Journal of Internal Medicine 2003; 253: 31–40

Лечение саркоидоза с научной точки зрения

D. R. Moller
From Department of Medicine, Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, The Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, USA

Реферат

Прогресс научного понимания гранулематозного воспаления при саркоидозе является основой для разработки новых стратегий лечения. Текущие данные поддерживают концепцию, что в патогенезе саркоидоза участвует высоко поляризованный Th1 иммунный ответ на патогенные тканевые антигены. Терапия саркоидоза направлена на подавление формирования гранулем противомалярийными средствами, которые блокируют презентацию антигена или неспецифическими противовоспалительными средствами, глюкокортикостероидами, метотрексатом или азатиоприном. Использование антагонистов факторв некроза опухоли (TNF), таких как пентоксифиллин, талидомид, этанерцепт и инфликсимаб, привело к определенным успехам в лечении сложных случаев саркоидоза. Разработка будущих терапий зависит от понимания иммунологических процессов, происходящих в различных стадиях болезни.

Введение

За последнее десятилетие был достигнут значительный прогресс нашего понимания патогенеза саркоидоза. Несмотря на это, до настоящего времени, лечение саркоидоза производится с помощью эмпирического выбора лекарственных средств, основанного на обсервационных исследованиях и ожидаемой токсичности лекарственного средства. При улучшении понимания процессов, участвующих в формировании гранулемы, разработка будущих терапий может быть основана на понимании механизмов патогенеза саркоидоза.

Научный базис саркоидоза

Экспериментальное формирование гранулемы

Формирование гранулемы может быть разделено на несколько этапов [1]. Формирование гранулемы инициирует скопление в ткани слабо растворимого антигенного материала. Этот материал является продуктом фагоцитоза или эндоцитоза мононуклеарными антиген-презентирующими клетками, такими как макрофаги или дендритные клетки и изолируется в эндосомах. Фрагменты антигенных пептидов находятся в связанном состояние в пределах альфа-спирали молекулы главного комплекса тканевой совместимости (MHC) класса II. Комплекс MHC-пептид транспортируются на поверхность антиген-презентирующих клеток для анализа CD4+ T клетками [2].

На втором этапе происходит собственно формирование гранулемы. Экспериментальные модели позволили идентифицировать ключевые цитокины и хемокины, участвующие в организации этой формы ответа хозяина, обычно в ответ на микробные агенты или инородный материал. Гранулематозное воспаление могут производить любые цитокины, производимые клетками T-хелперами, Th1 цитокины (IFN-gamma) или Th2 цитокины (IL-4, IL-5, IL-13) в зависимости от природы антигена [3]. Например, микобактериальные антигены стимулируют преобладающе Th1 иммунный ответ, принимая во внимание, что шистосомоз стимулирует Th2 гранулематозный ответ [4]. Прозводство цитокинов стимулирует усиление иммунного ответа, увеличивая экспрессию фактора некроза опухоли альфа (TNF-alpha), других эффекторных цитокинов и хемокинов, участвующих в регулировании трафика клеток. Под влиянием хемокинов и молекул адгезии, T-клетки, мононуклеарные фагоциты и другие воспалительные клетки начинают движение к участку скопления антигенного материала и участвуют в формировании гранулемы [5].

В экспериментальных моделях, гранулематозное воспаление разрешалось при клиренсе антигенного материала [6]. При этом происходит восстановление гомеостаза цитокинов в тканях и апоптоз клеток, которые формируют гранулему, что приводит к разрешению воспаления, но часто оставляет остаточную рубцовую ткань. Персистирующее антигенное возбуждение при отсутствии клиренса антигенного материала, как происходит при шистосомозе, связано с обширным фиброзом.

При саркоидозе, небольшая часть пациентов имеет персистирующее гранулематозное воспаление в течение многих лет. Причины этого не ясны, но обычное последствие длительного воспаления - прогрессирующий фиброз. Хотя пока не создано экспериментальных моделей прогрессирующего гранулематозного воспаления, которое происходит в некоторых случаях саркоидоза, были получены данные о механизмах фиброгенеза и идентифицирована роль трансформирующего фактора роста бета как важного медиатора этого процесса.

