American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Vol 174. pp. 795-802, (2006)

Терапия инфликсимабом у пациентов с хроническим саркоидозом и поражением легкого

Robert P. Baughman, Marjolein Drent, Mani Kavuru, Marc A. Judson, Ulrich Costabel, Roland du Bois, Carlo Albera, Martin Brutsche, Gerald Davis, James F. Donohue, Joachim Muller-Quernheim, Rozsa Schlenker-Herceg, Susan Flavin, Kim Hung Lo, Barry Oemar, Elliot S. Barnathan and on behalf of the Sarcoidosis Investigators
University of Cincinnati Medical Center, Cincinnati; Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio; University Hospital Maastricht, Maastricht, The Netherlands; University of Essen, Medical Faculty, Ruhrlandklinik Essen, Essen; University of Freiburg Medical Center, Freiburg, Germany; Medical University of South Carolina, Charleston, South Carolina; Imperial College of Science, Technology, and Medicine, London, United Kingdom; Dipartimento di Scienze Cliniche e Biologiche, Universita Di Torino, ASO San Luigi, Orbassano (Torino), Italy; University Hospital Basel, Basel, Switzerland; University of Vermont, Burlington, Vermont; University of North Carolina, Chapel Hill, North Carolina; and Centocor, Inc., Malvern, Pennsylvania

Реферат

Введение: известно, что фактор некроза опухоли альфа TNF-alpha играет важную роль в патофизиологии саркоидоза. Цель: оценить эффективность инфликсимаба при саркоидозе. Методы: мультицентровое, рандомизированное, двойное-слепое, плацебо-контролируемое исследование у 138 пациентов с хроническим легочным саркоидозом. Пациенты были рандомизированны для получения внутривенных инфузий инфликсимаба (3 или 5 милиграмм / кг) или плацебо в недели 0, 2, 6, 12, 18 и 24 с контролем в неделю 52. Измерения и результаты: основным измерением было изменение FVC в неделю 24 после начала терапии. Вторичными параметрами были результаты анкетного опроса Saint George's Respiratory Questionnaire, расстояние пройденное за 6 минут, анкетный опрос для оценки одышки Borg's CR10 и Lupus Pernio Physician's Global Assessment для пациентов с поражением кожи лица. Две группы пациентов, получавших инфликсимаб (3 и 5 милиграмма / кг) имели среднее увеличение FVC 2.5 % в неделю 24, без изменения FVC у пациентов, получавших плацебо (p = 0.038). Никаких существенных различий между группами пациентов, получавших инфликсимаб по основным и вторичным параметрам не наблюдалось. Результаты анализа post hoc (после этого - лат.) позволяют предположить, что пациенты с более серьезной болезнью извлекают бльшую выгоду из терапии инфликсимабом. Заключение: терапия инфликсимабом привела к статистически существенному увеличению FVC через 24 недели. Клиническая важность этого результата не ясна. Результаты этой фазы 2 клинического исследования, поддерживают дальнейшую оценку терапии инфликсимабом серьезного, хронического, симптоматического саркоидоза.

Введение

Саркоидоз - системная гранулематозная болезнь, которая чаще всего поражает легкие и лимфатическую систему. Этиология болезни остается неизвестной (1). Ни одно лекарственное средство не было одобрено для лечения саркоидоза. Большинство пациентов с хроническим саркоидозом получают системные кортикостероиды. Для пациентов, чья болезнь требует постоянной кортикостероидной терапии, использовалась противомалярийные, цитотоксические средства и НПВС (2). Поскольку терапия этими средствами неспецифическая, имеет значительную токсичность и недоказанную эффективность (3, 4), имеется потребность в разработке более эффективной и более безопасной терапии.

