Chest. 2001;119:978-981.

Рекуррентный легочный саркоидоз у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих интенсивную антиретровирусную терапию

Roberta Lenner, MD; Zachary Bregman, MD; Alvin S. Teirstein, MD, FCCP and Louis DePalo, MD, FCCP
From the Mount Sinai School of Medicine (Drs. Lenner, Teirstein, and DePalo), Mount Sinai-NYU Health; and Albert Einstein College of Medicine (Dr. Bregman), Beth Israel Medical Center, New York, NY.

Реферат

ВИЧ инфекция и саркоидоз происходят в одной возрастной группе, но сосуществование этих двух болезней у одного индивидуума является редким. Предполагается, что это происходит из-за недостаточного числа CD4+ лимфоцитов у пациентов с ВИЧ инфекцией, необходимых для формирования гранулемы. Мы сообщаем о двух пациентах с историей продолжительного саркоидоза, которые позднее были ВИЧ инфицированы, у которых развился рекуррентный, прогрессирующий легочный саркоидоз после проведения интенсивной антиретровирусной терапии (HAART). Прогрессирующий легочный саркоидоз должен рассматриваться в качестве дифференциального диагноза у пациентов, получающих HAART для лечения ВИЧ инфекции, у которых развилась диффузная болезнь легкого с восстановлением субпопуляции CD4+ лимфоцитов.

Введение

Число ВИЧ-инфицированных индивидуумов в США составляет > 1 миллиона человек (1). Саркоидоз - болезнь неизвестной этиологии, имеет распространенность от 10 до 80 на 100,000 (2). Признак ВИЧ инфекции - деструкция CD4+ T-клеток, которая предрасполагает к развитию оппортунистических инфекций (1). Напротив, саркоидоз характеризован высоким отношением CD4+/CD8+ в вовлеченных тканях, и, возможно, представляет собой нефункциональный иммунный ответ на неизвестный антиген или антигены, ведущие к формированию гранулемы (3). Хотя ВИЧ инфекция и саркоидоз относительно обычны в одной возрастной группе, сосуществование этих двух болезней у одного индивидуума является необычным (4). Саркоидные гранулемы содержат большое число CD4+ T-лимфоцитов. Малое число CD4+ T-лимфоцитов при ВИЧ объясняет редкость сосуществования саркоидоза и ВИЧ инфекции. Ранее, было описано возникновение саркоидоза ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих интенсивную антиретровирусную терапию (HAART). Мы сообщаем о 2 пациентах с предшествующей историей саркоидоза, который разрешился без лечения. Пациенты позже были инфицированы ВИЧ, и затем у них развился рекуррентный прогрессирующий легочный саркоидоз, совпадающий восстановленим индекса CD4+ лимфоцитов просле начала HAART.

Истории болезни

Случай 1

50-летняя чернокожая женщина в сентябре 1998 г. обратилась с жалобами на одышку, усталость, лихорадку. Саркоидоз был диагностирован 15 лет назад. В то время, она имела патологические результаты тестов функции печени. Биопсия печени показала неказеозные гранулемы. Тест Квейма был положителен. Рентгенограмма была нормальной. Никакого лечения саркоидоза не проводилось. В апреле 1996 г. была диагностирована пневмоцистная пневмония и затем была обнаружена ВИЧ инфекция с индексом CD4 клеток 178 / µL. В мае 1996 г. была начата HAART (азидотимидин, 200 милиграмм три раза в день; ламивудин, 150 милиграмм два раза в день; индинавир, 800 милиграмм три раза в день). В сентябре 1997 г. рентгенограмма была нормальной. В июне 1998 г. развилась одышка, перемежающаяся лихорадка и легочные инфильтраты на рентгенограмме. Индекс CD4+ клеток был 253 /µL и уровень РНК ВИЧ был < 40 копий/mL. Пациент получал эмпирическое лечение пневмоцистной пневмонии (триметоприм + сульфаметаксозол) без улучшения.