Основные научные факты о саркоидозе

Некоторые иммунологические данные были подтверждены в достаточно большом числе исследований, поэтому они могут рассматриваться как фундаментальные для саркоидоза. Во-первых, саркоидоз определяется присутствием в ткани гранулем, редко с казеозом, но часто с фибриноидным некрозом [7]. Во-вторых, участки гранулематозного воспаления содержат различное число активизированных T-клеток и мононуклеарных фагоцитов [8, 9]. В-третьих, эти T-клетки, мононуклеарные фагоциты и другие местные тканевые клетки, производят большое число провоспалительных цитокинов и хемокинов, которые, как было показано экспериментально, необходимы для формирования гранулемы [10, 11]. В-четвертых, саркоидоз связан с доминирующим, поляризованым Th1 иммунным ответом, по крайней мере в начальной фазе болезни [12]. Достоверных данных о профиле цитокинов в поздних стадиях фиброзного саркоидоза нет, поэтому, сохраняется ли Th1 поляризация иммунного ответа в поздней стадии болезни, точно не известно. В-пятых, гранулематозное воспаление связано с олигоклональной субпопуляцией T-клеток, что совместимо с управляемым антигеном иммунным ответом [13]. В-шестых, синдром Лёфгрена, единственная форма саркоидоза, начало которой точно известно, связан с формированием циркулирующих иммунных комплексов, фактически в течение всего времени болезни [14]. Эти результаты являются основой для рассмотрения стратегий лечения саркоидоза.

Саркоидоз как Th1 болезнь

Текущая парадигма иммунологии заключается в том, что паттерн иммунного ответа на инфекционные агенты и факторы окружающей среды поляризуется к Th1 или Th2 ответу [15]. Th1 клетки производят IFN-gamma, IL-2 и лимфотоксин, которые усиливают клеточный ответ. Th2 клетки экспрессируют IL-4, IL-5 и IL-10, которые играют важную роль в антительном и аллергическом ответе. Субпопуляции Th1 и Th2 клеток демонстрируют взаимное регулирование, IFN-gamma, произведнный Th1 клетками, подавляет производство цитокинов Th2 клетками и их пролиферацию, IL-4 и IL-10 подавляют производство IFN-gamma Th1 клетками.

Существуют неопровержимые данные, указывающие, что саркоидоз является преобладающе Th1 болезнью. Многие исследования подтвердили, что саркоидоз характеризуется экспрессией Th1 цитокина IFN-gamma и Th1 монокина IL-12 [12, 16]. Также известно, что IL18, усиливающий секрецию IFN-gamma, при легочном саркоидозе усиливает Th1 ответ [17, 18]. IL-15, цитокин со свойствами, подобными IL-2, также вносит вклад в активацию T-клеток при легочном саркоидозе [19]. Большинство саркоидных T-клеток ЖБАЛ экспрессрует рецептор IL-12 [20]. Все эти данные позволяют сделать заключение, что саркоидоз может быть поляризованным Th1 ответом, характерным для многих болезней человека.

Другие свидетельства также поддерживают предположение, что саркоидоз является Th1 болезнью. В патогенезе саркоидоза могут участвовать инфекционные агенты, которые могут производить Th1 ответ [21, 22]. Известно о связи саркоидоза (индукция или рецидив болезни) с использованием биологических модификаторов Th1 ответа, таких как IFN-alpha и IL-2 [23]. Наконец, связь саркоидоза с синдромом иммунного восстановления после интенсивной антиретровирусной терапии у пациентов с ВИЧ, совместима с усилением Th1 ответа [24].

Саркоидоз как управляемая антигеном болезнь

Прямые свидетельства, что саркоидоз является управляемым антигеном процессом, были получены в исследованиях, которые продемонстрировали присутствие олигоклональной экспансии T-клеток, экспрессирующих специфические гены T-клеточных рецепторов (ТКР) на участках активности болезни [13]. Возможно лучшим примером является исследование, показавшее экспансию Valpha2.3 (AV2S3)+ T-клеток в ЖБАЛ у HLA-DR17+ Скандинавских пациентов с саркоидозом [25]. Экспансия олигоклональных Valpha- или Vbeta-специфических T-клеток была найдена не только в ЖБАЛ, но также в ткани и крови пациентов с саркоидозом [26]. Эти результаты совместимы с управляемым антигеном процессом. Несмотря на значительные усилия, природа тканевых антигенов остается неизвестной.

