Саркоидоз и поиски белого кита - загадка столетия

Norman T. Soskel, MD, FACP
Clinical Associate Professor of Medicine, Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, University of Tennessee, Memphis And Private Practice Pulmonary and Critical Care Medicine 6005 Park Avenue, Suite 501 Memphis, TN 38119 e-mail: sarcoid@netten.net
1998 г.

I. Введение

''Зовите меня Измаил'' (цитата из ''Моби Дик или белый кит'' Германа Мелвилла - прим. перевод.) - изучение саркоидоза и его причин подобно поиску большого белого кита. Саркоидоз - одновременно завораживающая и загадочная болезнь. С момента его первоначального описания более ста лет назад, он неоднократно ставил в тупик врачей. Его путали с сифилисом, туберкулезом, саркомой, лимфомой, вирусными болезнями, атипичной микобактериальной болезнью, считали аутоиммуннной болезнью и в одно время полагали, что саркоидоз вызывается пыльцой сосны. Так как причина болезни не была установлена, ни одна из этих причин не может быть исключена с любой степенью уверенности. Кроме того, из-за разнообразия проявлений и, по-видимому, селективной чувствительности, в настоящее время нельзя утверждать, что сущность саркоидоза представляет собой отдельную болезнь. Возможно это то, почему эта болезнь очаровывает автора в течение последних 25 лет. Это статья - надежда автора в кратком обзоре передать часть его энтузиазма и страха перед этой болезнью, представляя некоторые исторические и современные данные.

Надлежащий обзор саркоидоза был бы слишком длинен для этого формата статьи, и, на этом основании, автор сосредоточился на этиологии и терапии. Несколько превосходных обзоров охватывают мультисистемное вовлечение при саркоидозе более обширно, чем представленные здесь данные (1-16). Также имеется аннотируемая библиография, охватывающая годы с 1878 до 1963, изданная U.S. Department of HEW (17).

В отличие от обычных статей, автор организовал этот обзор немного по-другому. Темы, связанные друг с другом исторически, обсуждаются вместе при описании болезни. Затем следует представление других болезней, которые бывают похожи на саркоидоз. Таким образом, читатель получает ясное описание характера болезни, которую мы обсуждаем. Затем мы рассмотрим большинство органов, которые вовлекаются в болезнь. Наконец, автор приближается к причине, обсуждая эпидемиологические, генетические и иммунологические факторы. Для логического объяснения подходов к лечению этой болезни, секции терапии предшествует обсуждение возможных причин болезни. Также автор рассуждает относительно будущих исследований.

II. Исторические аспекты / определение

Джонатану Хатчинсону часто приписывается одно из первых описаний болезни, сделаное в 1877 г. и сообщающее о папиллярном псориазе у пациента Джона Ву. Первоначально болезнь была замечена в 1969 г. и, как считал Хатчинсон, была связана с подагрой пациента. Бенье в 1889 г. сообщил о пациенте с синовитом и озноблённой волчанкой (19). О гистологических исследованиях не сообщалось. Он обозначил термином ''озноблённая волчанка'' фиолетовые бляшки на лице, ушах и пальцах.

Tenneson в 1889 г. описал клинические признаки (20) и затем в 1892 г. гистологию озноблённой волчанки, включая эпителиоидные клетки и несколько гигантских клеток и назвал ее ''миксоматозной волчанкой аденоматозного типа'' (21). Позднее, в 1898 г. Хатчинсон сообщил о другом случае, как он считал подобном озноблённой волчанке Бенье (22). О гистологических исследованиях не сообщалось. Этот случай известен как болезнь Мортимера (4), названная по имени пациента. Беку мы обязаны введением термина ''саркоид'', происходящего от греческого слова, означающего плоть, мясо. Он уподоблял это состояние опухоли с саркомоподобной тканью (23).

Затем в ряде сообщений были описаны различные аспекты болезни и предположения о ее этиологии. Kienbock в 1902 г. считал, что это сифилис (24). В 1906 г. Дарье и Русси полагали, что это туберкулез (25). Крейбих в 1904 г. описал кистозные изменения в костях и связал их с озноблённой волчанкой (26). В 1920 г. Jungling описал ''Osteitis Tuberculosa Multiplex Cystica'', которое обычно считается первым описанием костного вовлечения, хотя Крейбих фактически сделал это раньше (27).

Шауманн в 1917 г. проложил путь к пониманию, что это состояние является мультисистемной болезнью, объединяющей папиллярный псориаз Хатчинсона, озноблённую волчанку Бенье, множественный доброкачественный саркоид Бека и впервые указал на повреждения легкого (28). В своем эссе, написанном в 1914 г. и изданном только в 1936 г., он назвал эту болезнь доброкачественным лимфогранулематозом (lymphogranulomatosa benigna), чтобы отличить этот термин от злокачественного лимфогранулематоза (lymphogranulomatosa maligna), который раньше использовался для обозначеня болезни Ходжкина (29).

Хеерфордт в 1909 г. описал увеопаротидную лихорадку (30). Кузницки и Битторф в 1915 г. описали связь между кожными и легочными повреждениями (31). В 1935 г. Салвесен (Salvesen) описал увеличение уровней белков в плазме (32). Burman и Mayer в 1936 г. описали 8-летнего пациента, у которого они делали артроскопию и установили, что это был случай саркоидоза сустава (33). Лёфгрен в 1946 г. описал двустороннюю внутригрудную лимфаденопатию с или без узловатой эритемы (34). Ustvedt в 1949 г. описал двустороннюю внутригрудную лимфаденопатию с узловатой эритемой и заметил, что это состояние происходит при туберкулезе и саркоидозе (35). Лёфгрен, после изучения большого числа пациентов, в 1952 г. описал ''Bilateral Hilar Lymphoma Syndrome'', который теперь носит его имя (36). Он полагал, что такое сочетание признаков является ранней формой саркоидоза (37,38) и что такое проявление болезни имеет доброкачественное течение и полное разрешение. Согласно этой хронологии, наше понимание болезни трансформировалось от вовлечения кожи и костей к мультисистемной болезни.

За последние 40 лет, было проведено 16 международных конференций по саркоидозу (39). На XII конференции, была образована Всемирная Ассоциация Саркоидоза и Других Гранулематозных Болезней (WASOG).

Организаторы всемирных конференций по саркоидозу

I 1958 D. Geraint James, London
II 1960 Martin Cummings, Washington
III 1963 Sven Lofgren, Stockholm
IV 1966 Jacques Turiaf, Paris
V 1969 Ladislav Levinsky, Prague
VI 1972 Ytaka Hosoda, Tokyo
VII 1975 Louis Siltzbach, New York
VIII 1978 W. Jones Williams, Cardiff
IX 1981 Jacques Chretien, Paris
X 1984 Carol Johns, Baltimore
XI 1987 Gianfranco Rizzato, Milan
XII 1989 Manuel Freitas & E. Costa, Lisbon, WASOG 1
XIII 1991 Takateru Izumi, Kyoto, WASOG 2
XIV 1993 Om P. Sharma, Los Angeles, WASOG 3
XV 1995 Ron M. du Bois, London, WASOG 4
XVI 1997 Ulrich Costabel, Essen, WASOG 5
XVII 1999 Masayuki. Ando, Kumamoto, WASOG 6
XVIII 2002 Olof Selroos, Anders Eklund, Stockholm, WASOG 7

Каждая последующая конференция немного продвигала вперед понимание саркоидоза. Был достигнут консенсус, что необходимо использовать описательный принцип определения болезни, пока специфический этиологический агент не будет найден. Джеймс выработал современное описательное определение саркоидоза, которое повторено здесь полностью (39).

Саркоидоз - мультисистемная болезнт неизвестной этиологии, наиболее обычно воздействующая на молодых взрослых и часто проявляющееся внутригрудной лимфаденопатией, легочными инфильтратами и повреждениями кожи и глаз. Диагноз устанавливается наиболее надежно, когда клинико-рентгенологические результаты поддержаны гистологическими свидетельствами эпителиоидных гранулем в более чем одной системе организма. Часто наблюдается угнетение кожной гиперчувствительности замедленного типа, увеличение отношения CD T4:T8 субпопуляций Т-клеток, приток Th1 клеток к местам активности болезни, увеличение активности B-клеток и циркуляции иммунных комплексов. Маркерами активности болезни являются увеличенные уровни ангитензинпревращающего фермента (АПФ) в сыворотке, нарушения метаболизма кальция, положительная кожная проба Квейма-Зильцбаха, поглощение радиоактивного галлия-67 на участках активности болезни и патологическая флуоресцентная вазография.

Курс и прогноз болезни коррелируют со способом начала. Острое начало обычно позволяет предсказать самоограниченный курс болезни со спонтанной ремиссией, принимая во внимание что постепенное начало может сопровождаться прогрессирующим фиброзом. Кортикостероиды уменьшают признаки болезни, подавляют формирование гранулем (включая гранулемы Квейма-Зильцбаха) и нормализуют как уровни АПФ так и поглощение радиоактивного галлия-67. Синтез клинических особенностей, рентгенологических, гистологических, биохимических изменений и иммунологических ненормальностей позволяет отличить саркоидоз от неспецифических местных саркоидных реакций.

Генетические и другие тесты помогают определить, играют ли причинную роль бактерии или вирусы на возникновение саркоидоза у восприимчивых пациентов.

