Endocr Pract. 2007;13:169-175

Гранулематозный аденогипофизит после лечения гепатита С интерфероном-альфа и рибавирином

Peter J. Tebben, MD, John L. D. Atkinson, MD, Bernd W. Scheithauer, MD, and Dana Erickson, MD, FACE
From the Division of Endocrinology, Diabetes, Metabolism, and Nutrition, Department of Neurosurgery, and Department of Laboratory Medicine and Pathology, Mayo Clinic Rochester, Rochester, Minnesota.

Реферат

Цель: описать случай гранулематозного гипофизита после лечения гепатита С интерфероном-альфа 2b и рибавирином. Методы: представлена клиническая, радилогическая, лабораторная и патологическая оценка пациента с гранулематозным гипофизитом и интерферон-индуцированным тиреоидитом. Результаты: 42-летнюю женщину с гепатитом C лечили интерфероном альфа-2бета и рибавирином в течение 5 месяцев. После этого развились симптомы тиреотоксикоза в сочетании с лабораторными и рентгенографическими свидетельствами тиреоидита. При физикальной экспертизе была отмечена слабость и гипотензия. Биохимические исследования показали невыявляемые уровни плазменного кортизола и адренокортикотропного гормона. МРТ показала диффузную массу гипофиза, которая располагалась смежно, но не сжимала зрительный перекрест. Лечение преднизоном привело к клиническому и рентгенографическому улучшению. Однако, после перехода на физиологическую дозировку глюкокортикоидов, дополнительная МРТ показала значительный прогресс диффузного повреждения гипофиза и умеренную компрессию зрительного перекреста. Хирургическая резекция массы и гистологическая оценка показали хронический, неказеозный гранулематозный гипофизит. Обширная оценка вторичных причин гранулематозного воспаления гипофиза показала только увеличенный уровень АПФ; никаких организмов в резецированной ткани идентифицировано не было. После 2 курсов глюкокортикоидов с высокой дозировкой размер повреждения гипофиза на рентгенограмме уменьшился, но пациент продолжал иметь серьезный дефицит гормонов гипофиза. Заключение: гранулематозный гипофизит и саркоидоз гипофиза - редкие состояния. Возможность развития гипофизита должна рассматриваться у пациентов, получающих терапию интерфероном и рибавирином, имеющих симптомы, совместимые с дисфункцией гипофиза.

Введение

Терапия интерфероном часто используется для лечения хронического гепатита C. Комбинированная теарпия рибавирином и интерфероном значительно улучшает вирусологический и гистологический ответ (1,2). Пегилированный интерферон альфа синтезируется с помощью добавления молекулы полиэтиленгликоля к стандартной структуре интерферона. Эта биологически активная молекула имеет более продолжительную абсорбцию и более длинный период полураспада, что позволяет использовать пегилированный интерферон альфа один раз в неделю. Пегилированный интерферон альфа показал высокую эффективность при лечении хронического гепатита C (3). Хотя эта терапия высоко эффективна для многих пациентов, побочные эффекты могут значительными. Аутоиммуннная болезнь, приводящая к гипотиреозу или гипертиреозу - известное осложнение лечения интерфероном. У заметного числа пациентов с гепатитом С леченных интерфероном или в комбинации с рибавирином, наблюдаются антитела к тиреопероксидазе или тиреоглобулину (4,5). Хотя наиболее часто происходит гипотиреоз, несколько авторов сообщили о развитии тиреотоксикоза после начала терапии интерфероном (6-9). Также был описан подострый тиреоидит у пациентов, леченных интерфероном или с или без рибавирина (6,7,10).

Кроме того, сообщалось о развитии или реактивации саркоидоза при лечении интерферонами пациентов с гепатитом C и другими болезнями (11,12). Были описаны и системные и локальные гранулематозные реакции после лечения с интерфероном (с или без рибавирина), при этом сообщалось о поражении легких, печени, кожи, околоушной железы и матки (11-22).

