QJNUCL MED 2003;47:270-8

Роль октреотидной сцинтиграфии при ревматоидном артрите и саркоидозе

V. A. S. H. Dalm, P. M. Van Hagen, E. P. Krenning
Department of Internal Medicine, Department of Nuclear Medicine, Erasmus MC, Rotterdam, The Netherlands

Реферат

Рецепторы соматостатина (sst) экспрессированы у различных клеток и тканей. Кроме экспрессии в органах-мишенях, рецепторы соматостатина также экспрессированы в различных опухолях. Экспрессия рецепторов соматостатина в нейроэндокринных опухолях, вела к развитию сцинтиграфии рецепторов соматостатина, использующей ¹¹¹-In-DTPA-D-Phe1-октреотид, чтобы визуализировать рецепторы соматостатина в опухолях и их метастазах in vivo. Предыдущие исследования сообщили об экспрессии рецепторов соматостатина в нормальных и патологических клетках и тканях иммунной системы человека. Рецепторы соматостатина были обнаружены при ходжкинской и неходжкинской лимфоме и сцинтиграфия рецепторов соматостатина была признана полезным инструментом при постановке диагноза и стадирования этих болезней. Кроме того, экспрессия соматостатина также была обнаружена при гранулематозных болезнях, например при саркоидозе, и аутоиммуннных болезнях, подобных ревматоидному артриту. В этой статье мы обсуждаем возможную роль сцинтиграфии рецепторов соматостатина при постановке диагноза и наблюдении пациентов, страдающих от саркоидоза и ревматоидного артрита.

Соматостатин и его рецепторы

Соматостатин - нейропептид, который был идентифицирован Brazeau с коллегами (1) как гормон, угнетающий высвобождение гормона роста. Было показано, что соматостатин существует в виде двух различных полипептидов, состоящих из 14 или 28 аминокислот, соматостатин-14 и соматостатин-28, соответственно (2). Соматостатин распределен во всем организме человека. Соматостатин-14 обнаружен в основном в ЦНС, тогда как соматостатин-28 - в желудочно-кишечном тракте, преимущественно в толстом кишечнике (3, 4). Соматостатин имеет ингибирующее действие, особенно в отношении производства медиаторов, например гормонов (5, 6). Соматостатин производит биологическое действие посредством образования комплексов с рецепторами, расположенными на мембранах клеток. В настоящее время различают 5 типов рецепторов к соматостатину (sst_1-5) (7). Оба природных лиганда, соматостатин-14 и соматостатин-28, имеют высокую аффинность ко всем 5 типам рецепторов соматостатина (7).

Из-за ингибирующего эффекта соматостатина на производство гормонов, было предположено, что соматостатин может быть полезен при лечении болезней, вызванных перепроизводством гормонов эндокринными опухолями (8). Поскольку соматостатин имеет очень короткий период полураспада, он не пригоден для терапии (9). Октреотид - аналог соматостатина, широко используется для лечения активных эндокринных опухолей, например производящих соматотропин аденом гипофиза и гастроэнтеропанкреатических опухолей (10). Положительный эффект октреотида при этих болезнях - ингибирование избыточного производства гормонов, вероятно происходит через рецепторы соматостатина, которые были обнаружены у наиболее активных эндокринных опухолей (10).

Сцинтиграфия рецепторов соматостатина

После обнаружения экспрессии sst у нейроэндокринных опухолей, в 1987 г. сцинтиграфия рецепторов соматостатина была предложена для визуализации sst-положительных опухолей у пациентов (11, 12). После внутривенного введения меченного радионуклидами аналога соматостатина, первичные опухоли и метастазы могли быть визуализированы. В первом опыте, для сцинтиграфии использовался [¹²³I-Tyr³]-октреотид. Однако, использование [¹²³I-Tyr³]-октреотида показало, что он имеет несколько недостатков при использовании для sst сцинтиграфии (13).

