Clinics in Liver Disease Volume 4 Number 1 February 2000

Гранулемы печени и саркоидоз

Dominique-Charles Valla MD, Jean-Pierre Benhamou MD
Service d'hepatologie, Hopital Beaujon, Assistance Publique-Hopitaux de Paris, Clichy; Universite Paris VII, Paris; and INSERM U481, Clichy, France

Гранулемы определяют как скопление воспалительных клеток, включая клетки фагоцитарной системы (макрофаги). Под это очень широкое определение подходят разнообразные клинико-патологические объекты. Гранулемы - форма реакции на инородные агенты. Гранулемы часто находят в печени и легких, потому что эти два органа связаны с двумя наиболее обычными участками попадания в организм инородных агентов: желудочно-кишечный тракт для печени и дыхательные пути для легких. И в печени и легких находятся большое количество специализированных макрофагов. Причины образования гранулем в печени многочисленны и их идентификация может быть затруднена, но саркоидоз является главной причиной. Механизмы, которые инициируют формирование саркоидных гранулем, неизвестны. В этой статье основное внимание будет уделено саркоидозу печени. При гранулематозном гепатите, гранулемы находят исключительно в печени. Поэтому, гранулематозный гепатит не должен использоваться как эквивалентный термин для гранулем в печени.

Патология

Механизмы, ведущие к формированию гранулем были частично объяснены. Фокальное скопление макрофагов может быть вызвано активизацией иммунной системы, непосредственно изоляцией инородного агента макрофагами или обоими эти механизмами [2]. Активизация иммунной системы без изоляции инородного агента может производить гранулемы при аллергии или саркоидозе [3]. Изоляция инородного агента без активизации иммунной системы происходит, когда инородный агент фагоцитируются макрофагами [32]. Активизация иммунной системы и изоляция происходят, когда инородный агент органический, но не уничтожается макрофагами и сохраняется внутри этих клеток, как происходит с внутриклеточными патогенами, например микобактериями [10] [52]. При некоторых инфекционных болезнях, формируются ''хорошо'' сформированные гранулемы, но диссеминированная форма той же самой инфекции бывает связана с ''плохо'' сформированными гранулемами [30].

В печени встречаются четыре типа гранулем. Первый - гранулема типа ''инородное тело'', c включениями инородного материала в эндоплазматических вакуолях. Мы сталкивались с различными видами материала - капельками минерального масла, крахмала и силикона [26]. Второй тип гранулемы связан с печеночным стеатозом, когда макрофаги группируются вокруг триглицеридных везикул. Этот тип гранулемы называется липоидной гранулемой или липогранулемой [22] [46] и может наблюдаться при печеночном стеатозе любой причины [24]. Третий тип гранулемы, эпителиоидные гранулемы, характерны дифференцированием активизированных макрофагов в секреторные клетки, которые синтезируют большое количество цитокинов [24]. Гиперплазия ретикулярной ткани и отсутствие включений придает цитоплазме гомогенный внешний вид, делая гранулемы похожими на эпителиальные клетки. Иногда, смежные эпителиоидные клетки сливаются, образуя так называемые гигантские клетки или клетки Лангханса. Небольшое число лимфоцитов вместе с макрофагами обычно находятся в центре гранулемы, но лимфоциты более многочисленны на периферии гранулемы. Скопление фибрина может происходить в центре гранулемы или на ее периферии. Хотя об окаймленных фибрином гранулемах сообщалось главным образом у пациентов с Q-лихорадкой, они неспецифичны для этой болезни [24]. Коллаген может также быть найден в пределах гранулемы или на ее периферии. Четвертый тип гранулемы, лимфогистиоцитарная гранулема, является клинически и этиологически подобной эпителиоидной гранулеме, но отличается от нее тем, что в центральном скоплении макробактериофагов и лимфоцитов, эпителиоидные клетки отсутствуют.