Лабораторные тесты показали умеренную анемию и патологию функции печени (щелочная фосфатаза, 473 U/L; гамма глютамил транспептидаза, 590 U/L; аспартат трансаминаза 47 IU/L; аланиновая трансаминаза 52 IU/L; полный билирубин, 1.8 mg/dL). Индекс CD4+ клеток был 250 / µL, вирусная РНК не обнаружена. Рентгенограмма показала диффузные инфильтраты. Исследования функции легких показали рестриктивный паттерн с уменьшенной диффузионной способностью (FVC, 1.73 L - 59 %; FEV1, 1.09 L - 46 %; FEV1/FVC - 63 %; DLCO - 35 %). Биопсия, проведенная при фибробронхоскопии, показала скопления эпителиоидных ненекротических гранулем. Окрашивание и культуральные исследования БАЛ и материалов биопсии не показали наличия микобактерий, грибов или других оппортунистических инфекций. Был поставлен диагноз рекуррентного легочного саркоидоза и начато лечение преднизоном 20 милиграмм в день и гидроксихлорохином 200 милиграмм два раза в день. Через 2 недели пациент сообщил о значительном улучшении клинических симптомов. Рентгенограмма показала улучшение двусторонних инфильтратов и улучшение легочной функции. Легочные и функциональные ненормальности продолжили улучшаться при продолжении терапии.

Случай 2

64-летний чернокожий мужчина с ВИЧ инфекцией и предыдущей историей саркоидоза, имел жалобы на прогрессирующую одышку. В молодом возрасте, его рентгенограмма показала инфильтрат в правой нижней доле. Диагноз саркоидоз был установлен при хирургической биопсии легкого. Пациент не имел никаких симптомов и не получал никакой терапии. Его рентгенограмма вернулась к норме. Недавно у пациента был идентифицирован ВИЧ и он получал HAART (диданозин, 150 милиграмм два раза в день; ставудин, 30 милиграмм два раза в день; невирапин, 200 милиграмм два раза в день).

Сатуpация кислоpода уменьшалась с 96 до 87 % при минимальной нагрузке. Были слышны двусторонние хрипы. Лабораторные тесты показали умеренную анемию. Индекс CD4+ клеток был 371 / µL, вирусная РНК не была обнаружена. Рентгенограмма показала двусторонние легочные инфильтраты, подтвержденные при компьютерной томографии (КТ). Исследования функции легких показали рестриктивный паттрн с уменьшенной диффузионной способностью. Биопсия, проведенная при фибробронхоскопии показала эпителиоидные ненекротические гранулемы. Окрашивание и культуральные исследования БАЛ и материалов биопсии не показали наличия микобактерий, грибов или других оппортунистических инфекций. Был поставлен диагноз рекуррентного легочного саркоидоза и начато лечение преднизоном, 30 милиграмм в день. Пациент сообщил о существенном улучшении респираторных симптомов. Рентгенограмма показала разрешение легочных ненормальностей. Легочная функция через 4 месяца также была нормальна.

Обсуждение

CD4+ T-клетки - главная цель ВИЧ инфекции. Эти клетки играют главную роль в формировании саркоидных гранулем. В начале эпидемии ВИЧ считалось, что эти две болезни являются взаимо исключающими, предполагая, что уменьшение числа CD4+ клеток препятствовует развитию саркоидоза. Однако, позднее было сообщено о нескольких пациентах с сосуществованием ВИЧ инфекции и саркоидоза (4, 5, 6, 7, 8, 9, 10). В этих сообщениях, ВИЧ инфекция была диагностирована до, после или одновременно с саркоидозом. Степень иммуносупрессии вследствие ВИЧ инфекции была переменной. Саркоидоз у этих пациентов походил на болезнь у индивидуумов без ВИЧ инфекции. Спектр клинических проявлений располагался от бессимптомной болезни до мультиорганного вовлечения. 2 пациента с сосуществованием саркоидоза и ВИЧ инфекции, имели положительную реакцию на реактив Квейма-Зильцбаха (7).