Саркоидоз - один из членов большого семейства гранулематозных болезней, которое включает инфекции, реакции на химические вещества, энзимопатию и несколько болезней с иммунологическими аберрациями. Все члены семейства имеют общий знаменатель - формирование гранулем. Дифференцирование этих болезней часто требует квалифицированной интерпретации клинических результатов и патологических данных - фактически, объединенного клинико-патологического синтеза доступной информации.

Многочисленные мимикрии, характерные для саркоидоза - вызов пульмонологам, офтальмологам, дерматологам и врачам общей практики. Дифференциальный диагноз подразумевает исследование всех органов. Медиаторами формирования гранулем являются клоны Th1 клеток. Они синтезируют интерлейкин 1 и 2, фактор некроза опухоли и интерферон-гамма. Th1 профиль иммунного ответа вместе с макрофагами и их цитокинами, ведут к формированию гранулемы.

III. Патология / диагноз

Патология саркоидоза наиболее подробно была рассмотрена в (40). Патологический признак саркоидоза - неказеозная гранулема. Казеоз - процесс разжижения ткани, которая когда-то напомнила патологам о сыре. Это форма некроза, медленно абсорбирующаяся смесь белка и жира (41). Термин ''некроз'' используется, чтобы описать смерть клеток (42). Некоторые авторы относят повреждения при саркоидозе к ненекротическим гранулемам. Гранулема относится к узловым воспалительным повреждениям, составленным из компактно сгруппированных мононуклеарных фагоцитов (43). Гранулемы при саркоидозе ''хорошо'' сформированы, в отличие от гранулем при аллергическом пневмоните, болезни, которую часто путают с саркоидозом. Двусторонняя внутригрудная лимфаденопатия и системное вовлечение, которые являются частью картины саркоидоза, не характерны для аллергического пневмонита. Для постановки диагноза саркоидоз, должны иметься четкие свидетельства гистологически ''правильно'' построенных неказеозных гранулем и отсутствие окрашивания (и, в конечном счете, роста культуры при посеве) для микобактерий и грибов. Важно сделать посевы из материала биопсии, чтобы убедиться, что эти организмы не растут. Обычно посевы исследуются в течение 2 месяцев прежде, чем делается окончательное заключение. Терапия может начинаться раньше, если это необходимо в случаях с четкими клиническими и гистологическими особенностями. Однако, нельзя забывать, что рост культуры микобактерий может указывать на неправильную постановку первоначального диагноза.

Гранулемы при саркоидозе описываются как ''монотонные'' если все они находятся в одной стадии развития. Если имеются моноциты / макрофаги, которые трансформировались в эпителиоидные клетки и большие многоядерные гигантские клетки, их называют гигантскими клетками Лангерханса (Langerhans). Часто наблюдаются звездообразные включения, называемые астероидными телами. Окружение этих гигантских клеток состоит из лимфоцитов и фибробластов. Такой тип повреждений подразумевают раннюю стадию болезни, в которой развитие и стабильное существование гранулем поддерживается веществами, произведенными в ответ на постоянное антигенное возбуждение. Развитие гранулемы ведет к увеличению фибробластной активности и накоплению коллагена. Коллаген типа III (ранний, растворимый коллаген) в конечном счете замещается типом I (нерастворимый коллаген), который является более стабильным и производит необратимый фиброз. Следовательно, процесс формирования гранулем ведет к структурному повреждению органа, которое может стать постоянным и привести к функциональным нарушениям. Формирование гранулемы - сложный процесс, который подробно рассмотрен в нескольких превосходных статьях (44-50).

Scadding (1985) утверждает, что многие случаи саркоидоза остаются необнаруженными, потому что не имеется никаких признаков болезни и что часто постановка диагноза - вопрос здравого смысла. Он приводит примеры некоторых исследований, которые подтверждают его точку зрения. (1) В массовых скринингах обнаруживают большее количество случаев болезни, чем в офисах врачей. (2) При аутопсии саркоидоз обнаруживают даже чаще, чем при массовых исследованиях. (3) Патология рентгенограммы грудной клетки - наиболее обычная особенность саркоидоза, обычно сопровождаемая респираторными признаками. Однако у женщин в Великобитании наиболее обычная особенность саркоидоза - узловатая эритема. Наиболее важным при синтезе диагноза должно быть объединение всех клинических проявлений и патологических результатов и исключение других потенциальных причин подобных болезней.

Тест Квейма (51) - превосходный тест, если доступен надежный реактив и вы можете ждать 4-6 недель. Реактив Квейма (специальным образом подготовленный экстракт саркоидной ткани) (52), вводится подкожно. Через 4-6 недель проводится биопсия и если найдены неказеозные гранулемы, в диагнозе можно быть уверенным более чем в 95 % случаев (53,54).

Трансбронхиальная биопсия легкого - относительно атравматичная процедура, которая может давать положительные результаты во всех рентгенографических стадиях, включая стадию 0 болезни (55). Если сделаны по крайней мере 4 биопсии, диагноз может быть установлен в 82 % случаев. Для различных стадий, диагноз был установлен при использовании трансбронхиальной биопсии в 50, 72, 90 % и 100 % случаях в стадиях 0, I, II и III соответственно. Другие авторы (56-58) получили аналогичные результаты. Важно использовать для посева на культуры материал биопсии и бронхоальвеолярный лаваж, чтобы исключить грибковые и микобактериальные болезни. Обычно, если окрашивание для этих организмов отрицательно и обнаружены неказеозные гранулемы, может быть поставлен диагноз саркоидоз, особенно, если клинические проявления болезни совместимы с саркоидозом. Диагноз саркоидоз - всегда диагноз исключения.

Хотя мы знаем о некоторых сложных механизмах болезни, этиология саркоидоза все еще остается неясной и часто бывает трудно установить правильный диагноз. Шарма нашел трюизм в произведениях сэра Артура Конан Дойла, автора Шерлока Холмса, который может быть применим к саркоидозу. Достоверно не известно, знал ли Джонатан Хатчинсон Артура Конан Дойла. Некоторые из его историй, возможно, включали случаи саркоидоза. Сэр Артур Конан Дойл был офтальмологом, который практиковал неподалеку от известной Харли Стреет, где работал Хатчинсон. Фактически, возможно, время от времени они оба посещали одну и ту же клинику. Sharma провел исследование истории медицины и включил множество интересных фрагментов такого типа в свои публикации. В контексте установления диагноза саркоидоз он пользуется фразой Холмса: ''Когда вы устранили все, что является невозможным, оставшееся, даже самое невероятное, должно быть истиной'' (59).

IV. Другие болезни, которые путают с саркоидозом

Аллергический пневмонит вызван воздействием антигенов, обычно протеинов термофильных грибов, найденных в заплесневевшем сене. Было идентифицировано множество различных антигенов, которые способны вызывать аналогичный синдром. Ткань легкого содержит ''плохо'' сформированные гранулемы, которые не содержат кислотостойких организмов и грибов. Аллергический пневмонит может быть перепутан с саркоидозом, но не является системной болезнью и обычно хорошо отвечает на устранение воздействия антигена и системные кортикостероиды.

Бериллиоз связан с воздействием бериллия. Эта болезнь похожа на легочный саркоидоз, но не является системной болезнью. Лимфоциты у пациентов при бериллиевой болезни могут быть стимулированы in vitro к бласттрансформации при воздействии бериллия (16). Такой тест в высокой степени специфичен для бериллиевой болезни, но прооводится редко.

Гранулемы при грибковой болезни в легких обычно имеют некоторую степень некроза. Часто организмы могут быть обнаружены в гистологических препаратах с помощью окрашивания. Однако, отсутствие грибов при окрашивании не достаточно, чтобы устранить грибы как причину гранулем. Требуется обнаружить рост культуры грибов при посеве. К сожалению, чтобы с уверенностью утверждать об их отсутствии, требуется приблизительно 2 месяца.

Туберкулез прооизводит классическую казеозную гранулему. Кислотостойкие организмы могут быть обнаружены в экземплярах биопсии, хотя может потребоваться тщательный обзор каждого слайда, чтобы убедиться их в отсутствии. Как и в случае грибковых болезней, чтобы быть абсолютно увереным, что микобактериальные организмы отсутствуют, требуется приблизительно 2 месяца для роста культуры.

Другие менее обычные гранулематозные болезни включают гранулематоз Вегенера, злокачественную гранулему, реакции на инородные тела, гранулемы, смежные с опухолями, GLUS синдром, лепру и болезнь кошачьей царапины. Можно порекомендовать читателю работу доктора Джеймса (39) в которой приведено чрезвычайно полное сравнение саркоидоза с другими гранулематозными болезнями.

V. Вовлечение органов при саркоидозе

Болезнь может воздействовать почти на каждый орган. Зильцбах и Джеймс описали и обсудили различные проявления болезни в своих работах (60,61). Шарма считает, что вовлечение органов (анатомическое местоположение) связано с признаками и обращает внимание, что болезнь очень различается у разных людей, так что признаки, наблюдаемые у одного человека не обязательно могут быть у другого (62). Пациенты должны знать эту особенность болезни, потому что они имеют тенденцию сравнивать признаки друг у друга. Так как легкое наиболее часто вовлекается в болезнь, мы сосредоточимся на нем и затем обсудим внелегочное вовлечение.

a. Органы дыхания / легочная функция

Внутригрудная болезнь происходит приблизительно у 87 % пациентов и легкие вовлечены в более чем 90 % случаев (12). Описание легочного саркоидоза обычно основано на внешнем виде рентгенограммы и течении болезни. На этом основании болезнь категоризирована в 4 стадии, которые используются многие годы. Следует иметь в виду, что это - не истинные стадии в терминах прогресса болезни, а скорее типы болезни с рентгенографической точки зрения. Кроме того, только 20 % пациентов имеет патологическую рентгенограмму легких (12) несмотря на тот факт, что 49 % имеет дыхательные признаки. Несколько лет назад предпринимались усилия, чтобы переименовать стадии в типы, из-за отсутствия развития болезни от одной стадии до другой. Литература в действительности так и не изменилась, и мы остались с ярлыками (стадиями), представленными здесь. Однако, имеется определенная законность описания болезни в терминах стадий, так как они позволяют предсказывать результат болезни.

