Перевод А. Белоусов, sarcoidosis@yandex.ru
Глава 17
Диагностический подход к саркоидозу
U. Costabel, J. Guzman, M. Drent
Dept of Pneumology/Allergy, Ruhrlandklinik, Essen, and General and Experimental Pathology, Ruhr University, Bochum, Germany. Sarcoidosis Management Centre, Dept of Respiratory Medicine, University Hospital Maastricht, Maastricht, The Netherlands. Correspondence: U. Costabel, Dept of Pneumology/Allergy, Tuschener Weg 40, Ruhrlandklinik, D-45239 Essen, Germany. Fax: 49 2014334029; E-mail: erj.costabel@t-online.de
Единственного теста, позволяющего диагностировать саркоидоз, не существует. Присутствие неказеозных гранулем в единственном органе, например коже, не позволяет установить диагноз. Обнаружение гранулем не специфично для этой болезни, так как многие другие состояния также могут производить гранулемы.
Диагноз саркоидоз основан на следующих критериях: 1) совместимая клиническая и/или радиологическая картина; 2) гистологические свидетельства наличия неказеозных гранулем; и 3) исключение других болезней, способных производить подобную гистологическую или клиническую картину. При подозреваемом саркоидозе, выполнение диагностических процедур преследует следующие цели [1]: 1) обеспечить гистологическое подтверждение болезни; 2) оценить степень и серьезность поражения органов; 3) оценить, является ли болезнь устойчивой или вероятно будет прогрессировать; и 4) определить, будет ли пациент иметь выгоду при лечении.
Начальные проявления
Поскольку саркоидоз - мультиорганная болезнь, первоначально пациенты могут попадать к различным специалистам, в зависимости от существующих симптомов. Они могут наблюдатьтся у офтальмолога, дерматолога, ревматолога или у любого другого специалиста, который проведет соответствующие орган-специфические экспертизы. Если саркоидоз подозревается или подтвержден, пациент должен быть направлен к пульмонологу, который будет вести пациента, так как внутригрудные проявления болезни являются наиболее частыми и легочный специалист обычно наблюдает большинство пациентов. Даже если имеется потребность в консультации другого специалиста, пульмонолог все равно должен производить общий контроль в течение болезни. В этом отношении, ведение пациентов с саркоидозом требует мультидисциплинарного подхода.
Совместимая клиническая картина
Неспецифические конституциональные симптомы включают лихорадку (как правило не очень серьезную, но наблюдалась до 40°C), потерю веса (обычно ограничена 2-6 кг в течение 10-12 недель) и недомогание, которые присутствуют приблизительно у третьей части пациентов, принимая во внимание, что усталость и слабость могут быть замечены у 70 % пациентов [2]. Саркоидоз всегда должен рассматриватьтся в качестве дифференциального диагноза при оценке лихорадки неизвестного происхождения. Клинические признаки, связанные с поражением различных органов, имеют различную частоту. Наиболее часто сообщается об одышке и кашле, поскольку поражение легкого является наиболее обычным.
У пациентов с саркоидозом имеются два различных типа начала болезни. Острый саркоидоз имеет внезапное начало и может проявляться как синдром Лёфгрена, который характеризуется двусторонней внутригрудной лимфаденопатией, артритом голеностопных суставов, узловатой эритемой и часто конституциональными симптомами. Хронический саркоидоз как правило имеет постепенное начало. Конституциональные симптомы менее обычны, чем при остром начале.