Главными недостатками являются короткий период полураспада, быстрый клиренс из крови, что приводит к короткому времени накопления на участках опухоли и накопление радиоактивного материала в кишечнике, из-за вывода [¹²³I-Tyr³]-октреотида через печень и желчную систему. Накопление [¹²³I-Tyr³]-октреотида в кишечнике делает трудной интерпретацию результатов планарной и эмиссионной компьютерной томографии одиночных фотонов (SPECT).

[¹¹¹In-DTPA-D-Phe¹]-октреотид - радиоизотопный препарат, который также специфически связывается с sst _2,3,5 (14). Он имеет более длинный период полураспада. Более 90 % введенного [¹¹¹In-DTPA-D-Phe¹]-октреотида обнаруживается в моче через 24 часа. Из-за более длинного периода полураспада и почечного клиренса, [¹¹¹In-DTPA-D-Phe¹]-октреотид может использоваться, чтобы эффективно визуализировать sst-положительные опухоли через 24 и 48 часов после введения, когда фоновая радиоактивность минимизирована почечным клиренсом (12, 14, 15). Эти особенности [¹¹¹In-DTPA-D-Phe¹]-октреотида позволили широко использовать его для визуализации нейроэндокринных опухолей (16-21). И планарные и SPECT изображения предпочтительно получать через 24 часа после введения приблизительно 200-250 MBq [¹¹¹In-DTPA-D-Phe¹]-октреотида (17, 22).

Было показано, что sst также экспрессированы в нормальной селезенке (23, 24) и костном мозге (25). Поэтому эти органы могут быть целевыми для [¹¹¹In-DTPA-D-Phe¹]-октреотида. Использование не меченого радиоизотопом октреотида до проведении сцинтиграфии с [¹¹¹In-DTPA-D-Phe¹]-октреотидом позволяет уменьшить накопление радиоактивного материала (17, 26).

Должно быть учтено, что радиоактивность может вызывать повреждение sst-положительных органов, которые играют важную роль в гемопоэзе. У взрослых людей гемопоэз осуществляется в красном костном мозге. Костный мозг и почки ограничивают дозировку [¹¹¹In-DTPA-D-Phe¹]-октреотида, так как они поглощают радиоактивный материал. Было описано ухудшение функции костного мозга после лечения высокими дозами [¹¹¹In-DTPA-D-Phe¹]-октреотида, что привело необходимости переливания крови (28).

Кроме визуализации sst-положительных нейроэндокринных опухолей, некоторые другие типы опухолей также успешно визуализировались с помощью sst сцинтиграфии, например рак щитовидной железы (17, 29, 30), рак груди (17, 31) и мелкоклеточный рак легких (17, 32-34).

В этой статье мы сосредоточились на роли sst сцинтиграфии при воспалительных болезнях, в которые вовлечена иммунная система человека.

Рецепторы соматостатина в нормальных лимфоидных клетках и тканях

В 1981 г. группа Bhathena впервые идентифицировала экспрессию sst у человеческих мононуклеарных лейкоцитов (35). Они обнаружили участки сцепления с низкой афинностью у покоящихся моноцитов и лимфоцитов. Впоследствии, используя флуоресцентный соматостатин, sst были идентифицированы у активизированных митогеном человеческих периферических лимфоцитов (36).

Покоящиеся лимфоциты периферической крови, гранулоциты и эритроциты не экспрессировали sst. Различные линии клеток различного происхождения (T-клетки, B-клетки, миелома и лейкоз) экспрессировали sst (37, 38). Интересно, что экспрессия мРНК sst у нормальных мононуклеарных клеток периферической крови была очень низкой по сравнению с экспрессией мРНК sst мононуклеарных клеток периферической крови у пациентов с лейкемией или у этих клеток после возбуждения фитогемагглютинином (38).

Используя [¹²³I-Tyr³]-октреотид, участки сцепления были обнаружены в лимфоидных органах человека. Лимфоидные ткани (небные миндалины, подвзошные Пейеровы бляшки, аппендикс и лимфатические фолликулы ободочной и толстой кишки) (47), ткань тимуса и селезенки (24, 26) показали экспрессию sst.