Эпителиоидные и лимфогистиоцитарные гранулемы характерны для иммунных болезней. Имеются свидетельства, что дифференцирование моноцитов и гистиоцитов в эпителиоидные клетки зависит от секреции интерферона-гамма и фактора некроза опухоли бета (TNF-beta) активизированными Th1 клетками или естественным киллерами (NK) [3] [10] [51] [52]. CD4+ T клетки и естественные киллеры активизированы антигенпрезентирующимим клетками, секретирующими фактор некроза опухоли альфа (TNF-alfa) и интерлейкин-12 (IL-12). CD4+ клетки располопжены в центральной части гранулемы. На периферии гранулемы, макрофаги блокированы хемотаксическими факторами. Лимфоциты, которые накапливаются на периферии гарнулемы - главным образом CD8+ T клетки. Их задачей может быть уничтожение макрофагов, в которых сохраняется внутриклеточный патоген и, таким образом, ограничение их пролиферации.

Состав клеток, которые составляют иммунную гранулему, значительно шире, по сравнению с составом клеток, которые составляют гранулемы типа ''инородное тело'' [51]. Динамичная структура иммунной гранулемы объясняется различными стадиями созревания клеток. Гранулемы могут преобладать в портальных или в дольках трактах, но их локализация не помогает в идентификации причинного агента. Дилатацию капилляров обычно связывают с гранулематозным поражением печени [13]. Это позволяет предположить, что дилатация капилляров вызвана производством воспалительных цитокинов клетками, составляющими гранулему.

Проявления

Системные и печеночные проявления саркоидоза вероятно связаны с действием цитокинов, которые производятся активизированными макрофагами и лимфоцитами. Неспецифические проявления включают лихорадку, потерю веса, анорексию, ночную потливость и другие признаки воспаления, о которых сообщалось в приблизительно 60 % случаев [20] [38] [40] [44] [74] [99] [108]. Увеличение печени и увеличенная активность щелочной фосфатазы наблюдаются приблизительно в 60 % случаев. Желтуха редка, кроме случаев, связаных с вовлечением желчных протоков. Серьезная боль в правом верхнем квадранте может наблюдаться в отсутствии болезни желчного тракта [45]. Обычно, при исследовании обнаруживают увеличенную печень. Кальциноз может быть замечен на простой рентгенограмме [65]. Иногда, при слиянии гранулем проиходит образование множественных маленьких узелков, которые можно обнаружить при компьютерной томографии (КТ) или УЗИ [53] [55] [76] [110]. Редко, при слиянии гранулем может формироваться опухоль [53]. Некоторые инфекционные причины гранулем связаны с формированием абсцессов печени у иммуннодефицитных пациентов.

Причины

Причины образования гранулем в печени могут быть классифицированы в четыре категории: системные болезни, инфекционные агенты, воздействие химических веществ и некоторые болезни печени.

Известные причины печеночных гранулем:

1. Системные болезни

Гранулематозы

  • Саркоидоз
  • Идиопатическая гипогаммаглобулинемия
  • Хроническая гранулематозная болезнь
  • Гранулематоз Вегенера
  • Височный артериит
  • Ревматическая полимиалгия
  • Узловатая эритема
  • Аллергический гранулематоз
  • Болезнь Крона

Другие системные болезни

  • Системная красная волчанка
  • Неспецифический язвенный колит
  • ВИЧ

Злокачественные болезни

  • Болезнь Ходжкина
  • Неходжкинская лимфома
  • Рак

2. Инфекции

Микобактерии

  • Туберкулез
  • Атипичные микобактерии
  • Бацилла Кальмета-Герена (БЦЖ)
  • Лепра

Трепонема

  • Сифилис

Грибы

  • Бластомикоз
  • Кокцидиоидомикоз
  • Гистоплазмоз
  • Криптококкоз
  • Кандидоз
  • Аспергиллез

Одноклеточные

  • Шистосомоз
  • Фасциолез
  • Личинки нематод

Бактерии

  • Бруцеллез
  • Туляремия
  • Иерсиниоз
  • Листериоз
  • Актиномикоз
  • Брюшной тиф
  • Мелиоидоз
  • Болезнь кошачьей царапины
  • Болезнь Уиппла

