AJR 2001; 177:199-201

Саркоидоз, индуцированный терапией интерфероном

James G. Ravenel, H. Page McAdams, John F. Plankeel, Kelly J. Butnor and Thomas A. Sporn
Department of Radiology, Duke University Medical Center, Box 3808, Durham, NC 27710.
Department of Internal Medicine, Duke University Medical Center, Durham, NC 27710.
Department of Pathology, Duke University Medical Center, Durham, NC 27710.

Введение

Интерфероны все более часто используются для лечения злокачественных болезней, и особенно гепатита C. Несколько предыдущих сообщений (1,2,3) предположили связь между терапией интерфероном и саркоидозом, хотя эта связь, по нашим данным, ранее не была описана в рентгенологической литературе. Мы сообщаем о случае саркоидоза, обнаруженного при компьютерной томографии (КТ), который развился у женщины, получавшей интерферон для лечения гепатита C. Рентгенологи должны знать об этом необычном, но клинически важном осложнении терапии интерфероном.

История болезни

Пациент - 42-летняя женщина с одышкой в течение одного месяца. Проводилось лечение антибиотиками предполагаемого острого бронхита. В истории болезни пациента были отмечены гепатит C, употребление внутривенных наркотиков в прошлом, курение и депрессия.

Пациент не принимал наркотики в течение последних 20 лет, но курил приблизительно две сигареты в день и принимал бупропион для лечения депрессии а также получал терапию интерфероном в течение 2 лет до появления симптомов. Первоначально терапия составляла 3 миллиона единиц интерферона альфа-2b подкожно три раза в неделю и 1 г рибавирина каждый день, затем потребовалось увеличение дозировки (15 µg) интерферона alfacon-1 (Infergen; Amgen, Thousand Oaks, CA) подкожно каждый день из-за двух случаяев рецидива. За два месяца до появления симптомов, пациент вернулся к обычной терапии - интерферон альфа-2b и рибавирин в поддерживающей дозировке.

Экспертиза показала потрескивания в обеих легких без других ненормальностей. Исследование легочной функции показало нормальный объем легкого с объемом форсированного выдоха в 1-ю секунду 82 %; форсированную жизненную емкость 81 %; и общую емкость легких 87 %. Диффузионная способность была уменьшена (49 %).

Рентгенограмма показала тонкие диффузные гетерогенные помутнения в обоих легких. Эти результаты отличались от рентгенограммы годовой давности. Не имелось никаких признков лимфаденопатии или плеврального выпота. КТ показала диффузные узловые помутнения в верхних долях, размером 1- 2 мм. Линейные помутнения, помутнения типа ''матовое стекло'' или заполненные воздухом кисты замечены не были. Лимфатические узлы средостения не были увеличены.

Была выполнена видеоторакоскопическая экспертиза. Биопсия правой верхней доли показала неказеозные гранулемы, состоящие из эпителиоидных гистиоцитов и единичных многоядерных гигантских клеток в легочном интерстиции, что типично для саркоидоза. Микроскопия в поляризованном свете не показала наличия инородного материала в гранулемах. Культуральные исследования для поиска вирусных, грибковых и микобактериальных организмов были негативны.

Пациент хорошо перенес видеоторакоскопию и был отпущен домой на второй день после операции. Лечение интерфероном было прекращено. Месяцем позже, у пациента развилась гиперкальциемия (серологический уровень кальция 14.4 mg/dL), которая вероятно была вызвана саркоидозом. 20 миллиграмм метилпреднизолона в день позволили разрешить гиперкальциемию. Рентгенограмма, сделанная в это время не показала никаких изменений. Дозировка метилпреднизолона была постепенно снижена, наблюдалось клиническое улучшение без любых респираторных проблем. Диффузионная способность улучшилось до 76 %.

Обсуждение

У трети пациентов, леченных интерфероном, развиваются неспецифические симптомы кашель, лихорадка и недомогание в первые несколько месяцев лечения. Однако, рентгенографические или клинические свидетельства болезни легкого весьма редки и встречаются у менее 1 % пациентов [1]. В большой группе пациентов с гепатитом, леченных интерфероном, только у 3 из 687 (0.4 %) развилась интерстициальная пневмония [4]. В этом ряде пациентов, интерстициальная пневмония была диагностирована на основании только клинических и рентгенографических результатов; патологическое подтверждение не проводилось. Однако, все патологические, клинические и рентгенографические ненормальности разрешились после прекращения терапии. О первом патологически доказанном случае интерферон-индуцированного саркоидоза было сообщено в 1986 г. у женщины с почечноклеточной карциномой, леченной альфа-интерфероном [2]. Начиная с 1986 г несколько других сообщений предположили связь между лечением интерфероном и развитием (или рецидивом) саркоидоза [1, 3, 5]. В самом большом ряде пациентов, у четырех (6.7 %) из 60 пациентов леченных интерфероном альфа-2a развился саркоидоз [1]. Дальнейшим доказательством причинной связи было разрешение всех симптомов клинически очевидного саркоидоза после прекращения лечения интерфероном. В целом, прогноз интерферон-индуцированного саркоидоза хороший, если лечение может быть прекращено.

