Nephrol Dial Transplant (2003) 18: 280-284

Семь случаев гранулематозного интерстициального нефрита в отсутствии экстраренального саркоидоза

Michael G. Robson, Debasish Banerjee, Debbie Hopster and Hugh S. Cairns
Renal Unit and Department of Histopathology, Kings College Hospital, London, UK

Реферат

Введение: болезнь почек при саркоидозе может происходить из-за гранулематозного интерстициального нефрита. Однако, о гранулематозном интерстициальном нефрите в отсутствии признаков экстраренального саркоидоза, или других причин, сообщалось очень редко. В этом сообщении мы описываем 7 таких пациентов. Методы: начиная с 1995 г. мы идентифицировали множество пациентов с гистологически доказанным гранулематозным интерстициальным нефритом. Пациенты были исключены из анализа, если они имели свидетельства экстраренального саркоидоза, инфекции, которые, возможно, вносили вклад в патогенез или имели очевидную ятрогенную этиологию. Результаты: были идентифицированы 7 пациентов, 5 мужчин и 2 женщины, средний возраст 69 лет. Средний клиренс креатинина при постановке диагноза был 14 ml/min. 2 пациента имели увеличенные уровни серологического кальция и 3 имели увеличенный уровень ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Всех пациентов лечили стероидами, 5 из 7 имели улучшение почечной функции. 2 пациента прогрессировали к терминальной стадии почечной недостаточности, несмотря на лечение стероидами. Заключение: идиопатический гранулематозный интерстициальный нефрит может представлять форму саркоидоза, ограниченную вовлечением почек. Он может быть связан с гиперкальциемией и увеличенным уровнем АПФ и обычно отвечает на лечение кортикостероидами.

Введение

Саркоидоз - системная болезнь неизвестной этиологии, характеризованная хроническим гранулематозным воспалением с деструкцией ткани [1]. Саркоидоз обычно происходит у молодых взрослых, с наиболее обычными клиническими особенностями, такими как двусторонняя внутригрудная лимфаденопатия, повреждения кожи и легочные инфильтраты. Печень, селезенка, слюнные железы, сердце, мышцы, нервная система и кости также могут быть вовлечены. Саркоидоз в 4 раза более часто происходит у чернокожих, чем у белых [2]. Почечная дисфункция при саркоидозе может происходить из-за множества причин [3,4]. Наиболее обычная причина - гиперкальциемия, ведущая к нефрокальцинозу, нефролитиазу. Обратимая дисфункция может происходить из-за гиповолемии. Дополнительная причина почечной недостаточности при саркоидозе - гранулематозный интерстициальный нефрит (GIN), который наблюдается приблизительно у трети пациентов с клиническими признаками почечной болезни и саркоидозом [3,5,6]. Пациенты с GIN могут не иметь клинически очевидной почечной болезни и исследование аутопсий показало, что от 7 до 27 % всех пациентов с саркоидом могут иметь GIN [7,8]. Сообщалось о клинических особенностях и курсе болезни у пациентов с саркоидозом и GIN [9,10]. Однако, все эти пациенты также имели признаки экстраренального саркоидоза и сообщения о пациентах с идиопатическим GIN очень редки. В настоящем исследовании, мы представляем 7 пациентов с почечной недостаточностью вследствие GIN, которые не имели свидетельств саркоидоза в любом другом органе. Мы описываем их клинические особенности и клинический курс в ответ на кортикостероидную терапию.

Методы

Мы идентифицировали всех пациентов в нашей клинике начиная с 1995 г. с гистологическим подтверждением GIN при почечной биопсии. Пациенты с признаками экстраренального саркоидоза или инфекционной причиной болезни почек были исключены из анализа. Таким образом, общее число пациентов с идиопатическим GIN составило 7 человек. Начиная с 1995 г. мы выполнили 950 почечных биопсий; поэтому, идиопатический GIN имели 0.74 % пациентов. Был проведен анализ эпидемиологических и клинических особенностей пациентов, включая ответ на кортикостероидную терапию.

Результаты

Было идентифицировано 7 пациентов с GIN в отсутствии свидетельств экстраренального саркоидоза. 5 пациентов были мужчинами, 2 женщинами, со средним возрастом 69 лет (диапазон 35-72 года). Их истории болезни и ответ на лечение стероидами описаны ниже. Ни у одного из наших пациентов не было свидетельств любой гломерулярной болезни. Кроме того, ни один из наших пациентов не имел клинических или ультрасонографических свидетельств нефролитиаза или нефрокальциноза.

