Офтальмолог (A.K) проводил первичную оценку всех 18 пациентов в начале и в конце исследования. Специалист по болезням сетчатки (L.R) наблюдал 10 из этих пациентов в течение исследования. Все пациенты наблюдались в клинике интерстициальных болезней легкого и саркоидной клинике (R.B. и E.L.) по крайней мере один раз в месяц. Изменения системной терапии, включая использование преднизона и метотрексата, были сделаны на совете офтальмологов. Ни один из врачей не знал, получал пациент этанерцепт или плацебо.

Мы оценили результат лечения двумя способами. Была сравнена дозировка системных или местных кортикостероидов в начале исследования и через 6 месяцев. Кроме того, если пациент нуждался в периокулярном введении кортикостероидов через 4 месяца, считалось, что болезнь имеет ухудшение. Кроме того, один офтальмолог (A.K) провел независимую оценку того, улучшился или ухудшился пациент через 6 месяцев терапии.

Обычная офтальмологическая экспертиза обычно проводилась каждые 2 месяца. На основании этой экспертизы проводилось изменение терапии, включая изменение дозировки системных и местных кортикостероидов и периокулярное введение кортикостероидов. Каждые 2 месяца проводился контроль токсичности метотрексата (R.B. и E.L.) в саркоидной клинике.

Результаты

В исследование были включены 20 пациентов, 10 из них получали этанерцепт. Все пациенты полностью закончили исследование и прошли оценку через 6 месяцев. 2 пациента (один в каждой группе) не имели переднего или переходного увеита (pars planitis) и наблюдались другими офтальмологами по поводу сетчаточного васкулита (один случай) и ретробульбарного неврита (один случай). Эти пациенты не были включены в окончательный анализ. Пациент с ретробульбарным невритом получал этанерцепт и нуждался в более низкой дозировке преднизона в конце исследования (20 милиграмм в начале, 5 милиграмм через 6 месяцев). Пациент с сетчаточным васкулитом получал плацебо и не имел никакого изменения дозировки преднизона в конце исследования (10 милиграмм).

В начале исследования все пациенты имели активную болезнь глаз. Воспаление ресничного кружка (pars planitis), которое было отмечено у 7 пациентов, является специфической формой переходного увеита и поэтому было выделено в отдельное офтальмологическое состояние. Все 18 пациентов наряду с другими проявлениями, имели передий увеит или pars planitis. Только у одного пациента в этой группе была проведена флуоресцентная ангиография.

В течение исследования все пациенты получали метотрексат. Другие цитотоксическиее средства в течение исследования не использовались. Дозировка системных кортикостероидов в течение исследования могла изменяться. 8 пациентов в каждой группе получали местные стероиды. 5 пациентов получили периокулярное введение стероидов до начала исследования. 3 из этих пациентов нуждались в периокулярном введении стероидов в последний месяц исследования.

В целом, не имелось существенного различия между пациентами, леченными этанерцептом и плацебо. 2 пациента из группы леченной этанерцептом и 1 из получавших плацебо пациентов, нуждались в более низких дозах кортикостероидов в конце исследования. Однако, 3 пациента, леченных этанерцептом и 1 пациент из получавших плацебо, нуждались в больших дозах кортикостероидов в конце исследования. Офтальмологическая оценка показала улучшение у 2 из леченных этанерцептом пациентов и у 3 из получавших плацебо пациентов. Имелось большее количество пациентов, чье состояния ухудшилось при терапии этанерцептом (3 пациента) чем при терапии плацебо (1 пациент).

Острота зрения в течение исследования изменилась слабо. Для леченных метотрексатом пациентов, имелось 16 пригодных для исследования глаз, 2 пациента имели по одному глазу, которые были не пригодны для исследования из-за помутнения. Средняя острота зрения в начале исследования была 20/25 (диапазон от 20/20 до 20/250); средняя острота зрения после окончания исследования была 20/25 (диапазон от 20/20 до 20/250; p > 0.20). Для пациентов, получавших плацебо, имелось 17 пригодных для исследования глаз, один пациент имел один глаз с помутнением не пригодный для исследования. Средняя острота зрения в начале исследования была 20/30 (диапазон от 20/20 до 20/100); средняя острота зрения после окончания исследования была 20/25 (диапазон от 20/20 до 20/80 p> 0.20). Ни одна группа не имела статистически значимого изменения остроты зрения в течение исследования (p> 0.20).

4 пациента имели инфекции верхнего и нижнего респираторного тракта, которые были успешно вылечены антибиотиками, 2 из этих пациентов получали этанерцепт и 2 пациента получали плацебо. У 2 пациентов развилась кожная сыпь, оба получали плацебо. 1 пациент жаловался на умеренный понос, который не был связан с лечением антибиотиками. Этот пациент получал плацебо. Никаких серьезных побочных реакций при лечении не наблюдалось.