Саркоидоз - гранулематозная болезнь неизвестной причины. Хотя любая система организма может быть вовлечена, легкое и средостенные лимфатические узлы вовлекаются наиболее часто. Классически, саркоидоз проявляется на рентгенограмме двусторонней внутригрудной и паратрахеальной лимфаденопатией. Болезнь легкого может проявляться узловыми помутнениями (милиарный паттерн), ретикулярными помутнениями, ретикулонодулярными помутнениями или, менее обычно, помутнениями воздушных пространств. Подобный спектр результатов также может быть замечен при КТ. КТ, однако, более часто показывает бронховаскулярное распределение повреждений. Подобные результаты также были описаны в случаях интерферон-индуцированного саркоидоза [1].

Патологический признак саркоидоза - присутствие неказеозных гранулем. Инфекционные агенты должны быть исключены культуральными исследованиями и окрашиванием гистологических препаратов. Точный патогенез саркоидоза остается неизвестным. Интерфероны - группа цитокинов, которые служат для усиления иммунного ответа. Однако, точная роль интерферонов в патогенезе саркоидоза понята плохо. Альфа интерферон был обнаружен на участках активности болезни и производится CD4+ Th1 клетками. Производство альфа интерферона наряду с другими лимфокинами стимулирует нейтральные CD4+ T-клетки к дифференцированию в Th1 клетки что, в свою очередь, увеличивает производство интерферона. Эта непрерывная петля положительной обратной связи может в конечном счете закончиться гранулематозным ответом [6].

Саркоидоз может происходить после трансплантации легкого несмотря на подавление иммунной системы циклоспорином. Развитие саркоидоза после интенсивной антиретровирусной терапии при лечении ВИЧ также было отмечено у двух пациентов [8]. Предполагается, что этот ответ - результат восстановления иммунной системы в течение терапии. Паттерн болезни в этом случае, однако, отличался от нашего пациента с аденопатией или большими (более 1 см) перибронховаскулярными и кавитарными узелками.

Дифференциальный диагноз у нашего пациента включал гранулематозный талькоз, экзогенный аллергический альвеолит, пневмокониоз и диссеминированную инфекцию, особенно туберкулез. Размер и распределение узелков были совместимы с сообщенными у пациентов с гранулематозным талькозом вследствие приема наркотиков [9]. Однако, большинство пациентов с клиническими и ренгенографическими свидетельствами гранулематозного талькоза, имели длительную историю приема наркотиков и воздействия талька. История внутривенного употребления наркотиков нашим пациентом была в далеком прошлом, делая эту возможность менее вероятной. Подострый экзогенный аллергический альвеолит может выглядеть на КТ подобным образом. Однако, узелки, замеченные у пациентов с экзогенным аллергическим альвеолитом обычно несколько больше, хуже сформированы и имеют более отчетливое очаговое распределение, чем замеченные у нашего пациента [10]. Силикоз и пневмокониоз у шахтеров также могут проявляться на КТ диффузными узловыми помутнениями в верхних долях. Возраст нашего пациента и отсутствие соответствующей профессиональной истории сделали этот сценарий маловероятным. Наконец, должны быть рассмотрены диссеминированные инфекции, особенно туберкулез. Однако, пациенты с милиарным туберкулезом или микозами обычно имеют более серьезную болезнь, чем имел наш пациент.

Диагноз саркоидоз иногда устанавливается только на основании рентгенографических и клинических даных. Однако, когда требуется патологическое подтверждение, обычно проводится фибробронхоскопия и трансбронхиальная биопсия - процедуры, которые имеют высокий диагностический потенциал (особенно в присутствии болезни легкого, зарегистрированной на КТ). Торакоскопия обычно не требуется.

Лечение интерфероном может вызывать саркоидоз. Саркоидоз должен рассмотреться в качестве дифференциального диагноза у пациентов, у которых развилась легочная болезнь или лимфаденопатия при терапии интерфероном.