Имеется определенная опасность в рассмотрении проявлений болезни в терминах стадий. Автор ранее сообщал о случае (63), когда у пациента со стадией II болезни должна была проводиться стероидная терапия. Пациент пропустил назначенный визит и несколькими месяцами позже имел нормальную рентгенограмму и полное отсутствие признаков. Если бы пациент выполнил наши требования, был бы проведен курс стероидной терапии продолжительностью до 2 лет, и мы считали бы, что сделали хорошую работу. Недавно был описан пациент со стадией 0 болезни (64). Его признаки включили летаргию и постуральную гипотензию. До этого он был очень активным индивидуумом, но теперь не мог пройти более 25 футов без полного истощения. После многократных тестов, включая исследование работы сердца, у него развился ирит после чего развилась внутригрудная лимфаденопатия. Это привело к проведению трансбронхиальной биопсии и постановке диагноза саркоидоз. Это необычный случай развития болезни от симптоматической стадии 0 к стадии I. После проведения терапии признаки болезни уменьшились и рентгенограмма соответствовала стадии 0.

Несмотря на отсутствие предсказуемого прогресса от одной стадии до следующей, стадии могут использоваться, чтобы в определенной степени предсказать результат болезни (5). Согласно данным Шармы (12), 60-80 % пациентов со стадией I имеют ремиссию через 2 года. Рецидивы двусторонней внутригрудной лимфаденопатии (BHL) бывают очень редко. 10 % пациентов со стадией I имеет стабильный курс. У 10-15 % курс остается стабильным или медленно прогрессирует к стадии II. Две трети пациентов со стадией II имеют ремиссию. Треть пациентов остается стабильной или прогрессирует к стадии III. У 20 % из них развивается фиброз.

Другие необычные проявления включают узловой, некротический, милиарный или кавитарный саркоидоз. У небольшого процента пациентов развивает кальциноз и некоторые (1-3 % рентгенологически и 35 % при аутопсии) имеют плевральное вовлечение, плевральные выпоты или плевральное утолщение (67). Сообщалось об одном случае плеврального кальциноза (67). Легочный васкулит (68) может вести к легочной гипертонии (69). Кавернозной болезни легких могут сопутствовать аспергилломы и кровохарканье (70, 71). Узловая болезнь и некротический саркоидоз могут походить на гранулематоз Вегенера, но имеют хороший прогноз из-за хорошего ответа на стероиды (72-77).

Кроме простых рентгенограмм, дополнительные рентгенографические методы являются полезными для оценки легочной болезни при саркоидозе. Компьютерная томография полезна для оценки увеличения внутригрудных, средостенных, паратрахеальных и интрапаренхимальных лимфатических узлов. Однако, компьютерная томография с высоким разрешением дает большее количество информации и может обнаружить эффект ''матового стекла'', возможно являющимся проявлением альвеолита. Высокая плотность узловых повреждений в септальных регионах и другие паттерны, в высокой степени суггестивные для саркоидоза, могут помогать в ранней диагностике болезни и при оценке эффективности терапии. Детали подробно рассмотрены в работе (78).

Использование сцинтиграфии легких с галлием-67 будет рассмотрено в секции, посвященной активности болезни. Бронхоальвеолярный лаваж обсуждается в секции иммунологии.

Верхние дыхательные пути также могут быть вовлечены при саркоидозе, включая трахею и главные бронхи (79). Эндобронхиальный саркоидоз может происходить у 40-70 % пациентов (12). Могут быть вовлечены придаточные пазухи носа и гортань (79). Когда озноблённая волчанка вовлекает лицо, болезнь может разрушать носовую перегородку (79).

Исследование функции легких - один из немногих тестов, который позволяет оценить степень дисфункции легких и ответ на терапию. Однако, необходимо иметь в виду, что результаты функционального теста легких не всегда коррелируют с рентгенографической стадией и с вовлечением других систем организма (80).

Некоторые тесты лучше других подходят для оценки ответа на терапию. Классические результаты любой интерстициальной болезни легкого, в том числе и саркоидоза, включают уменьшение объема легких и DLco (81,82). Это полезные тесты для оценки курса саркоидоза. Некоторые врачи предпочитают использовать только жизненную емкость как меру объема легких, и очень часто это является полезным. Автор полагает, что дополнительная информация о дилюции объема легких и DLco может быть более полезной для оценки физиологической функции и эффекта терапевтических мероприятий, хотя многие специалисты считают, что жизненная емкость может увеличиваться без изменения DLco (83).

Недавние спирометрические исследования обнаружили, что большой процент пациентов имеет обструктивную болезнь дыхательных путей. Хроническая обструкция дыхательных путей часто трудно поддается терапии и может происходить вследствие существенного фиброза (85).

b. Кожа

Кожа вовлекается приблизительно в 10-35 % случаев саркоидоза (12). Шауманн описал пациента с множественными кожными проявлениями (25). Кожная болезнь может быть подразделена на острые и хронические формы. Острая болезнь кожи с узловатой эритемой позволяет предсказать благоприятный результат в отличие от других форм вовлечения кожи, которые обычно сопровождают хроническую болезнь. Часто острой болезни сопутствуют артралгии. В таких случаях, хроническая кожная болезнь обычно не развивается, а артралгии редко ведут к деструктивному артриту. Узловатая эритема - острая болезнь, характеризованная болезненными узловыми высыпаниями на голенях и предплечьях а также болями в суставах и лихорадкой (87,88). Шауманн отметил сезонность ее возникновения и факт, что она более часто происходит у маленьких детей и молодых взрослых, чем у более старших индивидуумов. Кроме того, он подчеркнул большую частоту узловатой эритемы в Скандинавии. Другие болезни, при которых наблюдается узловатая эритема, включают стрептококковый фарингит, легочный туберкулез, гистоплазмоз, бластомикоз, кокцидиоидомикоз, лепроматозную лепру, венерическую лимфогранулему, системную красную волчанку, неспецифический язвенный колит и болезнь Бехчета (89).

Kerley в 1942 г. заметил, что увеличенные легочные лимфатические узлы и легочная инфильтрация часто сопровождают узловатую эритему и что эти проявления были идентичны случаям саркоидоза Бека (87). В отдельной публикации он описал 37 подобных случаев и заключил, что молодые люди с узловатой эритемой и висцеральными проявлениями часто имеют саркоидоз (88).

Хронические повреждения кожи включают бляшки, узелки, папулы, иногда витилиго и любопытное повреждение кожи, называемое озноблённой волчанкой. Этот термин был введен Бенье (19). Озноблённая волчанка проявляется пурпурными (фиолетовыми) пятнами на коже лица. Могут вовлекаться уши и пальцы (19). Озноблённая волчанка может быть связана с разрушением костей и артритом. Часто она производит обезображивание лица, которое трудно поддается лечению (90). Tennesen в 1892 г. представил гистологические признаки озноблённой волчанки и, как указал Джеймс, ''экспансию эпителиоидных клеток и разнообразных гигантских клеток'' (21,91).

Джеймс классифицировал повреждения кожи при саркоидозе на узловатую эритему, озноблённую волчанку, бляшки, пятнисто-папулярные сыпи и саркоидные реакции в старых шрамах. Многие пациенты с озноблённой волчанкой имели ''раздувшиеся'' пальцы с костными кистами, обнаруженными при рентгенографии. Также иногда наблюдаются локальные саркоидные реакции в тканях, однако отсутствие системных проявлений позволяет отличать их от истинного саркоидоза (по определению, системной болезни) (91).

c. Глаза

Вовлечение глаз может происходить в 20 % случаев (12), но эта цифра значительно различается в различных странах. Наиболее обычны передний и задний увеит. Если они не лечатся, они могут вести к слепоте, поэтому в недавно диагностированных случаях саркоидоза требуется ранняя экспертиза с помощью щелевой лампы, независимо от вовлеченных органов.

Другие вовлеченные области включают радужную оболочку (ирит), ресничное тело, сосудистую оболочку, ретину (периваскулярное воспаление), конъюнктиву (25 % пациентов имеет конъюнктивит), слезную железу (как продолжение болезни верхних дыхательных путей) (11).

Ирит, особенно когда он сопутствует кожным повреждениям в виде узловатой эритемы и легочных повреждений в виде двусторонней вутригрудной лимфаденопатии, позволяют сделать хороший прогноз. Задний увеит и другие повреждения глаз обычно связывают с более серьезной и хронической формой болезни. По мнению автора, любой пациент с впервые обнаруженным саркоидозом должен проходить офтальмологическое обследование, чтобы убедиться, что не имеется какой-либо формы саркоидоза глаз. Это важно, потому что многие нелеченные повреждения глаз могут вести к слепоте, но излечимы при раннем обнаружении.