Антитела к фактору некроза опухоли, инфликсимаб (ремикейд; Centocor, Malvern, PA) связывают и нейтрализуют TNF-alpha, производимый легочными макрофагами и другими клетками. TNF-alpha, наряду с другими цитокинами, является критически важным для формирования неказеозных гранулем, которые являются признаком саркоидоза (5). Поскольку сообщалось, что инфликсимаб был эффективным при лечении рефрактерного саркоидоза (6-8), мы провели мультицентровое, рандомизированное, двойное-слепое, плацебо-управляемое исследование инфликсимаба для лечения хронического саркоидоза с поражением легкого. Результаты этого исследования были представлены на 2005 Annual American Thoracic Society Meeting, the 2005 Annual Meeting of the European Respiratory Society, the 2005 WASOG Conference on Diffuse Lung Diseases Annual Meeting, and the 2005 Annual Meeting of the American College of Rheumatology (9-18).

Методы

В исследование включались взрослые пациенты с гистологически доказаным саркоидозом, диагностированным по крайней мере за 1 год до начала исследования, с признаками паренхиматозной болезни на рентгенограмме, с FVC > = 50% и < = 85 % от должного и одышкой, согласно шкале Medical Research Council (19), по крайней мере стадии 1. Пациенты должны были получать по крайней мере 10 мг преднизона в день или один или более иммунодепрессантов в течение > = 3 месяцев до начала иследования. Дозировка должна быть стабильной за > = 1 месяц до начала исследования. В течение исследования, режим лечения и дозировка должны были оставаться устойчивыми. Предпочтение отдавалось пациентам с поражением кожи или глаз. Критериями исключения были любые серьезные инфекции (в пределах 2 месяцев до начала исследования) или оппортунистические инфекции (в пределах 6 месяцев до начала исследования), застойная сердечная недостаточность, симптомы системной красной волчанки, злокачественные новообразования в пределах предшествующих 5 лет, лимфопролиферативные болезни и история леченного, не леченного или латентного туберкулеза.

Наше исследование было стадий 2 мультицентрового, двойного-слепого, плацебо-управляемого исследование, в котором пациенты были рандомизированные в соотношении 1:1:1 для получения внутривенных инфузий плацебо, инфликсимаба 3 милиграмма / кг или инфликсимаба 5 милиграмм / кг в недели 0, 2, 6, 12, 18 и 24. Пациенты наблюдались 52 недели.

В исследовании (между 30 сентября 2003 г. и 31 августа 2004 г.) участвовало 138 пациентов из 34 центров Соединенных Штатов и Европы. Комитеты по этике этих центров одобрили проведение исследования и пациенты дали информированное письменное согласие.

Основным измерением было изменение FVC в неделю 24 после начала терапии. Вторичными параметрами были результаты анкетного опроса Saint George's Respiratory Questionnaire (SGRQ), расстояние пройденное за 6 минут (6-MWD) (21, 22), анкетный опрос для оценки одышки Borg's CR10 (23) и Lupus Pernio Physician's Global Assessment (LuPGA) для пациентов с поражением кожи лица. Образцы крови были собраны для определения серологических концентраций инфликсимаба. Также был измерен уровень АПФ.

С помощью системы оценки рентгенограмм (24), проводилось количественное сравнение рентгенограмм, полученных в начале исследования и в недели 6 и 24. Рентгенограммы оценивалисть двумя независимыми экспертами вслепую, без знания времени выполнения рентгенограммы и режима лечения пациента. Рентгенграммы были оценены по шкале 0-4 для степени повреждений для каждого из четырех типов теней, обычно замеченных при саркоидозе: ретикулонодулярные повреждения (R), массы (M), сливные повреждения (C) и фиброз (F).

Результаты

Начальные характеристики пациентов

138 пациентов были рандомизированы для лечения плацебо (45 пациентов), инфликсимабом 3 милиграмма / кг (46 пациентов) и инфликсимабом 5 милиграмм / кг (47 пациентов). Два пациента (один в группе плацебо и один в группе получавшей инфликсимаб 3 милиграмма / кг) отказались от участия в исследовании до первой инфузии. Один пациент в группе получавшей инфликсимаб 5 милиграмм / кг, отказался от участия в исследовании после недели 24, но до недели 52. Исследование закончили 133 (96 %) пациентов.