Октреотидная сцинтиграфия при болезнях, воздействующих на иммунную систему

Кроме экспрессии в нейроэндокринных и других ранее упомянутых опухолях, sst также экспрессированы при некоторых злокачественных болезнях крови (36, 37, 48, 49) и воспалительных болезнях, воздействующих на иммунную систему, подобно саркоидозу (39, 50) и ревматоидному артриту (40, 51, 52).

В исследованиях in vitro было показано, что sst экспрессированы при ходжкинской и неходжкинской лимфоме (53, 54) и многие исследования сообщили об использовании sst сцинтиграфии при этих болезнях. Sst сцинтиграфия показала высокую чувствительность при обнаружении повреждений у этих пациентов (55-60). Кроме того, дополнительные повреждения, которые не были обнаружены обычными методами, могли быть визуализированы при sst сцинтиграфии (58-60). Эти результаты делают sst сцинтиграфию полезным инструментом при постановке диагноза.

Как было упомянуто выше, при воспалительных болезнях, воздействующих на иммунную систему, также наблюдается экспрессия sst (39, 40, 50-52). Поэтому интересен вопрос, может ли sst сцинтиграфия также играть роль в визуализации sst-положительных участков болезни у этих пациентов для постановки диагноза или наблюдения при лечении.

Октреотидная сцинтиграфия при гранулематозных болезнях

Гранулемы могут быть определены как скопление измененных макрофагов и лимфоцитов в результате реакции организма хозяина на разнообразные агенты. Фибробласты и гранулоциты также могут присутствовать на участках формирования гранулемы. Гранулемы могут формироваться при микобактериальных, паразитарных, грибковых или других инфекционных болезнях, как реакция на неинфекционный, слабо деградирующий агент и при болезнях неясного происхождения, подобно болезни Вегенера и саркоидозу.

У пациентов с саркоидозом было показано, что активизированные T-клетки секретируют IL-2 (61). Эта активация связана с активацией макрофагов и производствов IFN-gamma (62) и может вести к формированию гранулемы. У более 60 % пациентов разрешение гранулем происходит через 2-5 лет но слияние гранулем может приводить к развитию псевдоопухолевых повреждений и они впоследствии могут быть окружены фиброзной тканью. Фиброз может серьезно нарушать функцию легкого и связан с плохим прогнозом (63).

Раннее обнаружение может вносить вклад в предотвращение хронической болезни. В экспериментах с мышами было показано, что гранулемы, индуцированные Schistosoma mansoni были sst-позитивными (64-66). Затем sst были локализовны in vitro в биопсиях гранулематозных повреждений пациентов, страдающих от саркоидоза, используя [¹²³I-Tyr³]-октреотид (50). Участки накопления [¹²³I-Tyr³]-октреотида главным образом были найдены в регионе скопления эпителиоидных и гигантских клеток. Затем была продемонстрирована экспрессия sst₂ в саркоидных гранулемах (39). Экспрессия sst₂ была связана с мононуклеарными фагоцитами, включая эпителиоидные и многоядерные гигантские клетки.

Как было упомянуто ранее, ранний диагноз может предотвращать серьезные осложнения саркоидоза. Экспрессия sst в гранулемах может быть целью для sst сцинтиграфии. В проспективном исследовании, ценность sst сцинтиграфии при гранулематозных болезнях была исследована в группе, состоящей из 13 пациентов с саркоидозом, 4 пациентов с туберкулезом и 3 пациентов с болезнью Вегенера (50). У всех пациентов, при sst сцинтиграфии было обнаружено поглощение радиоактивного материала. Интересно, что пациенты с болезнью Вегенера имели более низкое поглощение [¹¹¹In-DTPA-D-Phe¹]-октреотида, которое вероятно произошло из-за предварительного лечения кортикостероидами, которое привело к уменьшению размера гранулематозных повреждений.