Риккетсии

  • Q-лихорадка
  • Прыщевидная лихорадка (boutonneuse fever)

Вирусы

  • Вирус Эпштейна-Барра
  • Вирус цитомегалии
  • Вирус коксаки

Одноклеточные

  • Лейшманиоз
  • Токсоплазмоз

3. Химические вещества

4. Болезни печени

Системные болезни

Саркоидоз

Саркоидоз - гранулематозная болезнь неизвестной причины, которая может вовлекать несколько органов, в частности печень [77]. Саркоидоз - причина образования гранулем в печени в 12-30 % случаев [105], по крайней мере в индустриальных странах где инфекции, такие как туберкулез и бруцеллез, относительно редки. Истинный казеозный некроз при саркоидозе не происходит. Гранулемы преобладают в портальном тракте, но иногда обнаружиаются в центрилобулярных областях. Старые гранулемы могут иметь вид плотного гиалинизированного шрама. Все гранулемы обычно находятся в одной стадии развития. Число гранулем в печени значительно изменяется от пациента к пациенту [25] [69] [91].

Распространенность гранулем в печени при саркоидозе зависит от популяции и от процедуры, используемой для биопсии печени, и составляет в среднем 65 % [25] [105]. Вовлечение печени при саркоидозе может быть обнаружено при отсутствии патологии рентгенограммы легких [38] [45] [56] [105]. Не обнаружено связи саркоидоза печени с вовлечением других специфических внелегочных участков. Увеличение печени обнаруживается у 30-50 % пациентов с помощью УЗИ или КТ [55] [110] но существенное увеличение печени замечено у менее 10 % пациентов. Увеличение абдоминальных лимфатических узлов замечено у 30 % пациентов и лучше обнаруживается с помощью КТ, чем при УЗИ [55] [110]. Эхогенность печени нормальна у половины пациентов, гомогенно увеличена у 25 % и гетерогенно увеличена у 25 %. Среди пациентов с гетерогенно увеличенной эхогенностью, некоторые имеют дискретные гипоэхогенные узелки или узловой контур, суггестивный для цирроза. Может быть замечен диффузный кальциноз. Внешний вид КТ - обычно такой же, как у гомогенной печени, но дискретные узелки замечены у 5 % пациентов. Диаметр узелков составляет от 1 до 15 мм и не изменяется после введения контрастного вещества [111]. Саркоидоз печени обычно связан с узелками селезенки и увеличением абдоминальных лимфатических узлов. Интересно, что связи между присутствием узелков и размером селезенки или печени не было обнаружено. В редких случаях, узелки в печени могут сливаться и формировать образования диаметром 40 мм [83]. Узелки, обнаруженные при КТ при МРТ могут быть охарактеризованы как гипоинтенсивные повреждения на T1- и T2-взвешенных изображениях [55] [111] и не увеличиваются после введения гадолиния. Эти характеристики позволяют отличить узелки от метастазов, но не от регенеративных узелков при циррозе или от инфекционных повреждений [111].

У большинства пациентов с саркоидозом печени болезнь бессимптомна [25] [62] [72] [91] [105]. У нескольких пациентов, хронический холестаз или портальная гипертония может усложнять курс болезни.
Хронический холестаз, замеченный главным образом у чернокожих американцев и жителей Ямайки, характерен прогрессирующим разрушением междольковых желчных протоков [73] [80] [92]. Клинический синдром состоит из желтухи и зуда с увеличением селезенки и печени. Симптомы, свидетельствующие о генерализации процесса, являются обычными. Активность щелочной фосфатазы и гамма-глютамилтранспептидазы очень высока. Антимитохондриальные антитела, однако, не были обнаружены. Гистологически, присутствует внутриклеточный и внутриканальцевый холестаз, портальное воспаление и гранулемы. В ранней стадии, желтуха и гистологические признаки холестаза могут отсутствовать. В более поздней стадии, может развиваться билиарный цирроз с портальной гипертонией и асцитом. Могут происходить другие осложнения хронического холестаза - истощение, остеомаляция и ксантома кожи. Чтобы отличить хронический холестаз от первичного билиарного цирроза, необходимы серологические тесты. Промежуток времени до достижения терминальной стадии болезни печени может быть длительным, от 10 до 20 лет.