Хотя терапия интерфероном может быть связана с развитием мультистемного саркоидоза, поражение центральной нервной системы является редким. Miwa с коллегами (23) описали пациента с гепатитом C, леченного интерфероном, у которого развился нейросаркоидоз. Этот пациент также имел легочные повреждения и увеличенный уровень АПФ. Состояние пациента улучшилось после прекращения терапии интерфероном и лечения глюкокортикоидами. Sakane с коллегами (24) сообщили о развитии гипопитуитаризма у пациента леченного интерфероном. Предполагалась аутоиммуннное состояние. Через 11 месяцев после прекращения лечения интерфероном функция гипофиза полностью восстановилась. Гистологические исследования проведены не были.

Мы описываем женщину с гепатитом C у которой тиреоидит и гранулематозная болезнь гипофиза развились после лечения интерфероном альфа-2бета и рибавирином. По нашим данным, это первое подобное сообщенние в литературе.

История болезни

42-летняя женщина с гепатитом C поступила в нашу клинику для оценки гипертиреоза, предположительно связанного с терапией интерфероном. До начала лечения интерфероном альфа-2бета и рибавирином биохимических признаков нарушения функции щитовидной железы не было. Лечение интерфероном и рибавирином было начато 5 месяцев назад. Через 3 месяца терапии развилась усталость и плохой аппетит. Впоследствии пациент потерял 8 кг веса и жаловался на головокружение и тахикардию. Исследования функции щитовидной железы, выполненные немедленно перед направлением в нашу клинику были совместимы с тиреоидитом, с низким уровнем тиреотропного гормона, увеличенным уровнем свободного тироксина, высокой концентрацией полного трийодотиронина и низким поглощением йода-123. Несмотря на прекращение терапии интерфероном альфа-2бета и рибавирином и лечения бета-адренергическими средствами, симптомы сохранялись. При начальной оценке в нашей клинике в январе 2002 г. имелись признаки и симптомы тиреотоксикоза, который был подтвержден биохимически. Из-за значительной потери веса, плохого аппетита и ортостатической гипотензии, была выполнена оценка гипоталамо-гипофиз-надпочечной оси и была обнаружена вторичная надпочечная недостаточность с низкими уровнями серологического кортизола и адренокортикотропного гормона.

МРТ турецкого седла показала диффузную массу гипофиза, которая граничила с зрительным перекрестом, но не сжимала его. Была обнаружена частичная правостороння превосходящая квадрантная гемианопия из-за старого инфаркта в затылочной области. Уменьшения полей зрения впоследствие не наблюдалось. При лечение преднизоном с суточной дозой 40 милиграмм наблюдалось значительное улучшение симптомов. Столь высокая дозировка преднизона была выбрана из-за предполагаемого интерферон-индуцированного тиреоидита. Мы также считали, что более высокая доза преднизона может быть терапевтически выгодной, если болезнь гипофиза была связана с гипофизитом, который привел к вторичной надпочечной недостаточности, гипогонадизму и умеренно увеличенному уровню пролактина.

В течение последующих 4 недель развился симптоматический гипотиреоз, с низким уровнем Т4 0.5 ng/dL (норма от 0.8 до 1.8) и ТТГ 4.7 IU/mL (норма от 0.3 до 5.0). Была начата заместительная терапия левотироксином с дозировкой 100 мг ежедневно. Дозировка преднизона медленно снижалась и в конечном счете преднизон был заменен на гидрокортизон, 10 милиграмм утром, 10 милиграмм в полдень и 5 милиграмм вечером. Аппетит улучшился, пациент набрал в весе 9 кг. Повторная МРТ в мае 2002 г. демонстрировала небольшое уменьшение размера повреждения гипофиза. Поскольку в это время ТТГ был невыявляем, уровень Т4 был нормальным (1.4 ng/dL), дозировка левотироксина была уменьшена до 50 мг ежедневно.