Изменение FVC

Группа пациентов, получающих инфликсимаб, имела среднее увеличение FVC 2.5 % в неделю 24. Группа, получавшая плацебо, не имела изменений FVC (p = 0.038). Среднее увеличение FVC в группе, получавшей 3 mg/kg инфликсимаба (2.8 %, p = 0.041) было подобным, наблюдаемому в группе, получавшей 5 mg/kg инфликсимаба (2.2 %, p = 0.116). Ответ на инфликсимаб наблюдался уже в неделю 2. Среднее увеличение FVC, наблюдаемое в неделю 24, было немного меньше, наблюдаемого в неделю 52.

Результаты SGRQ, Borg's CR10 и 6-MWD

Улучшение результата SGRQ наблюдалось во всех группах в недели 24 и 52, без существенных различий между группами. Не имелось существенных различий результатов Borg's CR10 между леченными инфликсимабом группами в неделю 24 и неделю 52. Результаты 6-MWD были -5.9 (10.7), -1.7 (10.8), и 1.4 (10.6) для групп получавших плацебо, инфликсимаб 3 mg/kg и инфликсимаб 5 mg/kg группы, соответственно. В неделю 52 имелись существенные различия между леченной инфликсимабом группой и пациентами, получавшими плацебо, со средним различием 27.5 м (p = 0.019). Это различие наблюдалось прежде всего из-за ухудшения результата 6-MWD (19.9 м) в группе плацебо.

Рентгенограммы легких

Ретикулонодулярные помутнения улучшились у пациентов, получающих инфликсимаб в неделю 6 (p < 0.05); это улучшение сохранялось в неделю 24 по сравнению с группой, получавшей плацебо. В целом, лечение инфликсимабом привело к улучшению на 1 пункт, что составляет уменьшение степени ретикулонодулярных инфильтратов приблизительного на 26 %. Никаких существенных изменений не произошло в других категориях (то есть, C, М и F). Рентгенограммы после недели 24 не проводились.

Концентрация инфликсимаба и уровни АПФ в сыворотке

Концентрация инфликсимаба в сыворотке дозозависимо увеличивалось после инфузии инфликсимаба 3 mg/kg или 5 mg/kg при измерении через 6-недельные интервалы (инфузии в недели 0, 2 и 6) и стабилизировались в неделе 24. Средняя концентрация в неделю 24 была 3.4 и 7.5 µg/ml для групп, получавших 3 mg/kg и 5 mg/kg инфликсимаба, соответственно. После последней инфузии инфликсимаба в неделю 24, серологическая концентрация инфликсимаба постепенно снижалась и затем падала ниже порога обнаружения в неделю 36 (в группе, получавшей 3 mg/kg инфликсимаба) и в неделю 44 (в группе, получавшей 5 mg/kg инфликсимаба).

По сравнению с группой, получавшей плацебо, лечение инфликсимабом привело к уменьшению серологических уровней АПФ в неделю 12. Это уменьшение сохранялось в неделю 24. Уровни АПФ вернулись к начальным уровням в неделю 52 в обеих группах, получавших инфликсимаб. Средние уровни АПФ в группе, получавшей плацебо, оставлись неизменными.

Исследования подгрупп

Были выполнены исследования подгрупп пациентов, на основании возраста, расы, пола, использования иммунодепрессантов и наличия внелегочной болезни. Выгода лечения инфликсимабом не отличалась относительно любой из этих переменных.

Анализ post hoc был выполнен, чтобы оценить эффект начального FVC, начального результата SGRQ, продолжительности болезни и начального результата Borg's CR10 на результат лечения инфликимабом. Терапия инфликсимабом привела к большему улучшению FVC в неделю 24 у пациентов с большей продолжительностью болезни, более низким FVC, более высоким SGRQ или большим количеством симптомов, то есть, с более серьезной болезнью. Терапия инфликсимабом была более выгодной у пациентов, получавших иммунодепрессанты или высокие дозы кортикостероидов а также у пациентов с мультиорганной болезнью. Подобные тенденции наблюдались в отношении 6-MWD, принимая во внимание, что никаких различий не было отмечено в относительно результатаов SGRQ.

