тенденция к более низкому FEV1 и FVC у пациентов с AHR, но эти различия не были статистически значимыми. Например, FEV1 был 78.8 ± 15.0 % у пациентов с AHR по сравнению с 88.7 ± 15.4 % у пациентов без AHR (p = 0.080). Точно так же, FVC был 82.8 ± 13.1 % у пациентов с положительными результатами бронхопровокационного теста по сравнению с 91.1 ± 12.9 % у пациентов с отрицательными результатами (p = 0.098). Не имелось никакого различия между группами по отношению FEV1/FVC. Ни обструктивный (патологическое отношение FEV1/FVC) ни рестриктивный паттерн, не коррелировали с результатами бронхопровокационного теста. Наконец, DLCO и DLCO/ALVEOLAR VOLUME были слегка выше для пациентов с AHR. Рентгенографические стадии также не отличалась относительно AHR.

Ни присутствие ни тип сообщенных пациентами симптомов не были связаны с AHR. Инцидентность одышки, кашля и хрипов не отличалась у пациентов у пациентов с AHR и без AHR. Другими словами, симптомы, которые как считается, обычно отражают болезнь дыхательных путей, не помогают предсказать потенциальный результат бронхопровокационного теста. Из часто используемых маркеров активности саркоидоза, только уровень АПФ коррелировал с инцидентностью AHR. Уровень АПФ был значительно выше у индивидуумов с AHR (79.3 ± 53.9 IU/L по сравнению с 37.5 ± 26.7 IU/L, p = 0.050). Только один пациент с внелегочным саркоидозом имел AHR.

Когда мы повторно проанализировали наши результаты, используя новое, более строгое определение AHR, предложенное ATS, два пациента, у которых была определена AHR, не выполнили новые критерии для AHR. Связь между ЕВВ и AHR осталась статистически значимой (p = 0.014).

Обсуждение

Это проспективное исследование продемонстрировало, что AHR происходит приблизительно у 20 % пациентов с недавно диагностированным легочным саркоидозом. Присутствие эндобронхиального вовлечения может быть важным патофизиологическим шагом в развитии AHR у пациентов с саркоидозом. Другие клинические факторы, кажется, не предсказывают присутствие AHR.

Предыдущие исследования (3, 4, 5, 6) исследовали клинические проявления эндобронхиального вовлечения или факторы риска AHR у пациентов с саркоидозом. В раннем исследовании AHR у пациентов с саркоидозом, Bechtel с коллегами (4) отметили положительные результаты метахолинового теста у 50.0 % пациентов. Они обнаружили, что пациенты с AHR имели худшие результаты спирометрии - FVC, FEV1/FVC и DLCO. Различие этих результатов по сравнению с нашими наблюдениями относительно инцидентности и возможных клинических маркеров AHR, вероятно, следствие факта, что Bechtel включил в исследование пациентов, леченых кортикостероидами (4). Presas с коллегами (14) исследовал инцидентность AHR у пациентов со стадией I саркоидоза, используя метахолин. В их группе из 12 пациентов, 6 имели AHR. Однако, они не сумели найти связь между результатами спирометрии и результатами бронхопровокационных тестов. Подтверждая отсутствие корреляции между PFT и AHR, Marcias с коллегами (3) сообщил о наличии AHR у 26.6 % индивидуумов с саркоидозом, но обнаружил, что пациенты с положительным и отрицательным результатом бронхопровокационного теста имели подобные FEV1, FVC и FEV1/FVC. Например, средний FEV1 у пациентов с AHR был 91 % по сравнению с 103 % у пациентов без AHR.

Мы также отметили более высокий серологический уровень АПФ у пациентов с AHR. Хотя впервые связь между АПФ и саркоидозом была описана в 1975 г. (15), более позние исследования связи AHR и саркоидоза не сообщили относительно новых серологических маркеров активности болезни или воспаления. Однако, Niimi с коллегами (16) исследовал связь между полиморфизмом гена АПФ и AHR у пациентов с саркоидозом. В исследовании 21 пациента, они обнаружили различия в AHR на основе генотипа АПФ. Они наблюдали слабую корреляцию между серологическим уровнем АПФ и AHR. Так как АПФ ингибирует разрушение брадикинина, мощного бронхоконстриктора и воспалительного медиатора, связь между серологическими уровнями АПФ и AHR говорит, что АПФ может непосредственно приводить к AHR у пациентов с саркоидозом. Тем не менее, роль АПФ вероятно ограничена. Когда было выработано более строгое определение AHR, связь между AHR и АПФ перестала наблюдаться.

Пациенты с эндобронхиальным вовлечением имеют значительно больший риск AHR. Эндобронхиальные гранулемы могут играть роль в развитии AHR несколькими способами. Во-первых, эндобронхиальные гранулемы могут вести к сужению дыхательных путей. Некоторые исследователи постулировали, что меньший просвет дыхательных путей непосредственно увеличивает риск AHR (17). Во-вторых, присутствие эндобронхиальных гранулем может разрушать или стимулировать холинергические рецепторы, которые, в свою очередь, могут усиливать AHR. Поддерживая эту возможность, Laitinen с коллегами (17) сообщил, что электронная микроскопия ЕВВ биоптатов у трех пациентов с саркоидозом с AHR обнаружила повреждение поверхностных афферентных нервных окончаний. Электронная микроскопия также демонстрировала обширные эпителиальные повреждения и повреждения базальной мембраны. Наконец, сами гранулемы могут производить медиаторы, которые непосредственно поддерживают AHR (18). Независимо от возможных механизмов связи между эндобронхиальным вовлеченим и AHR у пациентов с саркоидозом, также должны учитываться другие факторы. Большинство пациентов с положительными результатами ЕВВ не имели AHR. Ни один пациент с отрицательным результатом ЕВВ не имел AHR. Это говорит, что эндобронхиальное вовлечение, вероятно, является необходимым предварительным условим развития AHR. Напротив, изолированного присутствия эндобронхиальных гранулем недостаточно, чтобы объяснить патофизиологию AHR при саркоидозе.

Наше исследование имело несколько ограничений. Первое ограничение - то, что большинство пациентов в этом исследовании было мужчинами, в то время как саркоидоз более часто замечен у женщин (1, 2). Группа исследования, тем не менее, была подобна популяции саркоидоза в Соединенных Штатах, и состояла преимущественно из молодых чернокожих пациентов с рентгенографической стадией I. Во-вторых, из-за небольшого объема исследования, возможно, оно не имело статистической мощности идентифицировать переменные, по которым пациенты с AHR отличаются от индивидуумов с отрицательным результатом метахолинового теста. Например, тенденция к различию в результатах спирометрии между пациентами с и без AHR могла бы стать статистически значимой при большем объеме исследования. Этот факт также объясняет, почему величина p увеличилось, когда мы повторно проанализировали наши результаты, используя более строгое определение AHR. В-третьих, ЕВВ имеет склонность к ошибке при выборочном исследовании. Другими словами, у пациентов, у которых не было обнаружено эндобронхиальное вовлечение, эндобронхиальные гранулемы могут быть найдены, если большее количество образцов будет взято с других участков дыхательных путей. Наконец, мы исследовали пациентов в только на одном временном участке. Наше исследование не препятствует возможности, что AHR может развиваться позднее в течение болезни.