Деструкция междольковых желчных протоков была приписана портальным гранулемам, возможно потому, что в портальных трактах с малым числом желчных протков, гранулемы заметнее. Портальные тракты, с малым числом желчных протоков обычно фиброзированы, и было предположено, что фиброз per se был причиной дуктопении. После развития клинических признаков холестаза, использование кортикостероидов не останавливает прогресс болезни. При кортикостероидной терапии, симптомы, свидетельствующие о генерализации процесса уменьшаются, происходит регресс увеличения печени и уменьшение уровней щелочной фосфатазы, но вторичный билиарный цирроз все еще развивается [80].

Причины холестаза иные, чем деструкция междольковых желчных протоков:

Саркоидоз может быть связан с первичным билиарным циррозом [47] [54] [106]. Распространенность саркоидоза у пациентов с первичным билиарным циррозом и распространенность первичного билиарного цирроза у пациентов с саркоидозом составляет менее 1 %. Саркоидоз может предшествовать или следовать за первичным билиарным циррозом через нескольких лет. Различие между холестазом, вызванным саркоидозом печени и холестазом, вызванного первичным билиарным циррозом основано главным образом на отсутствии антимитохондриальных антител в первом случае и на их присутствии во втором. Сообщалось о связи саркоидоза с первичным склерозирующим холангитом [43] [100], но эта связь наблюдается намного реже, чем связь саркоидоза с первичным билиарным циррозом. Саркоидоз может проявляться до или после клинического начала первичного склерозирующего холангита. В отсутствии саркоидоза, гранулемы печени были обнаружены у 7 % пациентов с первичным склерозирующим холангитом [63]. Саркоидоз был описан у пациентов с неспецифическим язвенным колитом и с болезнью Крона в отсутствии первичного склерозирующего холангита [35].

Портальная гипертония у пациентов с саркоидозом редка. Механизмы портальной гипертонии у пациентов с саркоидозом [64] [106]

Распространенность портальной гипертонии у пациентов с саркоидозом печени не известна. По сообщениям в литературе, у приблизительно 50 пациентов, портальная гипертония была зарегистрирована в присутствие расширения эзофагеальных вен или по результатами гемодинамического исследования [106]. Болезнь воздействует в основном на молодых чернокожих пациентов любого пола и белых женщин старше 40 лет. Внепеченочные признаки саркоидоза предшествуют обнаружению болезни печени в только 25 % случаев.

Вовлечение печени может классифицировано в две категории. В первой категории (25 % пациентов), портальная гипертония является следствием цирроза, вызванного внутрипеченочным холестазом. Во второй категории (большинство остальных пациентов), портальная гипертония является преобладающим проявлением саркоидоза. У некоторых пациентов саркоидоз печени приводит к недостаточности печени и может походить на активный цирроз. За вторую категорию портальной гипертонии могут быть ответствены различные механизмы. У некоторых пациентов, портальная гипертония, возможно, вызвана блокированием пресинусоидных капилляров портальными гранулемами без существенного фиброза. У других пациентов, дополнительное блокирование синусоидных капилляров, вероятно отражает развитие обширного фиброза или цирроза. Связь между гранулемами и обширным фиброзом не является очевидной. Хронический вирусный гепатит или длительное употребление алкоголя могут играть важную роль у некоторых пациентов. Большинство сообщений об обширном фиброзе или циррозе было при гепатите C.

