Am. J. Respir. Crit. Care Med., Volume 156, Number 5, November 1997, 1369-1370

Gary W. Hunninghake
Division of Pulmonary/Critical Care/Occupational Medicine, University of Iowa College of Medicine and the Veteran's Affairs Medical Center, Iowa City, Iowa

Цель лечения cаркоидоза. Минимизировать вред для пациента .

Активный саркоидоз - системная болезнь, характеризованная образованием мононуклеарных клеточных инфильтрататов (1) и формированием гранулем. Наиболее обычно участки активности болезни находятся в легком и лимфатических узлах, но может быть вовлечен практически любой орган. В начале болезни, процесс походит на классический Тh1 клеточный иммунный ответ с ''хорошо'' сформированными гранулемами и большим числом CD4+ T-клеток, которые секретируют интерлейкин-2 и интерферон гамма (1). Приводит ли тот же самый тип иммунного процесса к хронической, фиброзной форме болезни, не ясно.

Исследования, которые определили иммунные механизмы, связанные с ранним, активным саркоидозом, были очень важны для понимания патогенеза этой болезни (1). Они также стимулировали интерес в лечении этой болезни лекарственными средствами, целью которых является воздействие на эти иммунные процессы. В этом отношении, циклоспорин был бы естественным выбором из-за его способности подавить производство интерлейкина-2 (4, 5). Однако, раннее исследование Martinet с коллегами (6) показало что циклоспорин, подавлявший in vitro производство IL-2 T-клетками у пациентов с саркоидозом, не оказывал никакого эффекта на клинические признаки болезни. Это исследование было слишком мало, чтобы оценить эффективность циклоспорина при саркоидозе. Однако, в намного более обширном исследовании Wyser с коллегами (7), все же было получено аналогичное заключение, то есть, что циклоспорин плюс преднизон не имеет никакой дополнительной выгоды по сравнению только с преднизоном. Количество осложнений и частота рецидивов при использовании циклоспорина были выше по сравнению с леченной преднизоном группой пациентов. Эти работы предполагают, что циклоспорин не должен использоваться для большинства пациентов с саркоидозом. Как было отмечено авторами, исследование не исключало возможность, что существует подгруппа пациентов, где это лекарственное средство может иметь положительный эффект и риск его применения может быть приемлемым.

Можно было бы критиковать дизайн исследования Wyser (7) за то, что не имелось достаточного количества пациентов, чтобы оценить эффект лекарственного средства в различных группах пациентов. Указанное исследование, однако, имеет много сильных сторон и его результаты не могут быть отброшены. Один из сильных аспектов этого исследования - то, что в исследование были включены только пациенты, удовлетворявшие специфические критериям - имевшие недавнее ухудшение функции легкого (важность этого будет обсуждена ниже). Используемые критерии были подобны критериям другого исследования, которое оценивало потребность в терапии при саркоидозе (8). Критика многих исследований заключается в том, что в них могли быть включены пациенты, которые не нуждаются в терапии и/или не будут иметь ответа на терапию. Включение последних пациентов в исследование ''растворяет'' потенциал лекарственного средства, по сравнению с тем, если бы оно применялолсь у ''отзывчивого'' подмножества пациентов. Второй комментарий, который может быть сделан - очевидно, что включение в исследование большего количества пациентов не вело бы к результату, который показал бы положительный эффект циклоспорина. Эти наблюдения, объединенные с токсичностью лекарственного средства, поддерживают заключение авторов, что циклоспорин не должен использоваться как обычная терапия для саркоидоза.

Другое интересное наблюдение (7) состоит в том, что клинический результат для этих пациентов был довольно хорош несмотря на факт, что большая часть пациентов имела относительно запущенное заболевание и что основной эффект терапии в обеих группах мог быть объяснен использованием преднизона. Даже пациенты, имевшие рецидив после прекращения терапии, ответили на второй курс лечения. Эти наблюдения подобны результатам другого исследования, которое также оценивало лечение подобной группы пациентов (8).

Как мы должны подходить к лечению саркоидоза? Для большинства пациентов с недавним началом болезни, важно учитывать, что саркоидоз может быть активным только ограниченный период времени. Рентгенографическая стадия (и вовлечение определенных органов) помогают определить вероятность того, что болезнь станет бездействующей, но для конкретного пациента только время и наблюдение даст определенный ответ. В течение этого начального периода времени, некоторые пациенты могут иметь серьезные системные симптомы, на которые можно воздействовать коротким курсом кортикостероидов с низкой дозирорвкой. Для большинства пациентов с объективными признаками недавнего (в пределах последних 3 месяцев) ухудшения функции легкого или с серьезным вовлечением других органов, нужно начинать лечение (8). Для большинства других пациентов может проводиться наблюдение и/или проводиться лечение нестероидными противовоспалительными средствами. Если у последних пациентов в течение периода наблюдения развиваются признаки, соответствующие критериям для начала лечения, лечение может быть начато немедленно. Если используются кортикостероиды, необходимо использовать самую низкую дозу лекарственного средства, позволяющую поддерживать желательный клинический эффект. Если терапия используется только при системных симптомах, возможно получится прекратить использование лекарственного средства через короткий период времени. Если терапия используется при ухудшении функции легкого или серьезном вовлечении органов, должна быть рассмотрена возможность прекращения использования лекарственного средства, если пациент оставался устойчив на низкой дозе (20 милиграмм через день или 10 милиграмм в день) в течение 6 месяцев. Цель заключается в том, чтобы минимизировать побочные эффекты кортикостероидов. Если наблюдается рецидив, пациенты обычно отвечают на новый курс лечения (7, 8).