В июле 2002 г. терапия левотироксином была прекращена, поскольку уровень ТТГ оставался низким (0.03 mIU/mL) в сочетании с нормальным уровнем Т4. Подобное решение было принято поскольку пациент не имел явных признаков клинического гипотиреоза или гипертиреоза и было неясно, имела ли она экзогенный продромальный гипертиреоз или вторичный гипотиреоз, связанный с повреждением гипофиза.

В октябре 2002 г. МРТ показала диффузное увеличение повреждения гипофиза с компрессией зрительного перекреста. При этом развились симптомы клинического гипотиреоза с низким уровнем Т4 (0.4 ng/dL) с нормальным ТТГ (1.0 mIU/mL). Это указывало на признаки вторичного гипотиреоза, который ранее был компенсирован терапевтически. Из-за значительного увеличения повреждения гипофиза и угрозы слепоты а также для диагностических и терапевтических целей была выполнена трансназосфеноидальная хирургическая операция. При эвисцерации гипофиза была резецирована желто-серая ткань, гистологическое исследование которой показало хронический, неказеозный гранулематозный аденогипофизит. Окрашивание для поиска грибов и кислотоупорных организмов было отрицательным.

Поскольку гранулематозная болезнь гипофиза может быть первичной или вторичной, было выполнено несколько дополнительных исследований. Культуральные исследования цереброспинальной жидкости и ткани гипофиза были отрицательны для бактериальной, грибковой и микобактериальной болезни. Был обнаружен сывороточный IgG против сифилиса, что было совместимо с ранее леченной инфекцией; однако, анализ цереброспинальной жидкости на сифилис был отрицательным. Антинейтрофильные цитоплазматические аутоантитела были отрицательны, никаких дополнительных признаков васкулита обнаружено не было. Уровень АПФ был увеличен 80 U/L (норма 7-46). Рентгенограмма легких и КТ не показала никаких особенностей, совместимых с легочным саркоидозом.

Был установлен диагноз гранулематозного аденогипофизита вызванного изолированным саркоидозом гипофиза. Несмотря на хирургическое вмешательство, послеоперационная МРТ показала массу турецкого седла, котоая простиралась в супраселлярное пространство, правую кавернозную пазуху и клиновидную кость. Была начата терапия глюкокортикоидами с высокой дозировкой (преднизон 60 милиграмм через день), с физиологическими дозами гидрокортизона. Схема через день была выбрана поскольку у пациента ранее при кортикостероидной терапии развился экзогенный синдром Кушинга и серьезная депрессия. В июне 2003 г. через 4 месяца терапии, МРТ показала значительное уменьшение размера повреждения гипофиза. Дозировка преднизона медленно снижалась и пациент в конечном счете принимал 25 милиграмм гидрокортизона в день. Несмотря на небольшое начальное увеличение повреждения после начала снижения дозировки преднизона, произошло постепенное, но все же неполное разрешение супраселлярного повреждения.

Во время последнего контрольного обследования в июле 2006 г. пациент имеет дефицит нескольких гормонов гипофиза, который требует заместительной терапии глюкокортикоидами, левотироксином и эстрогеном. Кроме того, был обнаружен низкий серологический уровень инсулин-подобного фактора роста; однако, из-за продолжающегося воспалительного процесса, заместительная соматотропином не была начата. Гепатит C не требовал дополнительного фармакологического лечения.

Обсуждение

Воспалительные состояния гипофиза довольно редки и могут вызывать серьезные осложнения, если вовремя не диагностируются и не лечатся должным образом. Гипофизит может проявляться разнообразными симптомами, включая головную боль, нарушения зрения и дефицит различных гормонов гипофиза (41-44). Некоторые пациенты имеют умеренное или серьезное увеличение уровня пролактина (42-46). В этом сообщении мы описали женщину с тиреоидитом и гранулематозной болезнью гипофиза, связанной с терапией рибавирином и интерфероном. Хотя начальные симптомы были связаны с увеличенными уровнями тиреоидного гормона, затем быстро развились симптомы надпочечной недостаточности и гипогонадизма.