Тромбоз печеночных вен при саркоидозе редок [94]. Тромбоз связывают со компрессией печеночной вены гранулемами. Редкость тромбоза печеночной вены предполагает или случайную связь или усиление основного тромбообразующего процесса саркоидозом. Вовлечение мелких сосудов - известная особенность саркоидоза лимфатических узлов или легких [62]. Однако, об этих особенностях не сообщалось при саркоидозе печени. Сообщалось об идиопатическом гранулематозном венулите, с клиническими проявлениями синдрома Бадда-Киари [81] [113] и эти случаи могли быть вариантом саркоидоза. Кортикостероидная терапия может быть успешной [113]. Портальный тромбоз может быть обнаружен в сочетании с саркоидозом печени [102]. Была описан изолированный гранулематозный венулит, но неясно, может ли этот случай расцениваться как вариант саркоидоза [81].

Диагноз саркоидоз должен быть исключен первым среди других причин гранулем печени. Приблизительно в 75 % случаев, биопсия кожи, лимфатических узлов или бронхиального дерева дает положительные результаты. В 15 % случаев имеется высоко суггестивные свидетельства внепеченочного вовлечения (например, интерстициальная болезнь легкого, увеит или вовлечение центральной нервной системы). В редких случаях, диагноз могут подтверждать другие, менее специфические особенности (например, гиперкальцемия, уровни АПФ) [45].

Систематических исследований эффективности кортикостероидов для лечения саркоидоза печени в больших группах пациентов нет. Существует мнение, что симптомы, свидетельствующие о генерализации процесса, улучшаются при кортикостероидной терапии, но изменение размера печени и функция печени различаются у разных среди пациентов. У некоторых пациентов, у которых лечение было начато в ранней стадии болезни, позже развился хронический внутрипеченочный холестаз [92] или портальная гипертония [106].

Поэтому, учитывая редкость осложнений и отсутствие доказанной эффективности кортикостероидов, вовлечение печени в настоящее время не рассматривается как маркер для начала кортикостероидной терапии [49]. При хроническом внутрипеченочном холестазе, может использоваться урсодиол. В терминальной стадии хронического внутрипеченочного холестаза, может быть выполнена трансплантация печени [15]. Однако, у нескольких пациентов, после трансплантации печени произошел рецидив саркоидоза [86]. При рецидиве могут вовлекаться лимфатические узлы, походя на лимфому или микобактериальную болезнь, которые являются обычными осложнениями при иммуносупрессивной терапии. У пациентов с портальной гипертонией в течение длительного времени, может наблюдаться гастроинтестинальное кровотечение [79]. Текущее кровотечение может быть предотвращено с помощью пропранолола или эндоскопического склерозирования желудочной вены.

Другие системные болезни

Гранулематоз Вегенера, ревматическая полимиалгия и болезнь Крона - хронические гранулематозные болезни, которые могут поражать печень [21] [27] [39] [109]. Системная красная волчанка связана с разнообразными повреждениями печени, при которых гранулемы, развитие которых нельзя объяснить инфекционными причинами, являются меньшинством [68] [75] [93]. ВИЧ может быть связан с гранулемами печени несколькими механизмами: условно-патогенная грибковая или микобактериальная инфекция, аллергическая реакция на лекарственные средства или лимфома [60]. Идиопатический гранулематозный гепатит - болезнь, для которой характерно присутствие гранулем неизвестного происхождения, наличие симптомов, свидетельствующих о генерализации процесса и отсутствие внепеченочного вовлечения [8] [45] [57] [115]. Однако не ясно, насколько эта болезнь отличается от саркоидоза [45].

Злокачественные болезни

Гранулемы печени могут быть найдены у 5-25 % пациентов с болезнью Ходжкина или лимфомой [48] [98]. Когда эти гранулемы не связаны с клетками Штернберга-Рида или атипичными мононуклеарными клетками, они не имеют прогностической ценности и не указывают на вовлечение печени.