Совместимая рентгенографическая картина
Рентгенографическая картина саркоидоза в значительной степени вариабельна и подробно обсуждается в главах 8 и 18 этой монографии. Только клинические и радиологические данные высоко надежны у пациентов со стадией I болезни (точность 98 %); их диагностическая надежность в стадии II также являются хорошей (89 %), но она меньше для стадии III (52 %) и стадии 0 (23 %) болезни [3, 4]. В классическом исследовании 100 пациентов с двусторонней внутригрудной лимфаденопатией (BHL), более 95 % бессимптомных индивидуумов с BHL и нормальной физикальной экспертизой имели саркоидоз [5]. Злокачественные опухоли были причиной BHL у 11 из 100 пациентов, причем все они были симптоматическими. Поэтому, гистологическое подтверждение может не являться необходимым для бессимптомных пациентов, которые имеют симметричную BHL. Однако, когда внутригрудная лимфаденопатия асимметрична, очень серьезная или связана с увеличением паратрахеальных узлов, проведение биопсии настоятельно рекомендуется. У пациентов с классическим синдромом Лёфгрена, биопсия обычно не является необходимой.
В проведении биопсии узловатой эритемы нет необходимости, так как ее гистопатология демонстрирует неспецифическое воспаление и васкулит, но не гранулемы. Важно иметь возможность оценивать предыдущие рентгенограммы легких. Если они доступны и демонстрируют минорную BHL, которая возможно была пропущена, а более поздние рентгенограммы демонстрируют развитие стадии II болезни, такие характерные изменения могут быть достаточны для постановки диагноза саркоидоз, без гистологического подтверждения.
Биопсия и БАЛ
Биопсийный материал может быть получен из легко доступных органов, например периферических лимфатических узлов, кожи или слизистой носа. Исторически, более часто выполнялась биопсия шейных лимфатических узлов или медиастиноскопия. В настоящее время, фибробронхоскопия с биопсией слизистой, трансбронхиальная биопсия легкого, трансбронхиальная тонкоигольная аспирация и бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ), рекомендуются как предпочтительные методы [1]. В опытных руках, риск этих процедур очень низок. Диагностическая ценность трансбронхиальной биопсии легкого высока и достигает 80 %, если получены 4-5 адекватных образца ткани [6].
Биопсия слизистой бронхов также является полезной, так как обнаружение гранулем возможно в 40-60 % случаев, даже когда слизистая имеет нормальный внешний вид. Когда присутствуют ненормальности, такие как узловые повреждения слизистой, отеки или гиперваскуляризация, диагностическая ценность может достигать 90 % [7].
ЖБАЛ пациентов с саркоидозом во время постановки диагноза демонстрирует увеличение процента лимфоцитов до 90 %. Такой лимфоцитоз в БАЛ неспецифичен и наблюдается при многих других болезнях. При интерпретации клеточного состава БАЛ с целью дифференцировать саркоидоз от других болезней, ни один параметр по отдельности не является важным, но комбинация нескольких особенностей, включая нормальное или немного увеличенное полное число клеток с преобладанием лимфоцитов, обычно нормальный процент эозинофилов и нейтрофилов, небольшое число плазматических клеток и пенистых альвеолярных макрофагов, весьма характерны для саркоидоза.
Недавно Drent с колл. [8] разработали компьютерную программу для анализа данных БАЛ, использующую логистический регрессионный анализ, способную дифференцировать основные интерстициальные болезни легкого с хорошей точностью [8]. Отношение CD4+/CD8+ в БАЛ >3.5 весьма специфично для саркоидоза. Три независимых группы получили аналогичные результаты для чувствительности и специфичности отношения CD4+/CD8+ в БАЛ [9-11]. Отношение >3.5 имеет чувствительность 52-59 % и специфичность 94-96 %. У пациентов с клинической / радиологической картиной, типичной для саркоидоза, увеличенное отношение CD4+/CD8+ в БАЛ может подтверждать диагноз и устранять потребность в дополнительной биопсии.
В исследовании Winterbauer с колл. [10], трансбронхиальная биопсия легкого имела специфичность 89 % при дифференцировании саркоидоза от других диффузных болезней легкого, и поэтому не была лучше чем отношение CD4+/CD8+. Welker с колл. [12] обнаружили, что когда число лимфоцитов было объединено с отношением CD4+/CD8+, вероятность саркоидоза удваивалась, если отношение CD4+/ CD+ было высоким. Они продемонстрировали допонительную информативность отношения CD4+/CD8+, особенно при саркоидозе и экзогенном аллергическом альвеолите [12].