Известны три типа первичных воспалительных повреждений гипофиза - лимфоцитарный, гранулематозный и ксантоматозный гипофизит. Лимфоцитарный гипофизит - наиболее обычная форма гипофизита, обычно встречается у женщин в четвертом десятилетии жизни и наиболее часто в течение беременности или в послеродовом периоде. Гистологические характеристики включают диффузные аденогипофизарные инфильтраты, состоящие из лимфоцитов и плазматических клеток с фиброзом переменной степени (41-44). Первичный гранулематозный гипофизит редок и происходит с одинаковой частотой среди мужчин и женщин, хотя у женщин он обычно развивается в более молодом возрасте.

Гистологическая экспертиза обычно демонстрирует повреждения, содержащие неказеозные гранулемы с многоядерными гигантскими клетками и гистиоцитами; однако, также могут присутствовать лимфоциты и плазматические клетки. Самая редкая форма первичного гипофизита - ксантоматозный гипофизит. В литературе мы смогли обнаружить единственный подобный случай (47). Хотя в повреждениях могут присутствовать лимфоциты, основными воспалительными клетками являются богатые липидами гистиоциты. Гистологические особенности повреждения гипофиза у нашего пациента соответствовали неказеозному гранулематозному аденогипофизиту. Гистологические особенности наряду с увеличением уровня АПФ и лечением интерфероном и рибавирином, которое, как известно, может быть связано с развитием или реактивацией саркоидоза, указывали на вероятный диагноз саркоидоз у нашего пациента.

Miwa с коллегами (23) описали 56-летнюю женщину у которой нейросаркоидоз развился после лечения интерфероном-бета хронического гепатита C. Диагноз был основан на увеличенном уровне АПФ и множественного паралича черепных нервов. Симптомы уменьшились после прекращения терапии интерфероном и лечения высокими доазами преднизолона. В отличие от нашего пациента, пациент в сообщении (23) не имел никаких ненормальностей на МРТ или признаков дисфункции гипофиза. Sakane с коллегами (24) описали 44-летнюю женщину с гипопитуитаризмом после лечения интерфероном альфа-2бета хронического гепатита C. Этот пациент также не имел никаких ненормальностей гипофиза на МРТ. Дефицит гормонов гипофиза разрешился через 11 месяцами после прекращения терапии интерфероном. В конечном счете, у нашего пациента была проведена хирургическая резекция массы гипофиза и лечение глюкокортикоидами с высокой дозировкой. Ответ на терапию не позволяет отличить саркоидоз от первичного гипофизита, поскольку некоторые пациенты с первичным гипофизитом также отвечают на кортикостероидную терапию (46).

МРТ может использоваться для визуализации повреждения гипофиза, но эта методика не позволяет надежно отличить воспалительную болезнь от опухолей и других повреждений турецкого седла. Рентгенографическая оценка воспалительных повреждений гипофиза может показать массу гипофиза (46,48). Однако, никакие патогномоничные клинические, биохимические или рентгенографические критерии не позволяют различить аденогипофизит от гормонально неактивной аденомы гипофиза. Категорический диагноз может быть установлен только гистологически. Гистологическая оценка наряду с увеличенным уровнем АПФ позволила нам предположить, что наш пациент имел саркоидоз. В нескольких сообщениях был описан аденогипофизит, ошибочно принятый за аденому гипофиза (46,48).

У нашего пациента хирургическое вмешательство было показано для диагностических целей и из-за увеличения повреждения турецкого седла с компрессией зрительного перекреста. Некоторые системные болезни (гранулематоз Вегенера, неросаркоидоз, киста кармана Ратке, артереит Такаясу, болезнь Крона, туберкулез, грибковые инфекции, сифилис, гистиоцитоз) могут походить на первичный аденогипофизит и должны рассматриваться в качетве дифференциального диагноза при подозреваемом воспалительном повреждении гипофиза. Гранулематозные повреждения гипофиза могут вызваны различными инфекционными агентами (не обнаруженными у нашего пациента), а также саркоидозом. Клиническая, биохимическая и микробиологическая оценка нашего пациента предполагали диагноз саркоидоз, связанный с лечением интерферона и рибавирина.