Лечение саркоидоза

Стратегии лечения

Общие принципы лечения, выработанные на основании клинических наблюдений

Имеются некоторые общие ''правила'' клинического поведения саркоидоза, полученные в течение десятилетий клинических наблюдений, которые являются полезными для принятия решения о начале лечения [27]. Строгих научных обоснований этих правил нет.

Во-первых, формирование гранулемы определяет клинический курс и терапевтический ответ, поэтому подавление процесса формирования гранулемы сохраняет функцию органа и минимизирует фиброз. Во-вторых, кортикостероиды эффективны для подавления формирования гранулем у большинства пациентов с саркоидозом, при кратковременной и вероятно при продолжительной терапии [28]. Терапия другими средствами (не кортикостероидами) имеет переменную эфективность и выбор специфической терапии до настоящего времени в значительной степени является эмпирическим и основанным на безопасности лекарственного средства. В-третьих, для большинства пациентов обычно может быть найдено пороговое значение дозировки лекарственного средства, ниже которой происходит прогресс болезни и выше которой происходит подавление формирования гранулем со стабилизацией функции пораженного органа. В-четвертых, кинетика формирования гранулемы различна для каждого пациента; у некоторых пациентов прогресс болезни происходит очень медленно, у других происходит быстрый прогресс воспаления и дисфункции пораженного органа. В-пятых, саркоидное воспаление в различных тканях по разному отвечает на различные лекарственные средства. Например, противомалярийные препараты более эффективны при поражении кожи и слизистой (придаточные пазухи носа, верхний респираторный тракт) чем при легочной болезни. Эти аспекты саркоидоза могут быть использованы для разработки стратегии лечения для конкретного пациента с саркоидозом, несмотря на недостаточное понимание механизмов, определяющие эти ''правила'' клинического поведения саркоидоза.

Терапия направленная на подавление инициирования формирования гранулемы

Стратегии, направленные на подавление инициирования формирования гранулемы, включают уменьшение формирования депозитов антигена, увеличение клиренса антигена и блокирование презентации антигена. Уменьшение формирования депозитов антигена можно добиться с помощью антибиотиков если: (1) триггером саркодиоза являются микроорганизмы, (2) микроорганизмы находятся в жизнеспособной форме, когда у пациента первоначально диагностируется саркоидоз. Наиболее часто сообщалось о связи микобактериальных и пропионибактериальных организмов с саркоидозом [21, 22]. В этом контексте является интересным, что доксициклин и миноциклин, которые являются эффективными против Proprionibacterium acnes, а также дапсон и клофазимин, которые имеют антимикробактериальные эффекты, являются выгодными в некоторых подгруппах пациентов с саркоидозом [29]. Однако, эти средства также имеют противовоспалительный эффект, независимый от их антимикробных свойств, что также может объяснить их выгоду при саркоидозе. Поскольку эти средства, как известно, были эффективны только в нескольких опубликованных случаях, отсутствие ответа на терапию антибиотиками у большинства пациентов указывает, что жизнеспособные микробные агенты не присутствуют в тканях во время болезни, что не позволяет признать микробный триггер единственным для саркоидоза.

Противомалярийные средства

Противомалярийные лекарственные средства хлорохин и гидроксихлорохин - препараты первой линии для лечения поражения кожи и слизистой при саркоидозе, если лечение показано и кортикостероиды не являются необходимыми [30]. Было показано, что они ингибируют деградацию протеинов кислыми гидролазами в лизосомах, ингибируют формирование комплексов MHC-пептид и их транспорт к поверхности клеток. В результате, вероятно, происходит косвенное подавление T-клеточного ответа, путем ингибирования презентации антигена. Поскольку это единственный класс лекарственных средств с таким способом действия, противомалярийные препараты теоретически могли бы быть полезны при комбинированной терапии на различных этапах развития гранулематозного воспаления при саркоидозе.