Для пациентов с саркоидозом продолжительного течения, то есть, с хроническим саркоидозом, может использоваться аналогичный подход к терапии. До настоящего времени не имеется никаких доказательств, что серьезность изменений рентгенограммы или легочной функции, является основанием для лечения кортикостероидами. Это утверждение, вероятно, является истинным, потому что многие пациенты с хроническим легочным саркоидозом имеют ''бесперспективную (burnt-out)'' болезнь и не улучшаются при лечении, и/или побочные эффекты терапии больше незначительной клинической выгоды, получаемой при стероидной терапии. Многие из этих пациентов могут наблюдаться без терапии. Если имеются свидетельства недавнего ухудшения функции легкого или серьезного вовлечения органов, при первичной постановке диагноза или в течение диспансерного наблюдения после прекращения лечения, необходимо проводить лечение и обычно такие пациенты отвечают на терапию. Для большинства этих пациентов возможно снижение дозировки кортикостероидов, если они остаются устойчивыми в периоды, указанные выше.

Некоторые пациенты с саркоидозом имеют серьезную болезнь и не имеется возможности снизить дозировку преднизона. Причины для этого не всегда одинаковы. Одна группа пациентов может нужаться в большей дозировке кортикостероидов, чтобы поддержать желательный клинический эффект. Для этих пациентов, использование препаратов, таких как метотрексат (9), позволит снизить дозировку кортикостероидов. Иногда, пациент может быть резистентен к высоким дозам кортикостероидов. Первый вопрос, который нужно выяснить в этой ситуации - имеет ли пациент активную болезнь или ''бесперспективную'' болезнь с остаточными функциональными нарушениями. Второй вопрос, являются ли наблюдаемые изменения следствием саркоидоза или осложнений болезни. Например, изменения рентгенограммы и легочной функции могут наблюдаться вследствие бронхоэктазов (значительное количество пациентов с хроническим легочным саркоидозом имеет бронхоэктазы) или из-за рекуррентной инфекции. Симптомы последних пациентов могут походить на симптомы пациентов с активным саркоидозом и они несколько улучшаются при использовании кортикостероидов. Наиболее правильной терапией для этих пациентов, однако, являются антибиотики. Если пациент имеет активный саркоидоз, который является резистентным к кортикостероидам, могут использоваться средства, подобные циклофосфамиду или метотрексату. Последняя группа - пациенты, для которых достаточно низких доз кортикостероидов, чтобы поддерживать болезнь в стадии ремиссии. Некоторые из этих пациентов могут иметь меньшее количество побочных эффектов при использовании низких доз кортикостероидов, в то время как для других лучший эффект достигается при использовании стероидов, с препаратами, позволяющими снизить их дозировку (циклофосфамид или метотрексат).

Почему циклоспорин не работает как терапия для саркоидоза? Ответ на этот вопрос не ясен. Одна возможность, как отметил Wyser (7), заключается в относительно низких уровнях циклоспорина в легких. Маловероятно, что это является единственной причиной, хотя это может быть частью ответа. Вторая возможность, как было отмечено авторами, состоит в том, что дозировка преднизона, используемого в исследовании была достаточной, чтобы достичь максимального эффекта. Если это так, то это - неотразимый аргумент, чтобы не использовать циклоспорин. Трудно оправдать использование токсичного лекарственного средства подобного циклоспорину, когда желаемый эффект может быть достигнут с помощью преднизона в начальной дозировке 20 милиграмм/день. Другой причиной может быть то, что начальный Th1 ответ, замеченный при саркоидозе - не движущая сила, определяющая развитие хронической болезни. Относительно патогенеза хронического, фиброзного саркоидоза известно меньше, чем о саркоидозе раннего начала. Наконец, причина саркоидоза все еще неизвестна. Саркоидоз мог быть инфекционной болезнью, которая проходит у большинства индивидуумов (с или без физиологических осложнений), в то время как у других она сохраняется в индолентной форме. Вопрос, который мы должны всегда задавать себе при начале лечения пациентов с саркоидозом, оправдано ли развитие вторичной болезни, которую получает пациент в результате назначенного лечения?