Инфекционные агенты

Многие инфекционные агенты, перечисленные выше, могут быть связаны с гранулемами печени. Большинство этих агентов - внутриклеточные патогены. Mycobacterium tuberculosis complex - патогены, которые наиболее часто связывают с гранулемами печени у иммунокомпетентных и иммунодефицитных пациентов. Микобактерии M. avium complex (MAC) обычны у пациентов с ВИЧ. Некоторые инфекционные болезни, включая туляремию, листериоз, иерсиниоз и прыщевидную лихорадку (boutonneuse fever) [37], обычно вносят в список возможных причин гранулематозного гепатита, но эпителиоидные гранулемы редко бывают обнаружены у пациентов с вовлечением печени.

Туберкулез

Гранулемы печени обычны при милиарном туберкулезе [5] [114]. Удивительно, но казеозные гранулемы редко были замечены при биопсии печени у пациентов с туберкулезным перитонитом [101]. Гранулемы печени - наиболее обычная форма вовлечения печени при туберкулезе [31] [66]. Другие формы - туберкулема [53] и абсцессы [31] [87]. Иногда, компрессия лимфатическими узлами ворот печени, вызывает болезнь желчных протоков [6] [103] или портальную гипертонию, вследствие компрессии портальной вены [95]. Особенности туберкулезного абсцесса отличаются от таковых при туберкулеме. Туберкулезные абсцессы очень редки, встречаются главным образом у иммунодефицитных пациентов [89] и содержат гной с многочисленным кислотостойкими бациллами, принимая во внимание, что туберкулемы относительно обычны у иммунокомпетентных пациентов и состоят из сросшихся гранулем с немногочисленными кислотостойкими бациллами. Диагноз туберкулез у пациентов с печеночными гранулемами может быть труден. Казеозный некроз может отсутствовать. Кислотостойкие бациллы посредством окраски по Цилю-Нильсену обнаружены только в 25-60 % случаев [31] [66]. Рентгенограмма легких нормальня приблизительно у 25 % пациентов [31] [66]. Недавно, была показана способность полимеразной цепной реакции (ПЦР) обнаружить M. tuberculosis с чувствительностью 88 % в группе, которая включала 17 пациентов с туберкулезом, 8 пациентов с гранулемами печени иного происхождения и 10 пациентов с болезнью печени в контрольной группе [4]. Эти обнадеживающие результаты нуждаются в подтверждении [7]. Когда отсутствуют бактериологические данные и нет других причин, положительная кожная проба с туберкулином [11] и ответ на специфическую терапию могут рассматриваться как диагностические критерии.

Бацилла Кальмета-Герена

Бацилла Кальмета-Герена (БЦЖ) - ослабленная M. bovis, которая использовалась как живая вакцина против туберкулеза и как местная терапия при раке мочевого пузыря или меланоме кожи. Системная инфекция БЦЖ может происходить у иммуннологически скомпрометированных детей после внутрикожной инъекции или у пациентов с раком мочевого пузыря, если травма слизистой мочевого пузыря связана с инстилляцией в просвет мочевого пузыря. Системная БЦЖ инфекция может проявляться желтухой, вызванной гранулемами печени [17].

Трепонема

Имелось несколько сообщений о гранулемах при вторичном сифилисе [16]. Редкость сообщений и отсутствие прямой связи между трепонемой и гранулемами поднимает вопрос относительно любой связи между сифилисом и гранулемами печени.

Бруцеллез

Инфекции, вызываемые бактериями рода Brucella, сопровождаются гранулемами печени в 50 % случаев [18]. Имеются и другие формы вовлечения печени. Неспецифический реактивный гепатит является наиболее частым. Абсцессы редки [112] и могут быть связаны с B. suis. Абсцессы могут проявляться как изолированная гетерогенная опухоль с кальцинозом [112]. Бактерии рода Brucella редко обнаруживают в пределах печени. Диагноз основан на изоляции бактерий из крови и на положительном серологическом тесте.