Лечение прогрессирующего гранулематозного воспаления

Большинство средств для лечения саркоидоза имеет прямой противовоспалительный эффект, который непосредственно подавляет формирование гранулемы и влияет на клеточные взаимодействия, производство цитокинов и хемокинов.

Кортикостероиды

Эти лекарственные средства имеют противовоспалительное действие широкого спектра на различные клетки, включая T-клетки, макрофаги и гранулоциты. Кортикостероиды ингибируют экспрессию многих провоспалительных цитокинов, IL-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-11, IL-12, IL-19, IFN-gamma и TNF-alpha [32]. Одним из возможных механизмов действия кортикостероидов является увеличение экспрессии киназы IkappaB-alpha, которая уменьшает количество перемещаемого к ядру ядерного фактора NFkappaB, который регулирует транскрипцию различных генов, участвующих в воспалительном ответе [33]. Кортикостероиды также ингибируют метаболизм арахидоновой кислоты посредством индукции липокортинов. Кроме того, кортикостероиды могут увеличивать экспрессию TGF-beta у T-клеток. В целом, происходит уменьшение активации клеток и усиление апоптоза активизированных T-клеток. Механизмы, участвующие в подавлении гранулематозного воспаления при саркоидозе точно не известны, но могут быть подобными изложенным выше.

Азатиоприн

Это лекарственное средство - аналог пуринов, который конвертируется к активной 6-меркаптопурин-тиопурин-S-метилтрансферазе [34]. Медленное накопление 6-тиогуаниновых нуклеотидов в целевых органах может быть важным медиатором иммуносупрессии, объясняя отсроченное начало действия азатиоприна. Как конкурент естественных пуриновых оснований ДНК и РНК, азатиоприн ингибирует пролиферацию T- и B-клеток и цитотоксическую функцию T-клеток с более сильным подавлением клеточного иммунитета, чем гуморального. Несколько исследований обнаружили полезность азатиоприна как средства, позволяющего снизить дозировку стероидов при саркоидозе [35, 36]. Однако, учитывая значительную токсичность, которая включает действие на костный мозг, гастроинтестинальный тракт, печень и возможно онкогенность, использование азатиоприна при саркоидозе сохраняется для прогрессирующей, жизнеугрожающей болезни, которая резистентна к более безопасным средствам, включая кортикостероиды.

Метотрексат

Метотрексат - антагонист фолиевой кислоты, который ингибирует дигидрофолатредуктазу и реакции трансметилирования [37]. Метотрексат медленно конвертируется к стабильному метотрексат-полиамину, что может объяснять задержку его эффективности. Действие этой производной изменяет метаболизм пуринов и синтез полиаминов. В высоких дозах лекарственное средство имеет антипролиферативное дейтвие. В низких дозах, метотрексат имеет противовоспалительные свойства в значительной степени связанные с увеличенным синтезом аденозина. Аденозин подавляет производство TNF, IL-6 и IL-8 моноцитами и макрофагами, подавляет производство реактивных соединений кислорода, лейкотриена B4 и TNF нейтрофилами и подавляет пролиферацию лимфоцитов. Аденозин также ингибирует экспрессию E-селектина на эндотелиальных клетках, молекул адгезии, участвующих в привлечении лимфоцитов к участкам воспаления. Метотрексат был полезен при лечении саркоидоза, хотя его эффективность не была проверена в строгих мультицентровых исследованиях [38, 39]. Из-за потенциальной токсичности для печени, костного мозга и легких, использование этого лекарственного средства для лечения саркоидоза ограничено и сохраняется для серьезной жизнеугрожающей болезни.