Обсуждение

У пациентов с хроническим саркоидозом глаз лечение часто является терапевтической дилеммой. Кортикостероиды связаны с существенной токсичностью. Использование цитотоксических средств, таких как метотрексат, обычно рекомендуется, но не всегда может быть эффективным (7,8). Мы исследовали роль специфического антагониста рецепторов фактора некроза опухоли этанерцепта для лечения пациентов с хроническим рефрактерным увеитом. Мы обнаружили, что этанерцепт не дает никаких дополнительных преимуществ при лечении этих пациентов. Мы хотели изучить саркоидоз глаз, потому что это является частой проблемой при лечении пациентов с хроническим саркоидозом. Активность болезни глаз относительно легко оценить по сравнению с легочной болезнью. Так как имелось воспаление, предполагалось, что эти пациенты будут иметь выгоду при использовании более агрессивных противовоспалительных средств, однако, мы не обнаружили этого в нашем исследовании. Мы не можем предполагать, будут ли пациенты с менее серьезной болезнью иметь выгоду при лечении этанерцептом.

Альвеолярные макрофаги пациентов с саркоидозом производят увеличенные уровни TNF (18-20). Успех терапии саркоидоза кортикостероидами или метотрексатом был связан с уменьшением количества TNF, произведенного альвеолярными макорофагами (21). В исследовании пациентов с рефрактерным к кортикостероидам саркоидозом, производство TNF альвеолярными макрофагами не подавлялось при системной терапии (22).

Решение изучить использование антагониста рецепторов фактора некроза опухоли для лечения саркоидного увеита было основано на наблюдении, что некоторые лекарственные средства, используемые для лечения саркоидоза, блокируют производство TNF (23). Эти средства включают метотрексат (21), азатиоприн (24), пентоксифиллин (25) и талидомид (26). Сообщалось, что инфликсимаб, химерные антитела к TNF, были эффективны при лечении рефрактерного саркоидоза (11,27,28).

Одной из целей нашего исследования было определение, позволяет ли этанерцепт снизить дозировку стероидов. Мы не обнаружили существенного уменьшения дозировки местных, периокулярных или системных кортикостероидов в группе пациентов, получавших этанерцепт, против пациентов получавших плацебо. Наше предыдущее исследование метотрексата (29), показало возможность уменьшения дозировки системных стероидов. Исследование этанерцепта для лечения ревматоидного артрита показало, что более половины пациентов имели значительно улучшение при терапии (13,14). В двойном - слепом исследовании этанерцепта для лечения хронического увеита, который контролировался низкой дозой метотрексата, Foster с коллегами (30) смогли прекратить терапию метотрексатом в течение 6 месяцев у большинства пациентов. Существенного различия между леченными этанерцептом пациентами и леченными плацебо пациентами не было (30). Однако, ни один из пациентов в этом исследовании не имел саркоидоз. Сообщалось, что этанерцепт не был эффективен при лечении легочного саркоидоза (31).

Кроме оценки изменения необходимой дозировки стероидов, офтальмолог провел независимую оценку того, улучшился или ухудшился пациент через 6 месяцев терапии. Эта оценка не показала существенных различий между пациентами, получавшими этанерцепт и плацебо. 2 пациента, получавшие этанерцепт и 1 пациент, получавший плацебо улучшились, но болезнь многих пациентов, получавших этанерцепт, ухудшилась.

Возможно, из-за малого числа пациентов в исследовании, мы не смогли обнаружить пациентов, которые будут иметь выгоду при терапии этанерцептом, что также было отмечено в предшествующем исследовании пациентов с легочной болезнью (31). Использование этанерцепта связано с некоторым риском развития местной реакции на участке введения и опасения серьезных инфекций (32-34). Кроме того, этанерцепт достаточно дорог. Малое число пациентов в нашем исследовании было основано на предположении, что этанерцепт будет работать у более половины пациентов, что позволит оправдать его использование у пациентов с саркоидозом глаз.

Инфликсимаб - другие антитела к TNF с иным механизмом действия. Они не только связывают свободный TNF, но и связывают поверхностный TNF, активизируют комплемент и производят лизис клеток, производящих TNF и другие цитокины (35,36). Это различие механизма действия является одной из возможных причин эффективности инфликсимаба для лечения болезни Крона (37), при лечении которой этанерцепт не был эффективным (38).

Уровни этанерцепта в крови после подкожного введения, были более низкими, по сравнению с инфликсимабом. Так как эти лекарственные средства должны попасть в стекловидное тело, чтобы эффективными при лечении саркоидоза глаз, для этанерцепта это может быть большей проблемой, чем для инфликсимаба. У пациентов с болезнью суставов и пораженим глаз было показано, что хотя этанерцепт был эффективен для лечения болезни суставов, он был не эффективен при лечении болезни глаз у большинства пациентов (31). Интересно, что у нескольких пациентов в этом ретроспективном исследовании, болезнь глаз ответила на инфликсимаб. Инфликсимаб был эффективен при лечении поражения глаз при болезни Бехчета.

В нашем исследовании большинство пациентов были толерантны к этанерцепту. Однако, лечение не было связано с существенным улучшением пациентов с хроническим саркоидозом глаз. Использование других антител к TNF для лечения болезни глаз нуждается в дальнейшем исследовании.