Chest. 2003;124:2028-2031.

Рефрактреный саркоидоз, отвечающий на инфликсимаб

Scott D. Roberts, MD; David S. Wilkes, MD, FCCP; Richard A. Burgett, MD and Kenneth S. Knox, MD
From the Department of Medicine, Pulmonary Division, and the Department of Ophthalmology, Indiana University School of Medicine, Indianapolis, IN.

Реферат

Несмотря на агрессивную кортикостероидную терапию, саркоидоз может прогрессировать. Фактор некроза опухоли альфа (TNF-alpha) является важным фактором в возникновении и поддержании гранулематозного воспаления. Средства, ингибирующие TNF-alpha, были одобрены для лечения ревматоидного артрита и воспалительной болезни кишечника и показали хорошие результаты. Врачи все более часто используют эти препараты для лечения пациентов с другими воспалительными болезнями, включая саркоидоз. Мы сообщаем о случае рефрактерного саркоидоза, вовлекающего легкое, глаза, кожу и сердце, несмотря на агрессивную терапию. Саркоидоз глаз и кожи значительно улучшился после лечения инфликсимабом.

Введение

Пульмонологи часто занимаются лечением пациентов с саркоидозом, даже когда первичное проявление болезни находится вне легкого. Хотя в последнее время стало больше известно о патофизиологии саркоидоза, причина этой болезни все еще остается неизвестной. Инфликсимаб, химерные, моноклональные антитела против фактора некроза опухоли альфа, были одобрены для лечения пациентов с ревматоидным артритом и болезнью Крона. Были описаны случаи успешного использования инфликсимаба у пациентов с саркоидозом, рефрактерных к обычной терапии (1, 2, 3, 4). Мы представляем случай мультисистемного саркоидоза, который был рефрактерным к лечению различными иммуносупрессивными средствами. Лечение инфликсимабом позволило установить контроль над болезнью.

История болезни

50-летняя белая женщина поступила в нашу клинику в 1997 г. с рефрактерным легочным саркоидозом и увеитом. Диагноз был подтвержден 8 месяцев назад при трансбронхиальной биопсии. С того времени, она получила терапию - 60 милиграмм преднизона ежедневно. Во время начального посещения в 1997 г. пациент имел увеличение веса на 60 фунтов, ухудшение гипертонии и отсутствие толерантности к глюкозе, как осложнение системной стероидной терапии. При начальной экспертизе была отмечена тучность, афебрильность, диффузные экспираторные хрипы с двух сторон. Сердечные тоны были регулярными без шумов. Брюшная полость была мягкой и безболезненной, без органомегалии. Оценка периферических лимфатических узлов и экспертиза кожи не показали ненормальностей. Неврологических ненормальностей обнаружено не было. Лабораторные тесты показали индекс белых клеток крови 6,200 клеток / µL с нейтрофилами 80 %, лимфоцитами 11 %, моноцитами 7 %, и эозинофилами 2 %. Серологические исследования были нормальны, включая уровень АПФ 13 U/L. КТ показала многочисленные легочные узелки, очаговые инфильтраты и средостенную лимфаденопатию. ЭКГ показала нормальный синусовый ритм. Исследования функции легких показали FEV1 1.44 L (63 %). Увеит был оценен на 3+. Эта шкала для оценки увеита основана на комбинации оценки офтальмолога и объективных измерений (шкала: от 0, нет увеита; до 4 +, серьезный увеит).

В попытке минимизировать дозировку системных стероидов, был добавлен метотрексат, 15 милиграмм еженедельно. Через 3 месяца, метотрексат был заменен на азатиоприн из-за отсутствия толерантности к глюкозе и сильной усталости, связанной с метотрексатом. Дозировка преднизона медленно снижалась, насколько позволяли симптомы. Легочная функция медленно улучшалась, но требовались ежемесячное внутриглазное введение стероидов для контроля увеита. Курс болезни характеризовался частыми усилениями, требовавшими увеличения дозировки азатиоприна. Однако, увеличение дозировки выше 100 милиграмм ежедневно было невозможно из-за лейкопении. Через три года, в декабре 2000 г. пациент имел остановку сердца (желудочковая тахикардия) и был успешно реанимирован. Немедленно была проведена внутривенная инфузия высокой дозы амиодарона. Сцинтиграфия с таллием 201 показала дефекты перфузии с нормальной коронарной ангиограммой. Гемодинамика левого желудочка была совместима с рестриктивной кардиомиопатией. Электрофизиологическое исследование показало, что морфология желудочковой аритмии, вероятно, была неишемической и наиболее совместима с инфильтативным процессом, совместимым с миокардиальным саркоидозом. Миокардиальная биопсия не была выполнена, поскольку диагностическая ценность этой агрессивной процедуры низка (5). Пациенту был имплантирован дефибриллятор/кардиостимулятор. Поскольку кардиологический статус оставался устойчивым, дозировка преднизона была снижена, что привело к ухудшению увеита. Использовалась максимально переносимая пациентом дозировка азатиоприна в дополнению к талидомиду (50 милиграмм ежедневно).

Несмотря на терапию, развилось повреждение кожи на правом веке. Терапия талидомидом была прекращена из-за опасения, что повреждение века было связано с его использованием. Это повреждение, как полагали, было абсцессом, и была предпринята попытка его резекции и дренажа. Масса была иссечена хирургическим путем, но впоследствии потребовалась восстановительная хирургия века, чтобы исправить возникший птоз, с хорошим результатом. Патологическое исследование иссеченной массы показало конгломерат неказеозных гранулем, который был совместим с саркоидозом.