Циклоспорин

Этот грибковый пептид относится к классу иммунофилинов, которые оказывают подавляющий эффект на T-клетки. Активация T-клеток требует наличия двух сигналов - сигнала возбуждения ТКР и сигнала от костимулирующих молекул CD28 или CD40 на поверхности T-клеток [40]. Иммунофилины подавляют активацию Т-клеток, ингибируя кальциневрин после возбуждения посредством ТКР (41). Вследствие этого подавляется производство IL-2 и пролиферация. Интересно, что несколько исследований показали, что циклоспорин не эффективен при легочном или системном саркоидозе [42]. Фактически, циклоспорин имеет ограниченную выгоду в небольшом числе случаев, включая резистентный к стероидам нейросаркоидоз [43]. Это указывает, что блокирование возбуждения ТКР может быть не достаточным для предотвращения формирования гранулемы при саркоидозе. Стратегия блокирования костимулирующих молекул может быть более эффективной при саркоидозе, так как их блокирование в присутствии антигенного возбуждения, стимулирует T-клеточную анергию [40]. Рапамицин, который блокирует пролиферацию лимфоцитов или микофенолат мофетил, который стимулирует апоптоз активизированных T-клеток, теоретически могут быть выгодны при саркоидозе. Поскольку циклоспорин имеет значительную почечную токсичность и онкогенность, его использование ограничено наиболее серьезным случаями саркоидоза, когда другие терапии потерпели неудачу.

Ингибирование TNF при саркоидозе

Предпосылка, что ингибирование TNF может быть выгодно при саркоидозе, может быть привлекательной с научной точки зрения. TNF играет важную роль в формировании гранулемы, что было доказано подавляющим эффектом нейтрализации TNF или исследования TNF-дефицитных мышей в экспериментальных моделях формирования гранулемы [44]. TNF экспрессирован на участках формирования гранулемы при саркоидозе, включая производство альвеолярными макрофагами [45]. Уменьшение экспрессии TNF у альвеолярных макрофагов связано с улучшением саркоидоза и полиморфизмы TNF коррелируют с фенотипом болезни [46-48]. Различные ингибиторы TNF при саркоидозе имеют различную эффективеность.

Пентоксифиллин

Это лекарственное средство - производная метилксантина и неселективный ингибитор фосфодиэстеразы. Пентоксифиллин ингибирует производство TNF мононуклеарными клетками, включая альвеолярные макрофаги [49]. Наша лаборатория показала, что пентоксифиллин ингибирует производство IL-12 мононуклеарными клетками, что может объяснять подавление Th1 иммунного ответа [50]. Хотя в одном исследовании было обнаружено, что пентоксифиллин был выгоден при раннем легочном саркоидозе, дальнейшие клинические исследования показали, что он имеет ограниченную эффективность при умеренной болезни [51]. Возможно, это происходит вследствие того, что из-за частых гастроинтестинальных побочных эффектов, in vivo трудно достичь терапевтической концентрации пентоксифиллина, которая подавляет производство цитокинов in vitro. Однако, учитывая безопасность пентоксифиллина, необходимы дальнейшие исследования, чтобы оценить его полезность как средства, позволяющего уменьшить дозировку стероидов.

Талидомид

Несколько десятилетий назад, опытным путем было обнаружено, что талидомид эффективен при лепрозной узловатой эритеме. Было показано, что талидомид ингибирует производство TNF мононуклеарными клетками и изменяет экспрессию IL-1, IL-2, IL-4, IL6 и IL-8 [52]. Его влияние на IL-12 является сложным, ингибируя производство IL-12 мононуклеарными клетками, стимулированными липополисахаридом или стафилококками, но увеличивая производство IL-12, когда моноциты стимулируются CD40+ активизированными T-клетками [53, 54]. При различных условиях проведения эксперимента было обнаружено и подавление и усиление клеточного иммунитета талидомидом [54, 55]. Талидомид также блокирует ангиогенез. Какое из этих свойств является ответственным за эффект талидомида у некоторых пациентов с реакцией трансплантат против хозяина, воспалительной болезнью кишечника и синдромом Зиккингера, остается неясным. При саркоидозе, сообщалось об эффективности талидомида при болезни кожи и слизистой, включая серьезную озноблённую волчанку, но не при легочном саркоидозе [56, 57]. Механизмы, которые ответственны за его выгоду при саркоидозе неясны. Одно исследование продемонстрировало, что улучшение гранулематозной болезни кожи при лечении талидомидом было связано с более высокими серологическими уровнями TNF и IL-12, что совместимо с усилением клеточного иммунитета [57]. Талидомид имеет серьезную токсичность, включая тератогенность и периферичесскую невропатию, что в настоящее время делает его препаратом второй или третьей линии для лечения уродующего саркоидоза кожи.