Если бронхоскопия или исследование БАЛ были неудачны и никаких других легко доступных участков для проведения биопсии идентифицировано не было, могут быть показаны медиастиноскопия или хирургическая биопсия легкого, обычно видеоторакоскопическая (VATS). Биопсия печени не специфична и не рекомендуется как рутинная процедура. Детальное сравнение процедур биопсии и гистопатологических изменений при саркоидозе приводится в главе 6 этой монографии.
Дополнительные исследования
Несколько иследований рекомендуются при начальной оценке саркоидоза для всех пациентов (таблица 1). Исследование функции легких имеет слабую корреляцию с рентгенограммой легких. Оно дает начальные данные для обнаружения улучшения или ухудшения в течение болезни и должно быть сделано во время постановки диагноза даже у пациентов без легочных признаков и симптомов. Только 20 % пациентов со стадией I болезни имеют ненормальности при исследовании функции легких, по сравнению с 40-70 % пациентов в других рентгенографических стадиях [13].
Таблица 1. Рекомендуемые исследования при начальной оценке саркоидоза [1].
Наиболее чувствительными являются диффузионная способность и жизненная емкость легкого. Типичная ненормальность при саркоидозе - рестриктивный паттерн, принимая во внимание, что обструктивный паттерн замечен у 30 % пациентов и увеличенная реактивность бронхов присутствует у 25 % пациентов. Нарушения газообмена под нагрузкой еще более чувствительны, чем исследования функции легкого в покое [14]. Исследование крови выполняется, чтобы исключить гиперкальциемию и существенное поражение печени, почек или системы кроветворения. Обычное офтальмологическое исследование, включающее начальную экспертизу с помощью щелевой лампы, является обязательным у всех пациентов, чтобы исключить клинически незаметный увеит.
КТ при начальной оценке обычно не является необходимой. У некоторых пациентов (менее 30 % пациентов, согласно опыту авторов) КТ с высоким разрешением (КТВР) показана в следующих случаях. 1) Атипичные клинические и/или рентгенографические результаты; 2) Нормальная рентгенограмма при наличии клинических признаков болезни; 3) Возможные осложнения болезни легкого, например бронхоэктазы, аспергилломы и тракционная эмфизема; или 4) дополнительная инфекция или злокачественная опухоль.
Характерные результаты КТВР подробно описаны в главе 18. Кроме внутригрудной и средостенной аденопатии, характерные ненормальности при саркоидозе - узловые инфильтраты с бронховаскулярным и субплевральным распределением, утолщение междольковых перегородок, искажение архитектуры, конгломераты, которые формируются при слиянии узелков в перибронховаскулярных или субплевральных регионах [15]. В отличие от рентгенограммы, степень и особенности болезни на КТВР, такие как утолщение бронховаскулярных связок, интрапаренхимальные узелки, септальные и несептальные линии и плевральное утолщение, коррелируют с ухудшением параметров функции легкого, как в покое, так и при максимальной нагрузке [16].
Если подозревается внелегочный саркоидоз, необходимы дальнейшие исследования, которые подробно обсуждаются в настоящей монографии, в главах, посвященных поражению различных органов. Важно распознать внелегочную болезнь как можно раньше, так как прогноз определяется не только рентгенографическими стадиями, но также и некоторыми проявлениями болезни, многие из которых имеют неблагоприятное влияние на прогноз (таблица 2) [17].
Таблица 2. Неблагоприятные прогностические факторы при саркоидозе
Оценка активности
Термин ''активность'' часто используется по отношению к саркоидозу, но нередко бывает неверно истолкован. Активность нельзя путать со степенью или серьезностью болезни (то есть с числом пораженных органов или плотностью гранулем в пределах пораженного органа), также ее нельзя связывать с неблагоприятным прогнозом (например высоко активный синдром Лёфгрена имеет лучший прогноз) и с необходимостью кортикостероидной терапии [18]. Активность болезни означает, что болезнь еще не находится в состоянии ''покоя'', все еще продолжается воспаление и формирование гранулем (отражается увеличенными уровнями растворимых рецепторов IL-2 или ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)) с возможностью, что болезнь может прогрессировать, принимая во внимание, что ''бездействующая'' болезнь означает, что она вероятно не будет прогрессировать в дальнейшем.