Случай 1

У 35-летнего афро-карибского мужчины ухудшение функции почек было обнаружено случайно при резекции эпителиального копчикового хода. Он не принимал никаких лекарств. Кровяное давление было нормальным и не имелось никаких других клинических ненормальностей. Расчетный клиренс креатинина был 27 ml/min (серологический креатинин 400 µmol/l) 5 месяцев назад. Расчетный клиренс креатинина при постановке диагноза был 21 ml/min (серологический креатинин 512 µmol/l). Протеинурия была < 0.5 г в день. Серологические уровни кальция, АПФ и рентгенограмма легких были нормальны. Исследование функции печени показало умеренное увеличение щелочной фосфатазы 206 IU/l, аспартат аминотрансферазы (57 IU/l) и гаммаглютамил трансферазы (159 IU/l) с нормальным билирубином. Культуральные исследования мочи были отрицательны для туберкулеза. Почечная биопсия показала GIN с серьезным интерстициальным и перигломерулярным фиброзом. Пациента лечили преднизолоном, с первоначальной дозировкой 60 милиграмм в день. Хотя расчетный клиренс креатинина первоначально улучшился до 27 ml/min (серологический креатинин 411 µmol/l) через 2 месяца, его почечная недостаточность прогрессировала и через 15 месяцев была начата заместительная терапия.

Случай 2

70-летний белый мужчина имел тошноту, летаргию и гиповолемию. Гипертонии не было, хотя он был диабетиком и принимал гликлазид. Другого лечения не проводилось. Расчетный клиренс креатинина был 10 ml/min (серологический креатинин 435 µmol/l), уровень АПФ был увеличен - 195 U/l, серологический кальций - 3.47 mmol/l. Рентгенограмма легких была нормальна, протеинурия 772 милиграмм в день. Исследования функции печени были нормальны. Гиперкальциемию лечили внутривенными инфузиями жидкости, фуросемидом и бифосфонатами. Расчетный клиренс креатинина сначала улучшился до 15 ml/min (серологический креатинин 300 µmol/l), но затем ухудшился до 10 ml/min (серологический креатинин 435 µmol/l) и была проведена почечная биопсия, которая показала GIN. При лечении преднизолоном с дозировкой 40 милиграмм в день в течение 1 месяца, расчетный клиренс креатинина повысился до 20 ml/min, серологический кальций был нормален. Через 9 месяцев расчетный клиренс креатинина был 21 ml/min (серологический креатинин 213 µmol/l).

Случай 3

66-летняя белая женщина имела необъяснимое ухудшение почечной функции с расчетным клиренсом креатинина 14 ml/min (серологический креатинин 296 µmol/l). Она не имела никаких других существенных симптомов. У пациента была гипертония в течение 2 лет, она принимала эналаприл и аспирин. Ультразвуковое исследование почек показало уменьшение толщины коркового вещества, ангиография почек была нормальной. 24-часовая экскреция белка не была увеличена и не имелось гематурии. Рентгенограмма легких, серологический АПФ и серологический кальций были нормальны. Серологический АПФ возможно был уменьшен из-за приема ингибиторов АПФ. Исследования функции печени показали умеренно увеличенную щелочную фосфатазу 128 IU/l, гаммаглютамил трансферазу и нормальный билирубин. Почечная биопсия показала GIN. Прием эналаприла был прекращен из-за гиперкалиемии, прием аспирина был продолжен. Проводилось лечение преднизолоном, 30 милиграмм в день. Несмотря на это, почечная функция ухудшилась и 3 месяцами позже была начата заместительная терапия.

Случай 4

64-летняя белая женщина имела системные симптомы, включая лихорадку и потерю веса. В течение продолжительного времени она имела гипертонию, дерматомиозит 20 лет назад, но не нуждалась ни в каком лечении в течение последних 7 лет. Она также имела дуоденальную аргентаффиному. Она принимала окспренолол, лоразепам, зопиклон, ибупрофен и ципрофлоксацин. Была обнаружена существенная почечная недостаточность с расчетным клиренсом креатинина 14 ml/min (серологический креатинин 436 µmol/l). Прием ибупрофена был начат, когда расчетный клиренс креатинина был 20 ml/min (серологический креатинин 300 µmol/l). Она имела протеинурию 0.42 г в день. Рентгенограмма легиких, серологические уровни АПФ и кальция были в пределах нормы. Тесты функции печени были нормальны. Почечная биопсия показала GIN и было начато лечние преднизолоном с дозировкой 40 милиграмм в день. Прием окспренолола и лоразепама был продолжен, прием остальных препаратов был прекращен. Расчетный клиренс креатинина быстро улучшился; через 2 месяца он составил 56 ml/min (серологический креатинин 129 µmol/l) и остался на этом уровне (53-56 ml/min, с серологическим креатинином 125-135 µmol/l) после 4 лет лечения.