Этанерцепт

Этанерцепт - димерный белок, состоящий из внеклеточного домена сцепления человеческого рецептора TNF и домена Fc человеческого иммуноглобулина-G1 (IgG1) [58]. Этот белок связывает TNF и лимфотоксин альфа, блокируя их взаимодействие с рецепторами на поверхности клеток. Этанерцепт был эффективен при ревматоидном артрите, но не при болезни Крона [59]. Эффективность этанерцепта при саркоидозе неизвестна, но предварительные сообщения говорят, что как и при болезни Крона, он имеет небольшую эффективность. Неблагоприяными эффектами этанерцепта является увеличение риска инфекции, разитие волчанки или демиелинизирующей болезни.

Инфликсимаб

Инфликсимаб - химерные IgG 1 моноклональные антитела, которые на 75% состоят из человеческого белка и на 25% из мышиного. Мышиный фрагмент содержит домен сцепления TNF-alpha, в то время как человеческий фрагмент обеспечивает эффекторные функции. Инфликсимаб связывает только TNF-alpha (но не TNF-beta), блокируя его взаимодействие с рецептором TNF. Инфликсимаб был эффективен при болезни Крона и ревматоидном артрите [60]. К сожалению, инфликсимаб производит антительные иммунные реакции к мышиному фрагменту, что ограничивает возможности его применения или требует сопутствующей терапии метотрексатом, чтобы подавить этот гуморальный ответ [58]. Лечение инфликсимабом производит увеличение риска инфекций, например рецидивирующего туберкулеза и аллергических реакций [61]. Несколько сообщений показали эффективнсть инфликсимаба при саркоидозе, включая резистентную к стероидам болезнь [62].

Хотя концепция ингибирования TNF является привлекательной при саркоидозе, ее внедрение в общую практику требует подтверждения эффективности в управляемых клинических исследованиях. В настоящее время, эффективность при лечении саркоидоза ни одного из доступных ингибиторов TNF не была доказана в строгих исследованиях. Все ингибиторы TNF имеют существенную токсичность и очень дороги.

Стратегии, направленные на увеличение вероятности ремиссии саркоидоза

В недавних исследованиях были получили данные, которые в будущем могут быть использованы в стратегиях, направленных на увеличение вероятности ремиссии саркоидоза. Разрешение легочного саркоидоза было связано с уменьшением производства TNF и увеличенем секреции TGF-beta альвеолярными макрофагами [46, 63]. Эти особенности могли произойти в процессе ослабления иммунного ответа, возможно в результате клиренса антигена, что может быть необходимой прелюдией к ремиссии болезни. Возможность, что разрешение гранулем при саркоидозе может быть ускорено, может быть предположена фактом, что более высокое число Valpha2.3 (AV2S3)+ T-клеток в ЖБАЛ у HLA-DR17+ Скандинавских пациентов с саркоидозом связано с разрешением болезни [64]. Последняя находка имеет особую важность, поскольку возможно, что эти T-клетки могут быть специфическими для патогенного саркоидного антигена. Необходимо выяснить, связаны ли эти эти T-клетки с разрешением болезни потому, что они имеют регулирующий фенотип и производят высокие уровни TGF-beta, что ослабляет Th1 ответ. Возможно, эти T-клетки увеличивают клиренс патогенных антигенов, регулируя антиген-специфический клеточный или гуморальный иммунный ответ. В зависимости от того, какая из этих возможностей является истинной, возможной терапевтической стратегией для увеличения вероятности ремиссии саркоидоза может быть блокада или возбуждение саркоидного антиген/MHC/ТКР-специфического тримолекулярного комплекса, что подавляет или усиливает функцию этой специфической субпопуляции T-клеток.