Термины ''синдром Хеерфордта'' или ''увеопаротидная лихорадка Хеерфордта'' относятся к синдрому, впервые описанному в 1909 г. (30). Как писал Scadding, это состояние ''характеризуется длительным курсом, лихорадкой, поражением околоушных желез и увеального тракта и часто осложняется парезом цереброспинальных нервов, особенно лицевых'' (11). Первоначально полагалось, что это вариант свинки, но Bering связал это состояние с саркоидозом (92).

d. Лимфатические узлы печени / селезенки

В большинстве случаев саркоидоза имеется вовлечение печени (58 %) (12), но обычно это вовлечение клинически незаметно (93). Часто бывает трудно определить, является ли увеличение ферментов печени следствием болезни или терапии, особенно, когда используются нестероидные противовоспалительные средства. На лимфатические узлы болезнь воздействует почти всегда (77 %) (12) и их вовлечение доходило до 100 % в некоторых исследованиях аутопсий, хотя такое вовлечение часто не было очевидным до смерти пациента. Также могут происходить кальцинозы селезенки (94).

e. Нервная система (95-98)

Нервная система вовлекается приблизительно в 5 % случаев (97) и может иметь различные формы. Наиболее обычной формой вовлечения является паралич черепных нервов, особенно VII (см. также триаду Хеерфордта, описанную выше). Это может происходить из-за компрессионной невропатии, но гранулематозный васкулит и периангиит также могут быть ответствены за повреждение нерва. Вовлечение периферических нервов часто бывает асимметричным. Наиболее обычна периферическая невропатия - множественный мононеврит. Кроме того, может наблюдаться лептоменингиальная болезнь или опухолеподобные гранулематозные массы. Вовлечение гипофиза и гипоталамной области происходит в < 1 % случаев. Гипопитуитаризм не ограничивается передней долей. На гипоталамус болезнь воздействует относительно часто, выше воронки и распространяется в заднюю долю гипофиза. Также болезнь может распространяться по мозговым оболочкам. Вовлечение зрительного перекреста и зрительного нерва является редким. В целом, 46 % всех случаев нейросаркоидоза полностью разрешаются при терапии, 46 % улучшается. 4 % остается устойчивыми и 4 % ухудшаются (95).

f. Сердце (99,100)

Porter предостерегает, что кардиосаркоидоз не может рассматриваться как доброкачественная болезнь (101). 20-30 % всех пациентов имеет бессимптомное вовлечение сердца (102). Симптоматических случаев меньше. В 20 % симптоматических случаев, смерть наступает от застойной сердечной недостаточности. Аритмии и внезапная смерть обычны, фактически, наиболее обычное проявление саркоидоза сердца - внезапная смерть. О наибольшем количестве случаев сообщалось при исследовании аутопсий. Могут быть вовлечены проводящая система сердца и миокард. Локальные повреждения не всегда обнаруживаются при эндомиокардиальной биопсии (102, 103), но когда они найдены, это указывает на необходимость в терапии, которая может быть жизнесохраняющей. Для обнаружения миокардиального вовлечения могут быть полезны различные методы визуализации (104).

Для лечения кардиосаркоидоза используются стероиды, но иногда могут быть необходимы и другие методы (105). Часто кардиостимулятор и/или автоматический имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор, могут потребоваться в ожидании трансплантации сердца (100, 106). Использование стероидов значительно улучшает результаты, даже при использовании вышеупомянутых устройств (106, 107).

g. Гастроинтестинальный тракт

За исключением печени и селезенки (см. выше), гастроинтестинальный тракт нечасто поражается саркоидозом. Лабиальные слюнные железы могут вовлекаться в 60 % случаях (12). Случаи саркоидоза кишечника (108), ободочной и толстой кишки, аппендикса (109) очень редки. Желудок может быть вовлечен в 10 % случаев (110), но если вовлечен пищевод, болезнь Крона должна рассматриваться как дифференциальный диагноз (111). Поджелудочная железа вовлекается очень редко, но в некоторых группах пациентов, гранулемы наблюдались в 6 % случаев (112).

h. Почки

Почки вовлекаются в 20 % случаев. Степень вовлечения располагается от гиперкальциурии до гломерулонефрита и интерстициального нефрита (113-115). Стероидная терапия может давать хорошие результаты (116).

i. Эндокринная система / репродуктивная система / беременность (117)

Саркоидоз гипофиза и поджелудочной железы уже были упомянуты. Щитовидная железа может быть вовлечена в 4 % случаев, однако функция щитовидной железы обычно остается нормальной (12).

Молочные железы вовлекается редко (118) и когда это происходит, узелки могут оставаться в течение долгого времени. Вовлечение матки происходит редко (118). Эндометрий может вовлекаться после предшествующей операции. Иногда вовлекаются яичники. Вовлечение тазовых органов обычно бывает самоограниченным.

Возможно тестикулярное вовлечение (117). Необходимо различать другие причины, например семиному, туберкулез и идиопатический гранулематозный орхит. Был описан эпидидимит (117). Иногда упоминается простатит (117).

Беременность при саркоидозе представляет собой любопытное явление. В течение беременности, саркоидоз в вовлеченных органах, включая легкие, фактически может регрессировать, возможно, из-за увеличения эндогенного производства стероидов. В послеродовом периоде, вовлечение различных систем организма может вновь появляться (117).

j. Мышцы (119, 120)

Саркоидоз обычен в скелетных мышцах. Это происходит более часто, чем вовлечение периферических нервов (11,12). Проксимальная миопатия со слабостью и болью в мышцах чаще замечена у женщин африканского и карибского происхождения (11, 12).

k. Суставы

Burman первым описал саркоидный артрит, обнаруженный при артроскопическом исследовании (33). Martenstein первым описал тендосиновит (121) в сочетании с озноблённой волчанкой. Sokoloff описал гистологию такого сочетания (122). Суставы часто вовлекаются при острых синдромах. Kaplan описал 3 подобных случая (123). Когда блуждающий артрит связан с узловатой эритемой и увеличением внутригрудных лимфатических узлов - прогноз хороший (124). Однако, если имеются одиночные или рекуррентные эпизоды моносуставного или мультисуставного артрита с или без блуждающего компонента или постоянный артрит, полная ремиссия маловероятна. Caplan описал синдром, состоящий из внутригрудной лимфаденопатии с околосуставным гранулематозным воспалением, совместимым с саркоидозом (126). Деструкция суставов может происходить как описано ниже, в сочетании с озноблённой волчанкой (10). Также известен специфический синдром сочетания саркоидоза, псориаза и подагры (127), но имеется противоречивые данные относительно его фактического существования (128). Заметим, что в впервые описанном Хатчинсоном случае саркоидоза, пациент имел подагру и фактически умер от почечной недостаточности (129). Интересно, что большинство болезней костей не затрагивает суставы (130, 131).

l. Кости

Крейбих вероятно первым описал кистозные изменения в кости, которые происходят при озноблённой волчанке (26). Шауманн описал вовлечение кости в 1926 г. (132). Вовлечение кости происходит при хронической болезни кожи (бляши, узелки) и при озноблённой волчанке (10). Кистозные или трабекулярные повреждения фалангеальных костей (10) настолько характерны для саркоидоза, что диагноз может быть поставлен проницательным радиологом. Иногда вовлечение кости затрагивает ближайший сустав (133). Сообщалось о необычных местах вовлечения - череп (134,135), позвоночник (136, 137) и костный мозг (138). Есть несколько превосходных обзоров по этой теме (133,139, 140).

Вовлечение костного мозга является обычным, но обнаруживается редко. Аллергические реакции на лекарственные средства могут быть перепутаны с этим состоянием, но при таких реакциях гранулемы сформированы менее ''хорошо'' (103).

VI. Эпидемиология (141-142)

Эпидемиологические исследования могут сообщить нам много данных о различных болезнях в разных популяциях. Эпидемиология ничего не может сообщить об индивидууме с конкретной болезнью. Современные методы позволили сделать некоторые предсказания относительно этиологии саркоидоза. Эта секция исследует некоторые из этих предсказаний и демонстрирует, как мощные эпидемиологические принципы могут быть применены к саркоидозу.

Сначала определим несколько терминов. Термин заболеваемость относится к числу новых случаев болезни, которые происходят в течение определенного интервала времени, например за год. Термин распространенность описывает число всех случаев болезни, которые имеются в данной точке за определенный период (143).

Используя данные различных исследований, Джеймс и Хосода (141) собрали данные по заболеваемости и распространенности для некоторых стран. Распространенность на 100,000 населения в Скандинавских странах - приблизительно 28, для Японии эта цифра составляет от 3 до 5. Заболеваемость для Скандинавских стран - 12, для Японии 1.3. В Соединенных Штатах, на основании данных 1971 г. распространенность среди чернокожих составляет 27-47 а для белых приблизительно от 2 до 4. Географические вариации заболевемости вероятно связаны с вариациями температуры и предполагают большую заболеваемость в более холодных северных областях Японии при наступлении более теплых месяцев. Этот паттерн, похоже, повторяется в других странах.

За эти годы была замечена странная зависимость заболеваемости в различных этнических группах, живущих на родине, по сравнению с эмигрировавшими в другие страны (142). Для живущих в Англии, распространенность на 100,00 среди рожденных в Англии составляет 27 (мужчины и женщины); среди рожденных в Ирландии 97 для мужчин и 213 для женщин; среди рожденных в Британской Колумбии 197 для мужчин и 170 для женщин. Данные демонстрируют, что распространенность изменяется от одной этнической группы к другой, проживающей в той же самой стране и в пределах каждой этнической группы, распространенность весьма различается между полами.