Случай 5

69-летний белый мужчина имел 12-месячную историю летаргии и анорексии. Он имел боль в правом верхнем секторе живота, при исследовании случайно были обнаружены камни в желчном пузыре. Расчетный клиренс креатинина был 16 ml/min (серологический креатинин 493 µmol/l). Пациент имел нормальный серологический креатинин 1 год назад. Кровяное давление было нормальным. Он принимал ибупрофен из-за болей в пояснице, но прекратил его прием за 2 месяца до проведения почечной биопсии. В это время началось ухудшение почечной функции. Серологический кальций был 2.63 mmol/l, АПФ был увеличен - 160 U/l. Рентгенограмма легких была нормальна, культуральные исследования мочи для туберкулеза были отрицательны. Функция печени была нормальна. 24-часовая протеинурия была 230 милиграмм в день без гематурии. В это время он принимал только парацетамол. Почечная биопсия показала GIN. Была начата терапия преднизолоном, с дозировкой 40 милиграмм в день, через 3 месяца расчетный клиренс креатинина был 29 ml/min (серологический креатинин 264 µmol/l).

Случай 6

70-летний белый мужчина имел необъяснимую почечную недостаточность. Он имел историю 3 недельной рвоты, анорексии и летаргии, которые были приписаны существующей уремии. В это время он принимал атенолол, ибупрофен и омепразол. Начальный расчетный клиренс креатинина был 6 ml/min (серологический креатинин 1243 µmol/l) и потребовался диализ в течение нескольких дней. Рентгенограмма легких, серологический кальций и серологический АПФ были нормальны. Тесты функции печени были нормальны. Он имел протеинурию 0.9 г в день. Ультразвуковое исследование почек не показало ненормальностей, но биопсия показала GIN. Проводилось лечение внутривенным метилпреднизолоном 500 милиграмм в день в течение 3 дней, в сопровождении преднизолонона 40 милиграмм в день, что дало возможность прекратить диализ. Прием атенолола был продолжен, но ибупрофен и омепразол были прекращены. Креатинин улучшался очень медленно, в течение нескольких лет и через 56 месяцев он имел расчетный клиренс креатинина 22 ml/min (серологический креатинин 356 µmol/l).

Случай 7

72-летний белый мужчина имел необъясненимое ухудшение функции почек. Не имелось никаких системных симптов. 18 месяцев назад у него был нормальный серологический креатинин. 4 месяцами ранее, когда была проведена трансуретральная простатэктомия, расчетный клиренс креатинина был 26 ml/min (серологический креатинин 400 µmol/l). В это время он не имел никаких свидетельств нарушения почечной функции. Не имелось гематурии и 24-часовая мочевая экскреция белка была нормальна. Он принимал аллопуринол, буметанид и омепразол. Расчетный клиренс креатинина был 29 ml/min (серологический креатинин 357 µmol/l). Рентгенограмма легких и серологический кальций были нормальны, серологический уровень АПФ был незначительно увеличен - 55 U/l. Тесты функции печени были нормальны. Ультразвуковое исследование почек не показало ненормальностей. Пациент не знал о существующей у него гипертонии, но ее лечение потребовалось перед проведением почечной биопсии, которая показала GIN. Было начато лечение преднизолоном с дозировкой 20 милиграмм в день. Через 4 месяца расчетный клиренс креатинина увеличился до 44 ml/min (серологический креатинин 235 µmol/l) но упал через 7 месяцев до 31 ml/min (серологический креатинин 328 µmol/l).

Обсуждение

GIN - хорошо описанное проявление саркоидоза. Частота, с которой GIN происходит при саркоидозе по разным данным составляет от 7 до 27 % [7,8]. Однако, многие из этих случаев, возможно, были клинически незаметными и реальную частоту, с которой GIN производит клинически очевидное ухудшение почечной функции у всех пациентов с саркоидозом, установить трудно, поскольку большинство сообщений о таких пациентов поступает из специализированных почечных клиник. Самый большой ряд пациентов с GIN включает 10 случаев [10]. Также были описаны клинические особенности 6 пациентов с саркоидом и GIN [9]. Имеются многочисленные сообщения об одном или двух пациентах, которые были суммированы Hannedouche с коллегами [9]. Пациенты, упомянутые в этих исследованиях, имели признаки гранулематозного воспаления почке и по крайней мере еще в одном органе. Эти исследования предполагают, что другие клинические особенности саркоидоза не отличились у пациентов с изолированным GIN, по сравнению с пациентами с саркоидом и GIN, которые обычно хорошо отвечают на кортикостероидную терапию.