Различные стратегии терапии в различных стадиях саркоидоза

Исследования корреляции между исходом саркоидоза и специфическими иммунологическими профилями, выдвигают на первый план вопрос, являются ли характерный саркоидный ответ выгодным, патогенным или и то и другое в зависимости от стадии болезни. Например, ранний Th1 гранулематозный ответ при саркоидозе может быть эффективен при уничтожении стимулирующих развитие гранулемы антигенов, таким образом увеличивая вероятность ремиссии. Альтернативно, ключевым признаком, отличающим хронический саркоидоз может быть то, что ранний Th1 ответ связан с отсутствующим или ослабленным гуморальным (Th2) ответом, который является неэффективным при клиренсе тканевых антигенов. Поскольку ремиссии саркоидоза обычно происходят в течение нескольких первых лет болезни, минимизация иммуносупрессии в этот период может быть разумной терапевтической целью. При хроническом саркоидозе, Th1 ответ на персистирующие тканевые антигены приводит к повреждению ткани и ухудшению функции органа. Поскольку вероятность ремиссии при хроническом саркоидозе низка, терапия у этих пациентов должна быть направлена на уменьшении иммунопатологических эффектов гранулематозного воспаления.

Лечение прогрессирующего легочного фиброза при саркоидозе

Прогрессирующее повреждение органа и легочный фиброз являются главными причинами смертности при саркоидозе. Большинство клиницистов рассматривает саркоидоз как излечимую болезнь, хотя это не доказано в строгих исследованиях. Нет сомнений, что кортикостероидная терапия может улучшать симптомы и функцию пораженного органа у большинства пациентов с саркоидозом [28]. Эти наблюдения поддерживают предположение, что гранулематозное воспаление является ответственным за результирующий фиброз, то есть фиброз - не независимый процесс и прогрессирует в результате продолжающегося воспаления и повреждения ткани.

Среда цитокинов, в которой развивается фиброз при в саркоидозе, неизвестна. На основании профибротических свойств Th2 цитокинов, например IL-4, фиброз при саркоидозе может быть связан с пребладанием Th2 цитокинов [65]. IFN-gamma имеет не только провоспалительные свойства, но и прямой антифиброзный эффект, блокируя производство фибробластами коллагена и TGF-beta [66]. Однако, IFN-gamma может играть профибротическую роль в зависимости от времени его экспрессии и присутствия других провоспалительных цитокинов, вероятно вследствие обширного повреждения и последующего процесса ремоделирования ткани [67]. Даже в экспериментальных Th1 моделях формирования гранулемы, в гранулеме имеются небольшие области фиброза, и поскольку развитие фиброза при саркоидозе обычно происходит в течение многих лет, какие процессы ответсвенны за развитие фиброза при саркоидозе остается неясным. Ответ на этот вопрос необходимо найти для разработки терапевтической стратегии для этой группы пациентов. Не имеется достоверных данных относительно эффективности при саркоидозе антифиброзных средств, таких как колхицин или перфенидон. Потенциальные антифибротические агенты - интерфероны, были связаны с рецидивом саркоидоза. Неспецифическая противовоспалительная терапия, которая подавляет формирование гранулемы вероятно пока является единственной стратегией, позволяющей предотвратить или замедлить развитие фиброза при саркоидозе.

Направления будущих исследований

Хотя в нашем понимании научных основ лечения саркоидоза был достигнут определенный прогресс, до того, как пробелы в наших знаниях не будут заполнены, мы не сможем разработать специфическую терапию для саркоидоза. Чтобы предотвратить начальное накопление патогенных антигенов или увеличить их клиренс, необходимо их идентифицировать в саркоидной ткани. Очевидная цель терапии саркодиоза - подавление формирования гранулемы с помощью минимально токсичной и максимально прицельной иммуносупрессии. Регулирование T-клеточного ответа можно производить, регулируя активность саркоидного антиген/MHC/ТКР-специфического тримолекулярного комплекса. Терапия, которая блокирует процесс костимуляции T-клеток имеет теоретический смысл, поскольку известно, что она может производить T-клеточную анергию. Подавление провоспалительных цитокинов может уменьшиить иммунопатологические последствия саркоидоза, особенно при хронической болезни. Альтернативно, стратегии увеличиния активности противовоспалительных цитокинов, напрмер IL-10, также могут быть полезными. Блокирование хемокинов и их рецепторов также является привлекательной стратегией, которая в настоящее время исследуется. Главная цель терапии при хроническом саркоидозе - подавление формирования гранулем и ограничение повреждения ткани и фиброза у пациентов, которые имеют прогрессирующее ухудшение функции пораженного органа.