Легочная функция оставались устойчивыми при лечении преднизоном и азатиоприном. Несмотря на внутриглазную терапию, панувеит периодически улучшался и ухудшался. Через два года после восстановительной хирургии, вновь развилось воспалительное повреждение века, которое ухудшило проблемы со зрением и причинило косметические проблемы. Кроме того, несмотря на терапию иммуносупрессивными средствами, сохранялась злокачественная аритмия. Терапия инфликсимабом была начата с дозировки 5 милиграмм / кг внутривенно и была повторно проведена через 2, 4 и 8 недель. Значительное улучшение, с последующим разрешением периокулярного кожного повреждения, было отмечено через один месяц. Увеит разрешился полностью и пациенту больше не требовалось внутриглазного введения стероидов. Анализ данных кардиостимулятора не показал желудочковых эктопий. Легочные симптомы, результаты исследований функции легких и рентгенограмма оставались устойчивыми. Пациент продолжает улучшаться, получая инфузии инфликсимаба через 2 месяца. Дозировка азатиоприна и преднизона постепенно снижаются.

Обсуждение

Мы описали пациента с мультисистемным саркоидозом, с вовлечением легких, кожи, глаз и сердца, прогрессировавшими, несмотря на агрессивную терапию. Клинический курс включал неоднократное усиление болезни и многочисленные побочные эффекты терапии. Только начало терапии инфликсимабом, как части мультилекарственного лечения, сделало возможным разрешение саркоидоза кожи и глаз.

Увеличивается количество данных, что TNF-alpha играет критическую роль в патофизиологии гранулематозного воспаления. В экспериментальных моделях (6, 7), TNF участвовал в процессах привлечения T-клеток и формирования гранулемы в ответ на микобактериальные антигены. Саркоидная гранулема весьма отзывчива к уменьшению уровня TNF. Полиморфизмы генов TNF были предложены как маркеры прогноза у пациентов с саркоидозом (8). Кроме терапии инфликсимабом, опубликованы сообщения (9, 10) о лечении пациентов с саркоидозом талидомидом и пентоксифиллином, которые также имеют анти-TNF действие. Мы решили использовать инфликсимаб, потому что было опубликовано сообщение (4) об успешном лечении кожного саркоидоза. Наш пациент имел гранулематозное повреждение века при лечении талидомидом.

Вовлечение глаз у пациентов с саркоидозом является обычным и может быть трудным для лечения (11) и весьма неприятным. Наш пациент очень боялся ежемесячных внутриглазных инъекций. Мы не ожидали такого быстрого улучшения продолжительного увеита, так о этом существует мало сообщений (12) и неизвестно, пересекает ли инфликсимаб офтальмогематический барьер.

Хотя клинически очевидное вовлечение сердца является редким, это одно из потенциально жизнеугрожающих проявлений этой системной болезни (13). Был описан миокардиальный саркоидоз с желудочковой аритмией и внезапной смертью (14). После начала лечения инфликсимабом, у нашего пациента наблюдалось улучшение кардиологических ненормальностей, на основании анализа данных имплантированного дефибриллятора / кардиостимулятора. Мы не можем делать категорических утверждений относительно использования инфликсимаба в группе пациентов с аналогичными клиническимим проявлениями. Этот случай является предварительным наблюдением, что анти-TNF терапия может быть полезной.

После начала терапии инфликсимабом, функция легкого нашего пациента оставалась устойчивой. Zabel с коллегами (9) предполагали выгоду анти-TNF терапии при легочном саркоидозе. В их исследовании использовался пентоксифиллин и группа пациентов с активной болезнью легкого имели выгоду при его использовании. Болезнь легкого у нашего пациента была устойчивой, когда была начата терапия инфликсимабом и добавление этой терапии не дало дальнейших выгод. Это наблюдение имеет важное значение для будущих исследований, учитывая гетерогенность саркоидоза. Добавление анти-TNF терапии у пациентов с болезнью легкого, может не дать никакой выгоды по сравнению со стандартной терапией. Альтернативно, для пациентов, чья функция легкого ухудшается несмотря на терапию, лечение инфликсимабом и другими ингибиторами TNF, может быть полезным. В настоящее время проводится двойное-слепое, плацебо-управляемое исследование, изучающее использование пентоксифиллина при легочном саркоидозе.

Инфликсимаб является иммуносупрессивным средством, и пациенты, получающие инфликсимаб могут иметь увеличенный риск развития злокачественных болезней и инфекций (15, 16, 17, 18). Пульмонологи должны знать о возможности реактивации латентного туберкулеза (17) и об увеличенном риске легочных микозов (18). Дифференцирование этих инфекционных осложнений терапии от проявлений основной болезни может быть трудным. Поскольку опыт использования инфликсимаба у пациентов с саркоидозом пока ограничен, слишком рано говорить, сравнимы ли эти риски с риском обычной терапии.

Мы описываем пациента с рефрактерным, мультисистемным саркоидозом, который ответил на терапию инфликсимабом. Так как пульмонологи занимаются лечением пациентов с саркоидозом, как с вовлечением легкого так и с другими серьезными проявлениями, несомненно они будут сталкиваться с трудными случаями, которые могут иметь выгоду при использовании новых терапий. Мы полагаем, что эта история болезни поддерживает использование анти-TNF терапии у пациентов с саркоидозом и подчеркивает важность TNF-alpha в патофизиологии саркоидоза.