Вовлеченность органов также существенно различается в разных странах. Узловатая эритема весьма обычна в Скандинавских странах (53 %), в Англии (31 %) и Барселоне (33 %). Вовлечение глаз является обычным в Лондоне (27 %), Токио (32 %) и Нью-Йорке (20 %). Однако, даже в пределах одной страны, в некоторых регионах, например в Лос-Анджелесе, вовлечение глаз намного менее обычно (11 %) как и в Париже (11 %) по сравнению с Европой в целом (4 %).

Хосода (143) делит множество особенностей саркоидоза на две большие категории - связанные с пациентом (Host Related Factors) и пространственно-временные (Time-Space Factors). В первую категорию входят возраст, пол, раса и семейная группировка (обсуждается в секции генетики). Во вторую категорию включены кластры болезни, географическое распределение, эффекты миграции, сезонные различия и локальные вспышки. Все эти факты были исследованы, но ни один из них не позволил установить специфическую причину болезни.

С другой стороны, Хосода считает, что на основании на доступных эпидемиологических данных, описанных выше, может быть выведена гипотеза причинного агента. После предупреждения, что статистические методы не могут быть доказательными в этом отношении, Хосода заявляет, что саркоидоз может быть вызван инфекционным агентом или более чем одним агентом. Они могут быть распространены во всем мире, но не достаточно вирулентны, чтобы вызвать локальные вспышки. Агент(ы) могут быть более активны в холодном климате и могут проявляться вслед за эпидемиями туберкулеза, чумы и холеры, которые позволяют этим более слабым агентам проявлять себя. Кроме того, факторы внешней среды могут усиливать восприимчивость некоторых людей в соответствии с их возрастом, полом, расой, семейной предрасположенностью и генетическими особенностями. Хосода призыват ученых различных дисциплин - молекулярной биологии, микробиологии, клинической медицины и эпидемиологии объединить усилия в работе по лучшему пониманию этой болезни. Такие работы уже фактически проводятся (см. ниже).

Другой областью, в которой эпидемиологические исследования оказались полезными, является определение смертности при саркоидозе. Reich (144) перепроверил данные статьи Gideons (145), в которой смертность от саркоидоза определена в 5 %. Эти данные требуют осторожной интерпретации, так как они получены в центре высокоспециализированной медицинской помощи и оценка может быть смещена. Другие работы могут давать цифру менее 0.6 %, при исследовании всей популяции. Этнические или географические факторы также могут влиять на оценку. Число 5 % довольно часто встречается во многих эпидемиологических исследованиях, но увеличивается приблизительно до 10 % для нейросаркоидоза (144, 146).

Перри (146) в небольшом исследовании аутопсий (38 случаев) продемонстрировал, что причиной смерти в 67 % случаев был саркоидоз. Автор делает вывод, что кардиосаркоидоз часто остается необнаруженным при жизни пациента, но мог бы быть обнаружен при эндомиокардиальной биопсии.

Имеется множество других интересных ассоциаций, представленных в последние годы. Несколько изолированных случаев и несколько рядов пациентов представили случаи саркоидоза, встречающегося одновременно или предшествующих развитию лимфопролиферативных болезней, таких как лимфома, лимфоцитарная или миелоцитическая лейкемия (147). Авторы обычно предполагают иммунодисрегуляцию или иммуносупрессию для объяснения увеличенной частоты злокачественных новообразований при саркоидозе. Саркоидоз связывают с гипогаммаглобулинемией (148) однако, многие учебники вносят его в список гранулематозных болезней, более совместимых с гранулематозным бронхиолитом, который может отличаться от саркоидоза. Саркоидоз также связывали с раком легкого (149-155) и иногда цитируют случаи местной саркоидной реакции при отсутствии системной болезни (156).

Сообщалось о саркоидозе у пациента с рассеянным склерозом. Такие случаи трудно различить при рассмотрении диагноза нейросаркоидоз (157). Сообщалось о саркоидозе с сопутствующим туберкулезом (который трудно диагностировать, особенно если туберкулез происходит вначале) и с различными грибковыми болезнями наиболее часто Aspergillus (71) и Nocardia (158). Возможно, они связаны с иммунологическими событиями, происходящими при развитии гранулем при саркоидозе.

VII. Генетика

Хотя никаких специфических генетических маркеров пока обнаружено не было, имеются косвенные свидетельства генетической предрасположенности к саркоидозу. В 1923 г. Martenstein описал двух сестер с саркоидозом (159). В 1947 г. две пары братьев были описаны Robinson и Hahn (160). В 1973 г. British Thoracic and Tuberculosis Association сделала большой обзор 59 семей с 121 случаем семейного саркоидоза (161).

В настоящее время, медицинская литература содержит описание более 450 семей, в которых два и более члена имеют саркоидоз (162). Случаи семейного саркоидоза более обычны среди женщин. Среди однополых пар, саркоидоз более обычен, чем среди разнополых. Монозиготные близнецы имеют более высокую заболеваемость чем дизиготные, хотя различие небольшое. Имеется большая вероятность наследования по материнской линии, чем по отцовской. В упоминавшимся обзоре British Thoracic and Tuberculosis Association указывается, что 14 % пациентов имеет родственника с саркоидозом первой или второй степени родства. Семейный саркоидоз происходит у 17 % чернокожих по сравнению с 6 % у белых. В заключение, в обзоре отмечается, что афро-американцы более вероятно имеют семейный саркоидоз.

Семейный риск может быть результатом совместного влияния факторов окружающей среды и генетических факторов (164). Изучались генетические маркеры, такие как молекулы HLA класса 1 на поверхности альвеолярных макрофагов. Хотя были обнаружены некоторые паттерны, никаких окончательных заключений пока не сделано.

Гены исследовались вместе с клиническими проявлениями болезни, но никаких категорических результатов также не было получено (165). Некоторые аллели предрасполагали к узловатой эритеме, артриту и хорошему прогнозу, принимая во внимание, что другие, возможно, защищали от возникновения саркоидоза. Другие аллели позволяли предсказывать плохой прогноз. Эти данные также не являются окончательными.

Evans сформулировал четыре вопроса, ответы на которые могли бы использоваться для объяснения генетики саркоидоза (162). (1) Имеет ли саркоидоз Менделевский паттерн наследования. (2) Может ли анализ HLA использоваться, чтобы определить серьезность болезни. (3) Может ли анализ HLA использоваться, чтобы определить заболеваемость саркоидозом. (4) Могут ли за развитие саркоидоза быть ответственны дефекты генов, в норме отвечающих за защиту хозяина от инфекционных болезней.

До настоящего времени не существует ясного ответа, как генетические факторы могут предрасполагать к саркоидозу (162). Исследование NIH, описанное ниже, основано на вышеупомянутых гипотезах. В заключение заметим, что необходимы большие исследования, использующие фенотипическую стратификацию маркерных генов и воздействия окружающей среды. До этого мы остаемся с интересными паттернами болезни в семьях и с неясными аллельными ассоциациями (165).

VIII. Иммунология

Возможно, иммунологические исследования дадут лучшее понимание болезни и помогут объяснить механизмы формирования гранулем и развития фиброза. Самыми ранними иммунологическими результатами являлись гипергаммаглобулемия (32) и кожная анергия (166). Эти результаты до недавнего времениказались парадоксальными, пока не был изучен сложный ряд событий ведущих к формированию гранулемы.

Реальный прогресс понимания болезни, казалось, может быть получен при изучении клеточного состава бронхоальвеолярного лаважа, который демонстрирует лимфоцитарный альвеолит и иммунную реакцию, ограниченную легким (167-170). Однако, эта процедура имеет ловушки, которые мы обсудим ниже.

B-лимфоциты

Хотя при саркоидозе имеется поликлональная гипергаммаглобулемия, у циркулирующих B-клеток нарушен пролиферативный ответ на митогены. В гранулемах, однако, увеличено локальное производство иммуноглобулинов (главным образом IgG) B-клетками в ответ на производство растворимых медиаторов клетками T-хелпер, окружающими саркоидные гранулемы (171). B-клетки в межгранулематозных пространствах могут быть ответствены за местное производство иммуноглобулинов (50).

Т-лимфоциты

Хотя T-супрессоры (CD8) являются большинством среди циркулирующих лимфоцитов, все же клетки Т-хелпер (CD4) проникают в БАЛ при активном альвеолите. Лимфоциты в периферической крови менее отзывчивы к митогенному возбуждению, чем обычно. Малое число клеток CD4 на периферии является следствием компартментализации CD4 клеток в местах продолжающегося воспаления (172). Этот эффект не специфичен для саркоидоза и может происходить при других болезнях, таких как туберкулез, бериллиоз и асбестоз. Кроме того, при саркоидном альвеолите не всегда преобладают CD4, иногда количество CD8 клеток больше, чем CD4 (173, 174). Изучение клеточного состава БАЛ помогает при постановке диагноза, но не является окончательным. По оценке Costabel, изучение клеточного состава БАЛ бывает полезным в 50-60 % случаев (175).

При активной болезни наблюдается циркулиряция IL-2 и растворимых рецепторов IL-2 (sIL2r). Растворимые рецепторы IL-2 также найдены в БАЛ (176-178). Неясно, откуда прибывают sIL2r, но они влияют на нормальное действие IL-2, вызывая ослабление ответа лимфоцитов периферической крови на митогенное возбуждение (179). Вероятно, CD4 клетки активизированы не беспорядочно, а отвечают на специфический, пока неизвестный антиген (171) или имеется экспансия специфической вариабельной области T-эффекторов, что требует специфического тропизма для легочного тракта (171).

Альвеолярные макрофаги

Моноциты костного мозга являются предшественниками альвеолярных макрофагов (171). Под действием ряда цитокинов они транформируются в тканевые макрофаги и клетки теряют маркер CD14. Легочные альвеолярные макрофаги имеют увеличенную способность к презентации антигена (171).

