71st Annual Meeting of the American College of Chest Physicians Chest 2005

Выбор терапии саркоидоза

Steven D. Nathan, MD

На сессии Chest 2005, под председательством Marc Judson, MD, произошло несколько обсуждений различных терапий саркоидоза.

Joe Lynch, MD, был первым из трех выступающих. Он рассмотрел роль кортикостероидов при лечении саркоидоза. Хотя сессия проходила под девизом ''доказательный подход'', доктор Lynch сразу указал, что на самом деле, относительно использования стероидов при саркоидозе не имеется надежных доказательств, несмотря на факт, что они были краеугольным камнем терапии начиная с 1950-х. Одна из наиболее трудных проблем при разработке дизайна и интерпретации результатов исследований саркоидоза состоит в высокой частоте спонтанный ремиссий.

Краткосрочный ответ на терапию оценить довольно легко, но трудности возникают при оценке отдаленного результата. Спонтанные ремиссии происходят у 50-60 % пациентов в стадии 1 и 2, в 10-30 % случаев развивается хроническая болезнь. Рецидивы после прекращения терапии имеют тенденцию происходить в 20-74 % случаев. Когда проводится терапия, ее эффективность трудно оценить из-за гетерогенности естественного течения болезни и сложностей в определении активности болезни. Выбор момента начала терапии очень важен, так как хотя случаи умеренной болезни могут наблюдаться без лечения в ожидании спонтанной ремиссии в течение 3-12 месяцев, при развитии кистозно-фиброзной болезни, трудно надеяться на эффективность любой терапии. Поэтому, проблема состоит в определении момента начала терапии, учитывая высокий риск побочных эффектов продолжительной стероидной терапии.

Вероятность спонтанной ремиссии зависит от стадии болезни (частота регресса болезни в стадии 1 весьма высока и составляет от 70 до 95 %, в то время в стадии 2, она является более низкой, от 40 до 70 % и в стадии 3 болезни составляет < 20 %). Большинство спонтанных ремиссий (85 %) происходит в пределах 2 лет, и их вероятность мала, если пациент имеет стадию выше 2 или продолжительность болезни более 2 лет. Исследователи из Германии показали, что у бессимптомных пациентов с нормальной легочной функцией не наблюдалось различий, в зависимости от того, проводилось у них лечение или нет. Поэтому, лечение бессимптомных пациентов не является оправданным. Стероиды показаны, если пациент имеет серьезное ухудшение функции легкого. Частота рецидива после ремиссий, индуцированных стероидной терапией значительно выше, чем при спонтанных ремиссиях, 74 % против 8 % в исследовании [1]. Другим полезным инструментом для принятия решения о начале терапии является компьютерная томография с высоким разрешеним. Отсутствие фиброза и присутствие узелков и помутнений по типу матового стекла, указывает на более высокую вероятность ответа на терапию. Кроме легочного саркоидоза, немедленной терапии могут требовать внелегочные проявления, например нейросаркоидоз, кардиосаркоидоз, увеит или гиперкальциемия.

Как правило, для лечения саркоидоза достаточна дозировка преднизона не превышающая 40 милиграмм ежедневно. Более высокие дозы могут быть необходимы при вовлечении сердца или центральной нервной системы. Через 3 месяца терапии, необходимо пытаться перевести пациента на прием кортикостероидов через день. В случае развития рецидива или для пациетов, которые нуждаются в более 10 милиграммах преднизона в день, необходимо рассмотреть возможность использования альтернативных средств, таких как метотрексат, гидроксихлорохин или азатиоприн. Кардиосаркоидоз как правило требует пожизненной терапии, так как в результате рецидива может происходить внезапная смерть.

Руководящие принципы для использования цитотоксических средств для лечения саркоидоза

Первым лекарственным средством, которое представил доктор Dr. Ganesh Raghu из университета Washington, был метотрексат (MTX). Использование MTX как правило рекомендуется у пациентов с хроническим саркоидозом, у которых ранее проводилась продолжительная стероидная терапия. Данные университета Cincinnati об использовании этого средства в группе 24 пациентов с саркоидозом показало, что большинство пациентов улучшились, причем у некоторых пациентов стероидная терапия была прекращена [2]. MTX особенно эффективен при кожном саркоидозе и вовлечении глаз. Прием MTX еженедельный, дозировка регулируется в зависимости от индекса лейкоцитов и как правило составляет от 10 до 15 милиграмм в неделю.