Мы идентифицировали 4 сообщения о случаях идиопатического GIN в литературе [11-14]. В этих сообщениях вовлечения саркоидозом органов, иных чем почки не было, и не имелось других причин развития GIN. Об уровне АПФ сообщалось в одном из этих случаев и он был нормален. Серологический кальций был измерен в 2 случаях и также был нормален. Кроме того, недавно сообщалось о 5 случаях идиопатического GIN [15]. Только один пациент имел увеличенный серологический уровень АПФ, а серологический кальций был нормален во всех случаях. В отличие от вышеупомянутых рядов пациентов, мы обнаружили увеличенный серологический уровень АПФ у 3 из 7 пациентов и высокий серологический кальций в 2 случаях. 2 пациента имели небольшую патологию функции печени. Рентгенограмма легких была нормальна у всех пациентов. Мы не проводили других инвазивных исследований, включая бронхоскопию, биопсию слюнных желез или КТ.

Перед постановкой диагноза идиопатического GIN, важно рассмотреть другие причины развития GIN. Возникновение GIN связывалось с разнообразными лекарственными средствами, хотя твердых доказательств, что какое-либо лекарственное средство является ответственным за развитие GIN, нет [16]. Поддерживать такую связь может временное соответствие между началом использования лекарственного средства и развитием почечной недостаточности или прекращением приема лекарственного средства и улучшением почечной функции. У 2 пациентов (случаи 1 и 3), почечная недостаточность была обнаружена, когда они не принимали никаких лекарств. В ни одном из других случаев, ясной связи между началом приема лекарственного средства и развитием болезни не было. Однако, полностью исключить ятрогенную этиологию GIN у этих пациентов невозможно.

Инфекции также могут вызывать гранулематозное воспаление в различных органах, включая почку [17]. У всех наших пациентов, поиск микобактерий и грибов в материале биопсии был отрицателен, как и культуральные исследования мочи для туберкулеза. Не имелось никаких свидетельств любой другой инфекции, которая, возможно, причиняла гранулематозное воспаление. Ответ на продолжительное лечение стероидами у 5 из 7 наших пациентов также является свидетельством против инфекционной этиологии.

Интерстициальный нефрит, связанный с экстраренальным саркоидом отвечает на лечение кортикостероидами. В группе из 22 пациентов с интерстициальным нефритом, из которых 10 пациентов также имели почечные гранулемы, 61 % пациентов имели улучшение почечной функции при стероидной терапии [10]. Дальнейшее наблюдение показало, что пациенты могут иметь рецидив после прекращения терапии. Рецидив был отмечен у 5 пациентов и 4 из них имели улучшение после возобновления лечения стероидами. Это говорит, что продолжительное лечение стероидами может быть необходимым.

Другие сообщения также подтверждают, что GIN, связанный с саркоидом чувствителен к стероидам. Например, все 6 пациентов в сообщении Hannedouche с коллегами [9] имели ответ на стероиды, но серологический креатинин как правило не возвращается норме, возможно отражая необратимое повреждение почки. Однако, даже при серьезном хроническом повреждении почки, пациенты могут иметь ответ на стероиды. Например, в случае 2 наблюдалась 100 % хроническая тубулярная атрофия при биопсии, но пациент имел хороший ответ на стероиды. Хотя это говорит, что почка, даже при наличии хронологических повреждений, может ответить на лечение, этот может быть следствием ошибки при оценке степени вовлечения почки при биопсии.

В 8 из 9 случаев изолированного почечного саркоидоза, упомянутого выше, проводилось лечение стероидами и 7 пациентов имели улучшение почечной функции, предполагая, что изолированный почечный саркоидоз отвечает на стероиды, так же как и системный саркоидоз с почечным вовлечением [11-15]. Наш ряд пациентов подтверждает, что большинство пациентов с изолированным почечным саркоидом, имеет ответ на стероиды, хотя почечная функция обычно не возвращается норме. У 5 из 7 из наших пациентов, серологический креатинин уменьшился в ответ на стероиды, хотя серологический креатинин вернулся к предыдущему уровню в одном случае (случай 7). Мы считаем, что также как и для GIN с экстраренальным саркоидом, для идиопатического GIN может быть необходимо продолжительное лечение стероидами. Мы рекомендуем по крайней мере 1 год.

2 пациента прогрессировали к терминальной стадии почечной недостаточности, несмотря на лечение, требуя заместительной терапии. Однако, один из этих пациентов имел существенную почечную недостаточность в течение нескольких месяцев до начала лечения и кроме того, возможно, не соблюдал режим лечения.

Мы представили 7 пациентов с идиопатическим GIN. Ни один из пациентов не имел свидетельств саркоидоза, воздействующего на другие органы или другую причину GIN. 3 пациента имели увеличенный серологический АПФ и/или гиперкальциемию, 5 из 7 пациентов имели ответ на лечение стероидами.