Альвеолярные макрофаги вырабатывают множество цитокинов, которые играют главную роль в этой форме воспалительного ответа. Альвеолярные макрофаги спонтанно производят IL-1, который вызывает рост гранулем и развитие фиброза (171). Интерферон гамма производится при саркоидозе как T-клетками в легких, так и эпителиоцитами. Его роль в патогенезе неясна из-за противоречивых данных (171). Фактор некроза опухоли (TNF) альфа производится альвеолярными макрофагами при активации in vitro. Относительно его активности in vivo известно мало. Он используется при изучении экспериментального фиброза легкого (171).

Механизмы

PHA (фитогемагглютинин) - неспецифический митоген, способный стимулировать T-клетки. При саркоидозе PHA способен производить возбуждение кожных T-клеток. Напротив, очищенный белковый дериват (PPD) - специфический антиген, стимулирует только антиген-специфические T-клетки памяти, многие из которых находятся в местах гранулематозного воспаления. Это может объяснить парадокс кожной анергии при общем усилении иммунной реакции. Кожная анергия обсуждается ниже (50).

Презентация антигена

Формирование гранулемы начинается, когда макрофаги вместе с молекулами MHC класса 2 осуществляют презентацию антигена к клонотипически вариабельным областям рецепторов T-клеток (ТКР). Это вызывает усиление иммунной реакции и ряд событий, включающих трансдукцию сигнала и производство лимфокинов, особенно IL-1. При саркоидозе, антиген Квейма-Зильцбаха (K-S) (экстракт саркоидной ткани, обычно селезенки, печени или лимфатического узла) (51-53) может вызывать формирование гранулемы через 4 недели после подкожного введения. Предполагается, что гранулемы могут быть ''стеной'', предназначенной для изоляции антигена, который устраняется другими иммунологическими средствами. Клетки БАЛ могут быть подготовлены таким же образом, как и антиген K-S и после введения под кожу, производят гранулемы через 4 недели. Kataria предположил две возможности для объяснения этих результатов:

1. Усиление презентации антигена может быть неспецифическим гиперактивным иммунным феноменом саркоидоза.

2. Каскад гранулематозных реакций при саркоидозе вызван антигенным стимулом, специфическим для саркоидоза.

Клетки, осуществляющие презентацию антигена (APC), осуществляют трансдукцию сигнала к лимфоцитам, вызывая экспрессию рецепторов IL-2 на поверхности T- клеток и производство IL-2. Это ключ к формированию гранулемы. Пролиферация T-клеткок производит ''блок'' гранулем. Кроме того, моноциты, произведенные костным мозгом, в течение 24 часов накапливаются в различных тканях. Саркоидные T-клетки вырабатывают хемоаттракант MCF. T-клетки в легком производят в 25 раз больше MCF, чем T-клетки в периферической крови, поэтому имеется градиент концентрации к легкому. Гидрокортизон подавляет производство MCF. Фактор торможения миграции (MIF) предотвращает миграцию макрофагов / моноцитов, которые накапливаются на участках гранулематозного воспаления. Этот процесс также подавляется гидрокортизоном. Моноциты дифференцируются в макрофаги, эпителиоидные и гигантские клетки Лангханса (181-183). Дальнейшее развитие процесса требует адгезии молекул LFA-1 и ICAM-1. IFN-gamma является медиатором этого процесса. Однако, для поддержания процесса формирования гранулем, требуется непрерывная поставка антигена.

CD4 T-клетки могут быть подразделены на Th1 и Th2 подтипы, на основании цитокинов, которые они производят. Th1 клетки производят IL-2, фибронектин (FN), IFN гамма и TNF-beta и экспрессируют CD30. Th2 клетки производят IL-4, IL-5, IL-10 и IL-13. Нейтральные (Th0) клетки дифференцируются в Th1 или Th2 после внешней активации, но не зависимо от ТКР. Moller при изучении клеток БАЛ обнаружил Th1 фенотип и производство IL-12. Он предположил, что болезнь вызывается хронической дисрегуляцией производства IL-12 (184).

Кожная анергия

Кожная анергия может быть определена как местная потеря иммунологической энергетики (50, 185). В настоящее время этому эффекту можно дать следующее объяснение (50, 186). Предложенный Kataria механизм включает следующие этапы: (1) На участке гранулематозного воспаления T-клетки производят лимфокины, включая IL-2, MCF и MIF. (2) Эти лимфокины стимулируют и усиливают иммунную реакцию, увеличивая пролиферацию T-клеток и привлекают моноциты из периферического кровообращения. (3) Это ведет к увеличению количества T-супрессоров и уменьшению количества T-хелперов и моноцитов в периферической крови, что проявляется кожной анергией (4). В конечном счете модуляционные механизмы ведут к преобладанию T-супрессоров, иммунных комплексов и сывороточных факторов, которые ингибируют функцию T-клеток и макрофагов/моноцитов. Таким образом кожная анергия может быть описана как проигранная конкурентная борьба за мононуклеарные клетки между между здоровыми участками и участками системного гранулематозного воспаления. Кожная анергия - сопутствующий признак активного саркоидоза, неспецифический процесс, который замечен и при других гранулематозных болезнях, который исчезает, когда активность основной гранулематозной болезни уменьшается.

Дальнейшее исследование реактива Квейма позволило установить, что активный компонент локализован в мембранной фракции (187). Кроме того, подобный реактив, произведенный из клеток бронхоальвеолярного лаважа, также производил гранулемы через 4 недели после подкожного введения (188). Другие исследования продемонстрировали почти полное отсутствие B-клеток, преобладание CD4 клеток и присутствие IL-2 в гранулемах, произведенного антигеном Квейма-Зильцбаха и лизосомальной мембранной фракцией клеток бронхоальвеолярного лаважа.

В заключение заметим, что реакция K-S при саркоидозе является не только аллоантигенной особенностью, но и, возможно, специфической иммунной реакцией (50). Мембранные фракции способны производить гранулемы, если они получены при активной, но не хронической, стабильной болезни, хотя реактив Квейма вызывает образование гранулем и при хронической болезни. Kataria считает, что ''... хотя положительный кожный тест с клетками бронхоальвеолярного лаважа отражает гранулемогенную активность альвеолита, это не обязательно отражает активность паренхиматозных гранулем, что отражает тест с реактивом из саркоидной селезенки'' (50). Последнее утверждение совместимо с взглядами автора относительно изучения клеточного состава бронхоальвеолярного лаважа, обсужденного ниже и призывает к осторожности при интерпретации результатов этого теста, как проявления интерстициальных процессов.

Через изучение иммунологических механизмов мы пытаемся понять, что означает ''активность'' болезни и сможем приблизиться к разработке специфической терапи саркоидоза.

IX. Активность болезни / тесты

Несмотря на огромное количество данных относительно механизмов саркоидоза, особенностей течения болезни при активном формировании гранулем и развитии фиброза, ни один из доступных биохимических тестов, не является клинически полезным, чтобы определить с любой степенью уверенности активность болезни.

Если в бронхоальвеолярном лаваже обнаружен лимфоцитарный альвеолит, особенно если число лимфоцитов составляет более чем 28 % от полного числа клеток, можно предполагать увеличенную активность болезни. При проведении БАЛ берутся смывы с эпителия дыхательных путей (189). Полученные данные оказались очень интересными, но имеется концептуальный недостаток использования этой информации. Саркоидоз - интерстициальная болезнь. Гранулемы формируются внутри альвеолярной стенки, отделенной базальной мембраной от поверхности эпителия. До какой степени бронхоальвеолярный лаваж отражает события, которые происходят с другой стороны этой мембраны? В поддержку этой концепции и в попытке объяснить in situ производство иммуноглобулинов при малом числе B-клеток в жидкости БАЛ, Kataria заявил, что хотя B-клетки не представлены в БАЛ, они стимулируются активизированными T-хелпер и производят иммуноглобулины (50).

Costabel (175) использовал следующие признаки для определения активности: (1) Начало или усиление кашля. (2) Начало или усиление одышки. (3) Системные признаки (слабость, лихорадка, артралгия). (4) Ухудшение рентгенографической картины. Однако, он продолжает заявлять, что процент T4 клеток в БАЛ пропорционален активности, общей емкости легких (TLC), PaO2, PaO2 при нагрузке и отношению DLco/LV. Он полагает, что процент T4 клеток в БАЛ полезен при определении активности болезни, хотя другие исследователи не подтверждают это.

Многочисленные биохимические маркеры использовались, чтобы предсказать активность болезни, включая серологические уровни ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), альфа-1 антитрипсин (190), IgG (191), лизоцим (192), термолизин-подобная металлоэндопептидаза (193), неоптерин (194,195), рецепторы IL-2 (177) и многое другое. Уровни АПФ могут быть увеличены при многих других болезнях. В исследовании Young (190), уровни альфа-1 антитрипсина коррелировали с активностью болезни, но они также могут быть неспецифически увеличены при многих других болезнях. Сцинтиграфия с галлием-67 может обнаружить активную болезнь, но этот тест также является ненадежным в этом отношении и к тому же очень дорог. При сравнении сцинтиграфии с галлием-67 и БАЛ, Wallaert (196) обнаружил, что последний тест был более чувствительным, особенно в ранней стадии альвеолита и часто положительный, когда рентгенограммы и исследования функции легких были нормальны. КТ с высоким разрешением обнаруживает альвеолит с эффектом ''матового стекла'', но это не всегда коррелирует с активной болезнью. С другой стороны, Turner-Warwick не нашел ни одну из новых методик более чувствительной или полезной при определении активности болезни, чем исследование функции легких и рентгенограмма грудной клетки (197).