Q-лихорадка

Инфекция Coxiella burnetti обычно бессимптомна [90]. В зависимости от географического региона, болезнь может проявляться преобладающей пневмонией или преобладающим гепатитом [104]. Вовлечение печени характеризуется наличием эпителиоидных гранулем [9] [41]. В большинстве случаев, гранулемы имеют форму окаймленных фибрином гранулем, окружающих жировую везикулу [85]. Фибрин не всегда располагается на периферии гранулем, он может находиться среди эпителиоидных клеток. Этот аспект суггестивный, но не специфичый для Q-лихорадки [34] [67] [84]. Диагноз основан на результате серологического теста [90].

Другие известные причины образования окаймленных фибрином гранулем:

Болезнь Уиппла

При болезни Уиппла, вовлечение печени происходит редко, хотя сообщалось о гранулемах печени с и без обнаружения макрофагов, окрашивающихся реактивом Шиффа (PAS-позитивные макрофаги) [12]. Диагноз основан на окрашивании PAS или на обнаружении ДНК Trophirella whippelii в печени или других вовлеченных органах.

Болезнь кошачьих царапин

Bartonella henselae вызывает болезнь кошачьих царапин или бактериальный ангиоматоз. У ВИЧ-инфицированных пациентов, B. henselae вызывает бактериальный пелиоз печени [58]. Сообщалось о некротических гранулемах печени, содержащих бациллы, у иммунокомпетентных пациентов с болезнью кошачьих царапин [61].

Лейшманиоз

Окаймленные фибрином гранулемы были описаны у пациентов с висцеральным лейшманиозом, вызванным Leishmania donovani [78]. Макроузловые гранулемы могут происходить у ВИЧ-инфицированных пациентов [14].

Шистосомоз

Schistosoma japonicum или Schistosoma mansoni развиваются из яиц взрослых червей в пределах брыжеечных венул. Некоторые из этих яиц достигают кишечника, продолжая паразитный цикл. Их фекальная экскреция была связана с формированием гранулем. Другие яйца попадают в портальные венулы, которые они блокируют и вызывают формирование гранулем [22]. Главное последствие шистосомоза и связанного с ним фиброза - портальная гипертония [22].

Фасциолез

Гранулематозные повреждения, похожие на опухоль, были описаны в печени пациентов, инфицированных Fasciola hepatica [89]. Обычным местом жительства взрослых червей, после прохождения личинок через печень, является просвет больших желчных протоков. Предполагалось, что подобное повреждение является следствием эктопического расположения взрослых червей.

Вирус цитомегалии или вирус Эпштейна-Барра

Гепатит, вызванный вирусом цитомегалии или вирусом Эпштейна-Барра редко может быть связан с эпителиоидными гранулемами у иммунокомпетентных пациентов. Окаймленные фибрином гранулемы были были связаны с каждым из этих вирусов [28] [50] [84].

Лекарства и химические вещества

Аллергические реакции на различные агенты могут производить гранулематозный гепатит или холангит. Наблюдалась реакция на лекарственные средства - аллопуринол, альфа-метилдофа, карбамазепин, пенициллин, бутадион и хинидин [71] а также на сульфат меди и торотраст (оксид тория) [19] [59].

Болезни печени

Первичный билиарный цирроз

Первичный билиарный цирроз характеризуется гранулематозной деструкцией септальных или междольковых желчных протков. Гранулемы присутствуют у 75 % таких пациентов [82]. Имеется обратная связь между стадией болезни и числом гранулем. Гранулемы отсутствуют в стадии цирроза. Как указывалось ранее, повреждения, неразличимые от таковых при первичного билиарном циррозе, могут быть найдены у некоторых пациентов с саркоидозом.

Другие болезни печени

Гранулемы были обнаружены у 7 % пациентов с первичным склерозирующим холангитом [63]. Эта связь требует дифференциального диагноза склерозирующего холангита, вызванного саркоидозом. Внепеченочная обструкция желчного протока также может производить гранулемы [24]. Лекарственный холангит может быть связан с гранулемами и походить на первичный билиарный цирроз [71]. С липоидными гранулемами можно столкнуться при стеатозе [46]. Недавно было сообщено о более высокой частоте гранулем у пациента с гепатитом C, чем ожидалось [29]. Причина гранулем была идентифицированы в половине случаев; в другой половине, гранулемы могли бы быть связаны с гепатитом C [36]. Также была предложена гипотеза влияния терапии интерфероном-альфа при гепатите C на развитие гранулем печени [88] [96].