Доктор Raghu поделился своим опытом использования MTX. Он рекомендует начинать с дозировки 5 милиграмм еженедельно и затем увеличивать дозу на 2.5 милиграмма каждые 2 недели до достижения дозы 12.5 или 15 милиграмм в неделю. Прием фолиевой кислоты осуществляется в дозировке 1 милиграмм в день, 5 дней в неделю, с 2-дневным ''отдыхом'' после еженедельной дозы MTX. Дозировка преднизона поддерживается неизменной, пока пациент не был достигнет дозы 12.5 милиграмм MTX еженедельно, после чего дозировка преднизона снижается на 2.5-5 милиграмм каждую неделю, пока не достигнет 5 милиграмм в день или не прекратится. Обычно это достигается в течение 2-3 месяцев после начала терапии MTX. Побочные эффекты MTX в форме легочной или гепатотоксичности были замечены в менее 5 % случаев. Легочная токсичность может проявляться в виде ''свободно'' сформированных гранулем в противоположность ''дискретным'' гранулемам, которые характеризуют саркоидоз.

Также были предствалены лефлуномид, циклофосфамид и азатиоприн. Лефлуномид может использоваться вместе с MTX [3]. Исследование университета Cincinnati показало, что эффективность комбинированной терапии составляет 80 %. Основные побочные эффекты включают гастроинтестинальные проявления и гепатоточсиность. Циклофосфамид использовался как внутривенная пульс-терапия при нейросаркоидозе. Азатиоприн также использовался при рефрактерной болезни.

Dr. Raghu закончил свое выступление, рассмотрев направления дальнейших исследований, включая потребность мультицентровых исследований, идентификации пациентов, которые нуждаются в терапии и необходимости разработки терапий, направленных на предотвращение дисфункции органов и фиброза.

Руководящие принципы для использования анти-ФНО терапии при саркоидозе

Robert Baughman, MD из университета Cincinnati рассмотрел антагонисты фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа). ФНО-альфа играет центральную роль в хронических воспалительных болезнях. Он секретируется эффекторными клетками, особенно макрофагами. Уровни ФНО-альфа у пациентов с активным саркоидозом увеличены.

Первым лекарственным средством с анти-ФНО-альфа свойствами был талидомид. Лечение талидомидом 15 пациентов с озноблённой волчанкой показало хороший дерматологический ответ, однако 12 из этих пациентов, которые имели легочное вовлечение, имели минимальную выгоду в этом отношении. По всей вероятности, дальнейших исследований талидомида проводиться не будет, однако, аналоги талидомида могут быть подходящим объектом для исследования при саркоидозе.

Затем доктор Baughman перешел к рассмотрению нового анти-ФНО-альфа средства, этанерцепта, который связывает растворимый ФНО-альфа. Использование этанерцепта было изучено в небольшой группе из 17 пациентов со стадией 2 и 3 болезни. Исследование было прекращено из-за ухудшения пациентов.

Другой антагонист ФНО-альфа, инфликсимаб, изучался более интенсивно. Он продемонстрировал хороший эффект при озноблённой волчанке. Двойное-слепое пилотное исследование этого средства продемонстрировало улучшение форсированной жизненной емкости (FVC) после инфузии двух доз. Большее двойное-слепое рандомизированное исследование инфликсимаба у пациентов с хроническим легочным саркоидозом было представлено на этой сессии [4]. Пациенты получали плацебо (n =45) или инфузии инфликсимаба (в недели 0, 2, 6, 12, 18 и 24), 3 милиграмма / кг (n=46) или 5 милиграмм / кг (n=47). Критериями включения в это исследование был диагноз саркоидоз в течение более одного года, индекс одышки по шкале ATS более 1, несмотря на лечение в течение более 3 месяцев стероидами и/или другими средствами и стадия 2 или 3 болезни с FVC более 50 и менее 85% от должного. Первым контрольным пунктом было определение процента изменения FVC от начального через 24 недели. Имелись существенные различия между группами, в пользу групп получавших инфликсимаб, с увеличением FVC 2.8 % и 2.2 %, соответственно (P =0.038). 10 % пациентов имели побочные реакции и у 5 % терапия была прекращена.

В заключение, доктор Baughman классифицировал антагонисты фактора некроза опухоли альфа в терминах ''доказательного подхода''. Талидомид он отнес к категории B, инфликсимаб - также к категории B (с потенциалом категории А, ожидая результатов дальнейших исследований) и этанерцепт - к категории C.