Неблагоприятные события при терапии

Наиболее часто сообщалось об инфекциях верхних дыхательных путей, кашле, одышке и бронхите. 2 из 44 пациентов (4.5 %) в группе плацебо и 5 из 91 пациентов (5.5 %), получавших инфликсимаб, прекратили участие в исследовании из-за неблагоприятных событий. Серьезные неблагоприятные события произошли у 5 из 44 (11.4 %) пациентов в группе плацебо и у 10 из 91 (11.0 %) пациентов, леченных инфликсимабом в неделю 24. Подобный паттерн наблюдался в неделю 52. Пневмония была наиболее обычным серьезным неблагоприятным событием у 4 из 91 (4.4 %) леченных инфликсимабом пациентом и ни у одного в группе плацебо.

У 58-летней женщины, получавшей 3 mg/kg инфликсимаба, через 6 недель после пятой инфузии инфликсимаба, была обнаружена плоскоклеточная карцинома. Этот пациент имел повреждения кожи и получал азатиоприн в течение нескольких лет до начала исследования. Сообщалось, что в период наблюдения после окончания исследования, плоскоклеточное карцинома разрешилась. У одного пациента, который получил 6 инфузий инфликсимаба 5 милиграмма / кг, развилась эпителиоидная саркома, которая была обнаружена приблизительно через 9 месяцев после последней инфузии. Диагноз был установлен после развития компрессии спинного мозга и абдоминального тромбофлебита. Пациент умер приблизительно через 3 месяца после постановки диагноза. 62-летняя женщина в группе плацебо была госпитализирована по поводу легочной гипертонии, сердечной недостаточности класса IV, согласно классификации New York Heart Association. Пациент умер от легочной недостаточности, вторичной к прогрессу саркоидоза приблизительно через 6 недель после последней инфузии плацебо.

Реакции на инфузию произошли у 2.3 % пациентов, 6 из 258 инфузий в группе плацебо и при 12 из 529 инфузий инфликсимаба. Анафилактических или аллергических реакций не наблюдалось. Возникновение инфекций было подобным во всех группах в неделю 52, за исключением пневмонии, которая более часто наблюдалось в группе, получавшей 3 mg/kg (n = 3, 6.7 %) и 5 mg/kg (n = 3, 6.5 %) инфликсимаба, чем в группе плацебо (n = 1, 2.3 %).

Обсуждение

Хотя антиген, вызывающий развитие саркоидоза остается неизвестным, альвеолярные макрофаги при активной болезни производят разнообразные провоспалительные цитокины, включая TNF-alpha, IL-1beta и IL-6 (25). TNF-alpha является критически важным для развития неказеозных гранулем, которые являются признаком болезни (5). Ранее сообщалось, что терапия инфликсимабом была связана с улучшеним функции легкого у пациентов с рефрактерным легочным саркоидозом, которые имели ухудшение функции легкого несмотря на высокие дозы кортикостероидов и иммунодепрессантов (7, 26, 27).

Мы выполнили первое рандомизированное, двойное - слепое, плацебо-управляемое, клиническое исследование, которое продемонстрировало статистически существенное улучшение функции легкого у пациентов с симптоматическим легочным саркоидозом, которые получали инфликсимаб в дополнение к кортикостероидам и/или иммуносупрессивной терапии. Среднее увеличение FVC составляло 2.5 %, что является подобным увеличению FVC при кортикостероидной терапии острого легочного саркоидоза (28, 29). Клиническая важность увеличения FVC остается неясной, особенно в контексте отсутствия улучшения по вторичным клиническим параметрам.

В исследовании принимали участие только пациенты с устойчивой болезнью. Стабильность болезни была подтверждена обнаружением, что FVC в группе получавшей плацебо, не изменялась в течение 24 недель терапии. То, что пациенты имели устойчивую болезнь, возможно, уменьшало ответ на терапию инфликсимабом. Кроме того, исследование показало, что пациенты с более серьезной болезнью, более вероятно имеют выгоду при терапии инфликсимабом. Таким образом, будущая оценка терапии анатагонистами TNF при саркоидозе должна быть сосредоточена на пациентах с более серьезной болезнью.

Улучшение рентгенограмм было отмечено при терапии кортикостероидами (30). В нашем исследовании, при терапии инфликсимабом наблюдалось улучшение ретикулонодулярного паттерна. Улучшение не было отмечено в других категориях (М, C и F).