Диагноз

Когда наличие внепеченочных проявлений ведет к диагностированию гранулематозной болезни до обнаружения вовлечения печени, наличие гранулем печени может быть предположено исходя из клинических или биохимических свидетельств вовлечения печени. Биопсия печени может быть необходима для дифференциального диагноза в редких случаях, когда могут подозреваться различные формы вовлечения печени (например, саркоидоз с холестазом или с портальной гипертонией).

Когда гранулематозная болезнь не была диагностирована, биопсия печени - прямой путь установлению диагноза. Как только гранулемы печени были обнаружены, причина их формирования должна быть исследована.

Исследование причины развития гранулем печени

Первый шаг: дополнительное исследование экземпляра биопсии печени

Второй шаг: воздействие лекарственных средств и химических веществ

Третий шаг: внепеченочное вовлечение

Четвертый шаг: серологические тесты и культуральные исследования крови

Пятый шаг: в течение 3 месяцев наблюдайте, имеются ли новые признаки

Ключ к причине болезни может быть найден при тщательном исследовании экземпляра биопсии, в котором были обнаружены гранулемы. Экспертиза может показывать минеральные включения или инородные тела в макрофагах; яйца шистосом в центре гранулемы; казеозный некроз, предполагающий туберкулез; бактерии, микобактерии или грибы; холангит, предполагающий первичный билиарный цирроз или признаки первичного склерозирующего холангита, стеатоза и алкогольного повреждения печени. Материал биопсии может также использоваться для культуральных исследований или ПЦР для обнаружения геномов различных патогенов. На втором шаге, должна быть исследована история приема лекарственных средств; это может суггестивно для аллергической реакции. На третьем шаге, исследование внепеченочного вовлечения может показать специфическую связь (например, саркоидоз) или позволит обнаружить другой участок, который может быть использован для дальнейшей гистологической экспертизы (например, увеличенные лимфатические узлы при болезни Ходжкина или лимфомы) или для дальнейшего бактериологического исследования (например, легкое, кожа, лимфатический узел с микобактериями). Четвертый шаг состоит из серологических и бактериологических исследований крови, которые должны рассматриваться в эпидемиологическом контексте.

Такая диагностическая процедура позволила установить причину гранулем в 90 % случаев (40 % первичный билиарный цирроз; 30 % саркоидоз; 5 % микобактериальная инфекция и 15 % различные патогены). Случаи, в которых внепеченочное вовлечение не было обнаружено и не было других причин, были обозначены как идиопатический гранулематозный гепатит [45] [57] [99] [115]. Результат идиопатического гранулематозного гепатита был благоприятен, хотя кратковременная или длительная кортикостероидная терапия была необходима в более чем половине случаев [99] [115]. Мы сомневаемся, должен ли идиопатический гранулематозный гепатит рассматриваться как вариант саркоидоза печени.

Специфические случаи

Гранулемы в печени могут быть найдены при биопсии, выполненной по поводу негранулематозной болезни печени (например, алкогольной болезни или хронического вирусного гепатита). В этих состояниях, когда все признаки могут быть приписаны болезни печени, и не имеется никаких проявлений, предполагающих интеркуррентную болезнь, исследование может быть ограничено саркоидозом и туберкулезом.

ВИЧ, инфекционные болезни, реакции на лекарственные средства и лимфома - главные причины гранулем. Эти состояния обычно могут диагностироваться без экспертизы ткани печени [60].
После трансплантации печени, гранулемы могут быть найдены у 5-10 % пациентов, главным образом в течение первого года. Приблизительно 30 % этих гранулем имеет неизвестное происхождение и клинически незначительны. Другие связаны с первичным билиарным циррозом или с инфекцией (например, туберкулезом или вирусом цитомегалии) [33].