Однако, не может быть исключено, что более низкое поглощение [¹¹¹In-DTPA-D-Phe¹]-октреотида произошло из-за уменьшения экспрессии sst на мембранах клеток, скорее из-за уменьшения числа вовлеченных клеток, поскольку известно, что глюкокортикоиды способны регулировать транскрипцию и экспрессию различных генов (67).

Исследования in vitro подтвердили экспрессию sst в местах скопления эпителиоидных и гигантских клеток гранулем. Известные вовлеченные средостенные и грудные лимфатические узлы при интерстициальных болезнях легкого были обнаружены при sst сцинтиграфии у 36 из 37 (97 %) пациентов (68).

Кроме того, sst сцинтиграфия позволила идентифицировать ранее необнаруженные участки воспаления. После лечения sst сцинтиграфия была повторена. У пациентов, которые имели радиологическое улучшение болезни, также наблюдалось уменьшенное поглощение меченного радиоактивным изотопом аналога соматостатина, предполагая, что sst сцинтиграфия может быть полезной при определении эффективности лечения. Однако, из-за малого числа пациентов в этом исследовании, необходимо выполнить более крупные проспективные исследования, чтобы прояснить этот вопрос.

Недавнее исследование сравнило использование сцинтиграфии с галлием 67, которая широко используется при оценке саркоидоза (69-77) с sst сцинтиграфией у 18 пациентов с саркоидозом (78). У 18 из 18 (100 %) пациентов sst сцинтиграфия показала ненормальности (50, 68, 78). Сцинтиграфия с галлием 67 обнаружила ненормальности у 16/18 (89 %) пациентов.

Главный недостаток сцинтиграфии с галлием 67 - более высокий фон, вызванный физиологическим поглощением радиоактивного материала в печени, селезенке, костном мозге, слезных и слюнных железах, молочных железах и легких, что делает более трудным обнаружение повреждений с низким поглощением. Sst сцинтиграфия продемонстрировала более высокую чувствительность по сравнению с сцинтиграфией с галлием 67 (83 % против 65%). В исследовании 9 леченных пациентов, сцинтиграфия с галлием 67 обнаружила ненормальности у 7 из 9 (78 %) пациентов, принимая во внимание, что при sst сцинтиграфии ненормальности были обнаружены у 9/9 (100 %) пациентов. Это показывает, что по сравнению с сцинтиграфией с галлием 67, sst сцинтиграфия обнаружила значительно большее количество участков вовлечения при саркоидозе.

Однако, при sst сцинтиграфии было пропущено 40 % внелегочных участков. Это произошло из-за поглощения меченного радиоактивным изотопом аналога соматостатина в окружении повреждений, что привело к трудностям при анализе. Хотя sst сцинтиграфия является более точной, чем сцинтиграфия с галлием 67 для оценки саркоидоза, дополнительные и более крупные исследования должны быть выполнены, чтобы оценить роль sst сцинтиграфии при наблюдении леченных пациентов с саркоидозом.

Октреотидная сцинтиграфия при ревматоидном артрите

Наиболее характерные проявления ревматоидного артрита - боль в суставах, опухание суставов и уменьшение подвижности - результат синовита, воспалительного процесса в синовиальной ткани. Деструкция структуры сустава, которая приводит к деформации и потери функции сустава, вызвана этим воспалением. Ревматоидный артрит характеризуется персистирующей иммунологической активностью, при которой диффузная лимфоцитарная инфильтрация (с преобладанием CD4+ лимфоцитов и/или макрофагов) присутствует в большинстве случаев (79).