HAART приводит к продолжительному ингибированию репликации вируса и увеличению индекса CD4+ клеток (11). Эти количественные изменения также связаны с качественным улучшением иммунного ответа, характеризованного значительным уменьшением риска оппортунистических инфекций. Однако, эффект иммунного восстановления может вызывать усиление других болезней. Сообщалось о симптоматическом гепатите C (12) и о парадоксальном клиническом прогрессе туберкулеза (13) у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих HAART. Воспалительный ответ в виде фокального лимфаденита был описан у ВИЧ-инфицированных пациентов с продромальной инфекцией Mycobacterium avium после успешного лечения индинавиром (14). Развитие ''саркоид-подобной'' легочной гранулематозной болезни было описано у двух ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих HAART (5). Индекс CD4+ клеток этих двух пациентов был 219 / µ L и 318 / µ L, соответственно, с уровнями РНК ВИЧ < 500 копий/mL. Рентгенограмма показала диффузные двусторонние инфильтраты. Трансбронхиальная биопсия показала неказеозные гранулемы в обоих случаях. Экспертиза БАЛ и ткани не обнаружила инфекционные или злокачественные болезни. Пациенты ранее не имели саркоидоза. Оба пациента ответили на стероидную терапию.

Мы сообщаем о двух пациентах с историей саркоидоза, которые позже были инфицированы ВИЧ и у которых впоследствии развился рекуррентный прогрессирующий легочный саркоидоз после успешного проведения HAART. Первоначальный диагноз саркоидоз был установлен > 15 лет назад в обоих случаях. Пациенты были бессимптомны, не получали никакой терапии для лечения саркоидоза и их рентгенограммы были нормальны по крайней мере за 1 год до повторного диагностирования саркоидоза. Один из пациентов перенес несколько эпизодов оппортунистических инфекций в результате ВИЧ инфекции; другой пациент имел небольшую степень иммуносупрессии. Оба пациента ответили на HAART; индекс CD4 был 250 / µL и 371 / µL, соответственно. Оба пациента имели одышку, гипоксию, рестриктивный паттерн легочной функции и двусторонние диффузные инфильтраты на рентгенограмме. Трансбронхиальная биопсия показала неказеозные гранулемы у обоих пациентов. Окрашивание и культуральные исследования БАЛ и материалов биопсии не смогли обнаруживать инфекционные или злокачественные болезни. Оба пациента имели значительное улучшение при проведении стероидной терапии. Нет сомнения, что эти два случая являются рекуррентным прогрессирующим легочным саркоидозом.

Рецидив саркоидоза после проведения HAART дает возможность лучше понять патогенез саркоидоза. Большинство пациентов с саркоидозом имеет спонтанную ремиссию без рекуррентных симптомов или рентгенографических ненормальностей в дальнейшем (15). Многие из этих пациентов теряют способность реагировать на антиген Квейма-Зильцбаха, предполагая, что настоящее время у них отсутствует ''иммунологическая память'' на антиген, характерная для начальной болезни. Напротив, наши 2 случая предполагают, что эти пациенты сохранили функционально компетентные иммунные клетки памяти, которые могут быть стимулированы спустя годы после ремиссии саркоидоза. Тщательный анализ лимфоцитов у пациентов с историей ВИЧ инфекции и саркоидоза, который развился после проведения HAART, может приблизить нас к пониманию патогенеза саркоидоза.

У ВИЧ-инфицированных пациентов часто наблюдается острый респираторный дистресс-синдром и двусторонние легочные инфильтраты. Многие из этих пациентов сегодня получают эмпирическую терапию для лечения пневмоцистной пневмонии и внебольничной пневмонии. Диффузный, прогрессирующий легочный саркоидоз может развиваться у таких пациентов после начала HAART и увеличения индекса CD4+ клеток. Так как формирование гранулемы может быть результатом многих инфекций, диагностирование саркоидоза в этой группе пациентов является трудным. Если не имеется быстрого ответа на эмпирическое лечение, показана фибробронхоскопия с трансбронхиальной биопсией, чтобы установить специфическую причину рентгенографических ненормальностей. Саркоидоз должен рассматриваться в качестве дифференциального диагноза в этой группе пациентов.