В качестве меры активности болезни предлагался длинный перечень лабораторных и биологических маркеров [17-19]. Однако, ни один из них нельзя рекомендовать для обычной оценки, возможно за исключением уровня АПФ и уровня растворимых рецепторов IL-2 [20-22]. Измерение уровня АПФ может быть полезно при контроле за курсом болезни. Увеличенная активность АПФ обычно уменьшается в течение нескольких недель после начала лечения кортикостероидами. В будущем, пересмотренные диапазоны нормы уровней АПФ, исправленные в соответствии с генотипом АПФ, могли бы улучшить клиническое значение этого маркера [23]. Количество лимфоцитов в ЖБАЛ является полезным маркером активности болезни. Прогностическая ценность увеличения числа нейтрофилов, возможно, является более многообещающей. Два независимых исследования обнаружили более высокое число нейтрофилов в ЖБАЛ в группе пациентов, которые имели ухудшение при наблюдении, но для подтверждения этого необходимы дальнейшие проспективные исследования [20, 24].
В настоящее время, лучшим способом оценки активности саркоидоза все еще являются традиционные клинические исследования. Клиническая активность оценивается на основании способа начала болезни, ухудшения или персистирования симптомов или признаков, непосредственно связанных с саркоидозом. Это могут быть симптомы, свидетельствующие о генерализации процесса, развитие новых или изменение существующих повреждений кожи, в комбинации с изменениями рентгенограммы легких и исследований функции легкого.
Резюме
Диагностический подход к саркоидозу является комплексным. Для диагностирования этой болезни не существует единственного теста. Диагноз основан на трех критериях: совместимая клиническая и/или радиологическая картина, гистологическое свидетельство наличия неказеозных гранулем и исключение других болезней, которые могут производить подобную гистологическую или клиническую картину. Диагностические процедуры преследуют следующие цели: 1) обеспечивают гистологическое подтверждение болезни; 2) оценивают степень и серьезность поражения органов; 3) оценивают, является ли болезнь устойчивой или вероятно будет прогрессировать; 4) определяют, будет ли пациент иметь выгоду при лечении. Клиническая картина зависит от способа начала болезни. Острый саркоидоз имеет внезапное начало и может проявляться как синдром Лёфгрена. Хронический саркоидоз имеет постепенное начало. Важно помнить, что неспецифические конституциональные симптомы, включая лихорадку, потерю веса и усталость, могут происходить у большого процента пациентов. Рентгенографические результаты имеет различную диагностическую надежность: в стадии I болезни они имеют точность 98 %. В стадии II, диагностическая надежность все еще хорошая (89 %), но является низкой в других стадиях. Образцы ткани могут быть получены из различных органов, например, периферических лимфатических узлов или кожи. В большинстве случаев, фибробронхоскопия является рекомендуемым методом. Лимфоцитоз в ЖБАЛ является весьма чувствительным, но менее специфичным маркером, принимая во внимание, что увеличенное отношение CD4+/CD8+ менее чувствительно, но высоко специфично для саркоидоза. Дополнительные тесты включают исследование легочной функции, лабораторные исследования и поиск внелегочной болезни. В настоящее время, лучшим способом оценки активности саркоидоза все еще являются традиционные клинические исследования. Клиническая активность оценивается на основании способа начала болезни, ухудшения или персистирования симптомов или признаков, непосредственно связанных с саркоидозом. При саркоидозе ни один единственный биохимический или биологический маркер не имеет лучшей прогностической ценности, чем классическая система рентгенографических стадий.
Ключевые слова: активность, диагностический подход, саркоидоз, серьезность.