Было предположено, что клетки, которые находятся в активизированном состоянии при синовите, могут экспрессировать sst, что могло бы позволить обнаружение воспаления суставов при sst сцинтиграфии. В исследовании Vanhagen (51), sst сцинтиграфия была изучена в ряде из 14 пациентов с ревматоидным артритом. У всех пациентов поглощение [¹¹¹In-DTPA-D-Phe¹]-октреотида наблюдалось в нескольких суставах. Чувствительность sst сцинтиграфии была 74 %. В этом исследовании предполагалось, что клиническую активность воспаления можно оценить по боли и опуханию суставов. Было показано, что эта активность коррелированая с результатами sst сцинтиграфии. Недавно иммуногистохимическими методами было продемонстрировано, что sst₂ был экспрессирован в синовиальной жидкости вовлеченных суставов у пациентов с ревматоидным артритом. Иммунореактивность sst₂ была обнаружена на эндотелиальных клетках венул и моноцитах / макрофагах (40).

До настоящего времени, никаких других исследований, оценивающих sst сцинтиграфию при ревматоидном артрите, выполнено не было. Однако, результаты этого исследования весьма многообещающи и должны быть выполнены крупные исследования для оценки роли sst сцинтиграфии при диагностировании ревматоидного артрита.

Кроме того, Takeba (80) продемонстрировал, что пролиферация синовиальных клеток пациентов с ревматоидным артритом может быть ингибирована соматостатином in vitro. В клиническом исследовании Paran (81), существенное клиническое улучшение было найдено у пациентов с активным, рефрактерным ревматоидным артритом. Эти результаты могут быть основанием для лечения ревматоидного артрита соматостатином или его аналогами. В этом отношении, разработка нового аналога соматостатина, SOM-230, который имеет высокую аффинность ко всем подтипам sst, кроме sst₄ (82, 83), может быть интересным, поскольку при ревматоидном артрите была продемонстрирована экспрессия sst_1,2,3 (84).

Рефрактерный ревматоидный артрит также может быть целью для лучевой терапии, при которой меченный радионуклидом аналог соматостатина вводится в синовиальную жидкость вовлеченных суставов. Из-за экспрессии sst, меченный радиоактивным изотопом аналог соматостатина накапливается в клетках и радиоактивность вызывает гибель синовиоцитов. Это может быть особенно важным для пациентов с ревматоидным артритом, который не отвечает на обычную терапию. Роль лучевой терапии в настоящее время исследуется.

Заключение

После успешной визуализации нейроэндокринных опухолей при sst сцинтиграфии, различные авторы исследовали вопрос, может ли бы эта техника быть полезной при постановке диагноза, наблюдения и лечения пациентов с болезнями, в которые вовлечены клетки иммунной системы. Многообещающие результаты, указывающие на высокую чувствительность sst сцинтиграфии, были получены у пациентов с лимфомой. С другой стороны, проведено очень мало исследований sst сцинтиграфии при не онкологических и воспалительных болезнях иммунной системы, подобно саркоидозу и ревматоидному артриту. Поэтому, заключение о функциональном значении sst сцинтиграфии сделать трудно. Относительно ревматоидного артрита, должны быть выполнены дальнейшие исследования, чтобы получить большее понимание его возможной роли, так как до сих пор имеется до сих пор одно сообщение об использовании sst сцинтиграфии при этой болезни. Поглощение [¹¹¹In-DTPA-D-Phe¹]-октреотида при ревматоидном артрите было обнаружено у всех пациентов, что указывает на высокую чувствительность sst сцинтиграфии.

В этом исследовании это было также описано, что клиническая активность коррелировала с результатами sst сцинтиграфии, и таким образом, sst сцинтиграфия может быть полезна при определении степени болезни и возможно при лечении и наблюдении пациентов. Для гранулематозных болезней, sst сцинтиграфия может использоваться при постановке диагноза, поскольку она может не только обнаруживать повреждения с высокой чувствительностью, но также демонстрировать ранее необнаруженные повреждения. Поэтому, sst сцинтиграфия может быть полезной для получения большего количества информации относительно локализации гранулематозных процессов у пациентов, страдающих от саркоидоза. Кроме того, было показано, что sst сцинтиграфия может быть полезна для лечения пациентов. Наблюдалось более низкое поглощение [¹¹¹In-DTPA-D-Phe¹]-октреотида после успешной терапии и эти результаты коррелировали с результатам, полученными обычными методами.