Лучший подход к определению активности болезни может заключаться в том, чтобы сосредоточиться на клинических особенностях болезни и иногда использовать функциональные и рентгенографические тесты, чтобы определить усиление, стабилизацию или улучшение болезни. Другие тесты могут использоваться как дополнение к вышеупомянутым, но ясно, что они не могут использоваться, чтобы установить диагноз саркоидоз. Их использование для оценки активности болезни сомнительно.

X. Терапия

Только после того, как диагноз становится очевидным и наблюдается определенная активность болезни, должна начинаться терапия. Это утверждение противоречит предыдущему заявлению, что ни один из тестов не позволяет точно предсказать активность болезни. Однако, время дало нам диагностические инструменты, состоящие из клинических признаков, результатов физикальной экспертизы, исследования функции легких и рентгенографических паттернов, которые все еще являются лучшими индикаторами активности болезни и потребности в терапии.

Стероиды

Первые десять препаратов выбора для терапии саркоидоза все еще являются глюкокортикостероидами! Хотя эти данные оспариваются (198) и неокончательны даже в немногих проведенных клинических исследованиях (199-204), большинство врачей использует при симптоматическом саркоидозе противовоспалительные средства. Если имеются признаки или даже предположение о вовлечении жизненно важных органов, кортикостероиды используются сразу. Преднизон перорально и метилпреднизолон внутривенно - наиболее часто используемые стероиды. Стероиды этого типа являются причиной многих побочных эффектов, включая отеки, ожирение, изменение настроения, повреждение сосудов и вымывание кальция из костей. Остеопороз, являющийся следствием потери кальция, может быть неприятной проблемой (205, 206). Пациенты, принимающие стероиды продолжительное время или их большие дозы, из-за нарушений метаболизма кальция могут иметь гиперкальциемию и гиперкальциурию. Чтобы минимизировать отрицательные побочные эффекты системных стероидов, ингаляционные стероиды, такие как будесонид (207,208) и дефлазакорт (209) использовались с ограниченным успехом.

Альтернативные средства

Когда стероиды не эффективны или когда их побочные эффекты становятся существенными, используются альтернативные средства, наиболее часто метотрексат (210-213) и азатиоприн (214). Также используются гидроксихлорохин и хлорохин (211, 215-217). Циклофосфамид (5,12) при саркоидозе не эффективен, как при других интерстициальных болезнях легкого. Циклоспорин использовался при нейросаркоидозе, но имеет очень серьезные побочные эффекты. Kataria описал успешное применение хлорамбуцила с небольшими дозами кортикостероидов (218, 219).

При кожном саркоидозе используются различные средства, включая хлорохин или гидроксихлорохин (220, 221), особенно когда повреждения кожи происходят в сочетании с вовлечением верхних дыхательных путей и озноблённой волчанкой (222). Также использовались метотрексат (223-225), циклофосфамид (214), мепакрин (226), клобетазол (227) и изотретиноин (228).

Метотрексат использовался при нейросаркоидозе (95) и саркоидозе гортани (225). Хлорамбуцил использовался при нейросаркоидозе (95). Хлорохин использовался при гиперкальциемии (229) и вовлечении костей (230). O'Leary обнаружил, что хлорохин ингибирует конвертирование 25-гидроксивитамина D в 1,25 дигидроксивитамин D (231).

Воспалительный ответ при саркоидозе производит большое число клинических признаков и структурных нарушений. На основании этого, кажется разумным с помощью терапии подавить процессы, участвующие в формировании гранулемы (232). Если мы сможем предотвратить производство цитокинов, синтез коллагена и накопление воспалительных клеток, мы сможем заблокировать три процесса, которые ведут к формированию гранулемы и в конечном счете к фиброзу. Если мы сможем заблокировать все три процесса одновременно, тогда мы имеем наилучшие шансы в выполнении нашей цели, чем когда мы ''отключаем'' только один процесс. На основании этого, Kataria предложил использовать одно или большее количество лекарственных средств, которые могут блокировать все три процесса. Это объясняет, почему часто врачи снижают дозировку преднизона, и добавляют цитотоксические средства и почему индометацин часто помогает в ранних стадиях острого заболевания.

Kataria обращает внимание на две ситуации:

1. Возникновение саркоидоза после трансплантации костного мозга здоровому индивидууму от человека, у которого впоследствии развился саркоидоз.

2. Возникновение саркоидоза в нормальном аллотрансплантате, пересаженном индивидууму, имеющему саркоидоз.

Стероиды уменьшают синтез лимфокинов. Хлорамбуцил влияет на процесс презентации антигена макрофагами. Цитотоксические средства угнетают костный мозг, который поставляет клетки, ответственные за презентацию антигена. Понимание патогенеза болезни позволит выработать более рациональный подход к лечению саркоидоза.

Baughman (233, 234) классифицирует препараты на две группы. К первой относятся системные глюкокортикостероиды, метотрексат, азатиоприн, гидроксихлорохин и циклофосфамид. Во вторую группу включают циклоспорин A, пентоксифиллин, талидомид и ингаляционные глюкокортикостероиды. Kataria использует хлорамбуцил как лекарственное средство второй линии после неудачи стероидной терапии или как средство, позволяющее снизить дозировку. Туда же он относит индометацин и оксифенбутазон. Первое средство используется только при ранних симптомах, а второе упоминается скорее в историческом контексте (201).

Метотрексат используется, если пациент был на стероидах в течение значительного периода времени (Baughman говорит об одном годе) со слабым эффектом или если серьезные побочные эффекты заставляют снижать дозировку. Используется дозировка 10 милиграмм в неделю в течение 6 месяцев. 60-80 % пациентов имеют ответ на терапию после 6 месяцев. Это позволит уменьшить дозировку или прекратить использование стероидов. У 20 % пациентов дозировка преднизона может уменьшена до менее 10-20 mg в день. После 2 лет терапии может наступить кризис, когда может проявиться болезнь печени, но обычно это происходит через 5-10 лет терапии. Биопсия печени должна проводиться каждые 2 года и, если наблюдается повреждение, использование лекарственного средства должно быть прекращено. Из проведенных 90 биопсий, только в 8 случаях потребовалось прекращение терапии и ни один пациент не получил необратимое повреждение печени (234). Если использование метотрексата прекращается после 2 лет, не у всех пациентом снова возникнут проявления болезни. 20 % не имеют признаков токсичности. Токсичность препарата по отношению к легким происходит в менее 1 % случаев. В таких случаях кашель является признаком, требующим прекращения терапии.

Азатиоприн используется главным образом при нейросаркоидозе (234), но Джеймс использовал его как альтернативное средство, добавляемое к стероидам (5). Препарат не гепатотоксичнен, но может быть канцерогенным. У пациентов с артритом, но не у пациентов после трансплантации, получавших азатиоприн, редко развивались опухоли. Побочные эффекты включает лейкопению и тошноту. Этот препарат позволяет снизить дозировку стероидов и более чем 50 % пациентов имеют ответ на терапию.

Гидроксихлорохин используется при вовлечении кожи, гиперкальциемии и иногда при нейросаркоидозе (234) но также и для болезни верхних дыхательных путей, например саркоидоза гортани. Это более безопасное средство, чем метотрексат и азатиоприн и работает у от 1/3 до 1/2 всех пациентов.

Циклофосфамид более токсичен чем другие препараты и канцерогенен, для него характерно поражение мочевого пузыря.

Согласно схеме, предложенной Baughman, при острой, умеренно серьезной болезни с жизненной емкостью < 80 %, задним увеитом или гиперкальциемией, сначала должен использоваться преднизон. Альтернативные средства включают гидроксихлорохин, метотрексат и азатиоприн. Для хронической, умеренно серьезной болезни с озноблённой волчанкой, костными кистами, артритом, хроническим увеитом, легочным фиброзом или кардиомиопатией, используют преднизон или, при неудаче, метотрексат, азатиоприн, гидроксихлорохин или циклофосфамид. Для лечения невосприимчивого к стероидам кардиосаркоидоза, легочного сердца, нейросаркоидоза, имеется длинный список альтернативных средств, который включает метилпреднизолон и даже мелатонин, но ни один из этих препаратов не работает хорошо в этих случаях.

Нетрадиционная терапия

При саркоидозе использовались различные нетрадиционные терапии, но исследования, доказывающие их эффективность не известны. Упомянем талидомид, из-за его печально известной истории. Имеется только одно сообщение и никаких подтверждающих исследований (235). Собщалось об успешном применении мелатонина (236). Использовались магнитные поля (237).

Трансплантация легкого

Алгоритмический подход к терапии был разработан Джеймсом и модифицирован автором. Однако, многие рекомендации включают более быстрое снижение дозировки стероидов, если это возможно. Кроме того, некоторые врачи используют метотрексат вместо азатиоприна и гидроксихлорохин для острых признаков, резистентных к стероидам. Если альтернативные средства используются из-за неудачи стероидной терапии, то возможно более быстрое снижение дозировки и прекращение терапии.

Если использовался весь спектр лекарственной терапии, но легочная функция продолжает ухудшаться, может быть выгодна трансплантация (238, 239). С трансплантацией легкого существуют определенные проблемы. Пациенты с инфекциями дыхательных путей не могут быть кандидатами на трансплантацию. Кроме того, функция легкого должна быть достаточно плохой, чтобы пациент был помещен в лист ожидания. Часто требуется более 2 лет для проведения трансплантатации (240). Несмотря на сообщения об успехе трансплантации, отдаленная перспектива таких пациентов все еще остается неясной (239). Кроме того, в некоторых случаях, болезнь возвратились в пересаженное легкое (241, 242).