Изменения серологического уровня АПФ были связаны с активностью болезни у пациентов с саркоидозом (31, 32). Кортикостероидная терапия также была связана с уменьшением серологического уровня АПФ (33, 34). Дозировка кортикостероидов в нашем исследовании была устойчивой в течение периода наблюдения. Таким образом, наблюдаемое уменьшение серологического уровня АПФ предполагает фактическое уменьшение активности болезни при терапии инфликсимабом.

В целом, инфликсимаб хорошо переносился в группе пациентов с симптоматическим легочным саркоидозом. Один пациент в группе плацебо умер от легочной недостаточности, вторичной к прогрессу саркоидоза. Еще одни пациент умер после завершения исследования от эпителиоидной саркомы.

Хотя сообщалось об увеличении частоты некоторых типов злокачественных новообразований (например, лимфомы) при лечении антагонистами TNF-alpha (35, 36), причинных связей установлено не было. В нашем исследовании, случаев лимфомы не наблюдались. Два пациента, получавшие инфликсимаб, имели злокачественные новообразования. У одного пациента, получавшего инфликсимаб 3 милиграмма / кг, развился рак кожи, однако, он в течение нескольких лет получал терапию азатиоприном. Сообщалось, что использование азатиоприна в комбинации с другими иммунодепрессантами было связано с увеличением частоты возникновением рака кожи (37, 38). У другого пациента, получавшего инфликсимаб 5 милиграмм / кг, была диагностирова метастатическая эпителиоидная саркома, приблизительно через 9 месяцев после последней инфузии инфликсимаба. Этот пациент умер приблизительно через 3 месяца после завершения исследования. Это редкий тип саркомы мягких тканей встречается очень редко (менее 1 % всех случаев саркомы). Если развиватеся метастатическая болезнь, прогноз плохой, со средним временем выживания 8 месяцев (39).

TNF-alpha с переменным успехом использовался как дополнение к химиотерапии при некоторых формах саркомы (40). По крайней мере одно исследование демонстрировало in vitro антипролиферативный эффект TNF- alpha при некоторых типах эпителиоидной саркомы (41). Хотя предполагалось, что саркоидоз связан с увеличенным риском онкологических болеззней (42), другие исследования не подтвердили это (43).

Поскольку клинические проявления саркоидоза могут походить на туберкулез, туберкулез должен быть исключен при диагностировании всех случаев саркоидоза (44, 45). Использование антагонистов TNF-alpha было связано с увеличением риска инфекций и реактивации туберкулеза (46). Поэтому, пациенты с кавитарной болезнью (стадия IV), с историей или текущими свидетельствами латентного или активного туберкулеза были исключены из исследования. Поскольку собщалось о развитии серьезных микозов при использованием иммунодепрессантов при саркоидозе (47), пациенты с микозами также были исключены из исследования. В нашем исследовании, случаев микоза, туберкулеза или оппортунистических инфекций не наблюдалось.

У леченных инфликсимабом пациентов пневмония наблюдалась чаще (7 %), чем пациентов, получавших плацебо (2 %). Эти результаты подобны полученным в других клинических исследованиях инфликсимаба, проведенных при ревматоидном артрите и болезни Крона.

Сообщалось, что реакция на инфузии инфликсимаба, вероятно была реакцией на химерный (мышиный) компонент инфликсимаба (48, 49). В нашем исследовании, реакции на инфузии была умеренной и наблюдалась примерно с одинаковой частотой во всех группах, в том числе у получающих плацебо пациентов.

Хотя терапия инфликсимабом была связана со статистически существенным улучшением FVC после 24 недель терапии, вторичные переменные, SGRQ, 6-MWD и Borg's CR10, не показали выгоды терапии. Таким образом, клиническая важеность увеличения FVC остается неясной. Результаты нашего исследования предполагают, что большую выгоду от лечения инфликсимабом имеют пациенты с более серьезной болезнью. Однако, это предположение должно рассматриваться как гипотеза и должно быть проверено в дальнейших исследованиях пациентов с серьезным хроническим саркоидозом.