XI. Этиология / Дальнейшие исследования / Резюме

Из-за многоликой природы саркоидоза и факта, что установление его этиологии ускользало от исследователей в течение более ста лет, современные ученые полагают, что потребуется мультидисциплинарный подход, с проведением географических, инфекционных, профессиональных, эпидемиологических, иммунологических и генетических исследований, чтобы установить причину этой загадочной болезни.

Несмотря на факт, что мы все еще не знаем причину саркоидоза, имеются некоторые ключи, которые получены в недавних исследованиях. Hosoda (143) начал с информации из классической работы Зильцбаха, в которой описывался курс и рентгенографические стадии саркоидоза (243). Позднее он обновил информацию и выполнил очень сложный анализ эпидемиологических данных, с помощью чего сделал несколько интересных заключений, описывающих предполагаемую природу причины болезни. Kataria (50,186) и Semenzato (46,171,176) использовали иммунологическую и генетическую информацию, чтобы предложить главных кандидатов на титул причинного агента.

Moller поддерживает гипотезу инфекционной болезни, замечая о возможности наложения грибковой болезни или туберкулеза (184). Он также поддерживает эпидемиологическую гипотезу и гипотезу окружающей среды. Имеется аутоиммуннная гипотеза, утверждающая, что болезнь и рецидивы после трансплантации вызывается неизвестным антигеном. Имеется мнение, что саркоидоз вероятно имеет более чем одну причину. Агрессивный антимикобактериальный ответ вызывает аутоиммуннный ответ. Если антиген не удален, иммунный ответ проявляется постоянной дисрегуляцией производства цитокинов, например IL-12 и интерферона-гамма. Идентификация антигенного стимула, вероятно, непосредственно приведет к причине саркоидоза.

Иммунологические исследования сосредоточены на фенотипической и функциональной оценке мононуклеарных клеток в крови пациентов с саркоидозом (46). Связь между лимфоцитами и макрофагами и изучением ТКР позволяют понять факторы, ведущие к формированию гранулем. Изучение факторов, делающих лимфоциты и макрофаги активизированными, увеличило наше понимание процесса и в конечном счете приблизило к установлению причины болезни. Некоторые из этих факторов могут использоваться, чтобы оценить активность болезни.

Предположение, что причинный агент саркоидоза вероятно вдыхается с воздухом, основано на факте, что легкие, глаза и кожа чаще всего вовлекаются в болезнь. Эти области сильнее всего подвергнуты воздействию окружающей среды. Возможно то, что гастроинтестинальный тракт, также подвергающийся воздействию окружающей среды, вовлекается не чаще чем легкие, может быть связано с меньшим количеством агента, попадающим в организм при употреблении пищи. Поскольку курс болезни настолько переменный, вероятно потенциальных причин болезни может быть несколько, и должны иметься различные уязвимые места. Различные этнические факторы (генетика) могут играть важную роль. Например, пуэрториканцы, живущие в Нью-Йорке, имееют более высокую заболеваемость, по сравнению с пуэрториканцами, живущими в Пуэрто-Рико. Должен иметься генетический паттерн, который позволяет болезни развиваться, когда индивидуумы подвергаются воздействию антигена, который должен присутствовать в Нью-Йорке, но не в Пуэрто-Рико. То же самое можно сказать для Ирландских женщин. Раса важна из-за высокой распространенности саркоидоза среди чернокожих в США. Скандинавы также восприимчивы к саркоидозу, даже при том, что в Скандинавских странах немного чернокожих. Генетическая предрасположенность должна объяснить увеличенную заболеваемость в некоторых семьях. Развитие саркоидоза у реципиентов (никогда не имевших саркоидоз) при трансплантации костного мозга от доноров, имевших саркоидоз, подразумевает передачу причинного агента, хотя также возможно генетическая передача болезни патологическими клетками. Точно так же, возникновение саркоидоза легких, пересаженных от здоровых индивидуумов пациентам, имевшим саркоидоз, также предполагает передачу причинного агента. Как предположено недавними исследованиями, в этих случаях аутоиммунитет может играть важную роль. Интенсивно изучались механизмы формирования гранулемы, и многие детали этого процесса теперь хорошо изучены. Способность терапии противодействовать формированию гранулемы может помочь замедлить или остановить развитие саркоидоза, однако, следует понимать, что при этом блокируется естественный процесс, предназначенный для уничтожения антигена. Возможно, чтобы устранить дальнейшее формирование гранулемы, антиген сначала должен причинить определенное повреждение. Только, опознав антиген и устранив его действие, болезнь можно будет в конечном счете вылечить.

На основании иммунологических исследований, описанных выше, гранулемогенный фактор может быть лигандом MHC молекулы класса 2 (50). Когда молекула будет изолирована, дальнейшие исследования могут определить, является ли это анормальной экспрессией, посттрансляционно измененным эндогенным протеином или инородной нуклеиновой кислотой, например моноцитотропным вирусом.

Исследование Th1 и Th2 лимфоцитов вероятно позволят с помощью терапевтических средств управлять процессом формирования гранулемы. Таким образом, установление природы антигена и его презентация иммунной системой могут повлиять на клинический прогноз и терапию саркоидоза (184).

Подводя итог всех исследований, вероятно, можно утверждать, что саркоидоз имеет несколько причин - влияние воздействия окружающей среды, аутоиммуннные механизмы и генетическую восприимчивость. Чтобы обеспечить непрерывное формирование гранулем и прогресс к фиброзу необходимо постоянное антигенное возбуждение.

На основании этих результатов, проводится множество исследований, недавно представленных на национальной конференции по саркоидозу, проведенной в Мемфисе, штат Теннесси. Исследования представлял доктор Роберт Муссан, Ph. D. - National Institutes of Health, Bethesda MD (244).

Исследование ACCESS (A Case Control Etiologic Study of Sarcoidosis) предназначено, чтобы изучить заболеваемость, распространенность и прогресс болезни и объяснять механизмы болезни а также выработать терапевтические методики воздействия на саркоидоз. Это исследование было начато в 1995 г. в 10 клиниках. Цель состоит в том, чтобы исследовать этиологию и охарактеризовать клинический курс болезни. Гипотезы: (1) Имеется генетический компонент. (2) Имеется неинфекционный агент(ы) из окружающей среды. (3) Имеются инфекционные возбудители - причина саркоидоза. Будет собрано большое количество клинических, микробиологических, биохимических и молекулярно-биологических данных.

Ожидаемые результаты: (1) Оценить эффект воздействия различных агентов. (2) Выработать специфическую гипотезу связи с саркоидозом индивидуальных факторов и их комбинаций. (3) Идентифицировать вероятную причину.

Доктор Дэвид Мёллер участвует в исследовании формирования гранулем, исследуя регулирование Th1 ответа при легочном саркоидозе. Имеются два главных направления исследований: (a) Исследовать иммунологические и воспалительные ответы. (b) Проверить гипотезу, что саркоидоз является Th1 лимфоцитарной болезнью, управляемой IL-12. IL-12 ведет к Th1 ответу, который производит воспаление и формирование гранулемы. На основании этих результатов, будут разработаны средства для предотвращения формирования гранулемы с помощью блокирования специфических путей развития воспаления.

Доктор Иануззи проводит исследование генетической эпидемиологии. При анализе большого количества пациентов и членов их семей он планирует найти связь с определенными генами. Он сравнивает заболевших и здоровых членов семей и пытается найти специфические для больных членов семьи гены. Агенты из окружающей среды и гены могут играть важную роль в развитии болезни. Это интересный и новый подход в случае успеха может помочь идентифицировать генетические ненормальности и определить причинный антиген.

Доктор Муссан заявил, что следующая конференция будет появящена патогенезу саркоидоза и связанных с ним состояний. Спонсорами конференции являются NHLBI, NIAD и NIH. В конференции будет участвовать большое число клиницистов и ученых. Он предсказывает, что в скором будущем будет установлена роль факторов окружающей среды, инфекционных возбудителей, генетики и взаимодействия инфекционных и генетических элементов в возникновении болезни и что потребуются исследования молекулярной иммунологии и воспаления.

Заключительные слова автора

При болезни, которая имеет такие разнообразные проявления и ограниченные терапевтические возможности, часто лучшее, что мы можем делать для наших пациентов, это помочь им справляться с проблемами, с которыми они сталкиваются во время болезни и преодолевать последствия терапии, которая обычно используется для лечения саркоидоза. В группах поддержки пациент часто получает помощь не меньшую, чем от профессиональных врачей.

Автор обращается к врачам, имеющим дело с саркоидозом. Цель состоит в том, чтобы создать реестр врачей, имеющих специфический интерес к саркоидозу и специализирующихся на лечении саркоидоза. Имена врачей, квалификацию, адреса офисов и, желательно, телефон, факс и адрес электронной почты будут включены в отдельную секцию. Список будет сгруппирован географически, чтобы помочь пациентам найти эксперта по саркоидозу в своем регионе. Страницы в интернете, посвященные саркоидозу также будут внесены в список. Пожалуйста, войдите в контакт с автором, если Вы эксперт в этой области и желаете быть внесенными в список. Если Вы не имеете электронной почты, пожалуйста, пишите Norman T. Soskel, MD, FACP, 6005 Park Avenue, Suite 501, Memphis, TN 38119.