Chest. 2002;122:227-232

Талидомид для лечения хронического саркоидоза

Robert P. Baughman, MD, FCCP; Marc A. Judson, MD, FCCP; Alvin S. Teirstein, MD, FCCP; David R. Moller, MD and Elyse E. Lower, MD
From the Department of Internal Medicine, University of Cincinnati Medical Center, Cincinnati, OH; Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, Medical University of South Carolina, Charleston, SC; Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, Mount Sinai Medical Center, New York, NY; and Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, Johns Hopkins University, Baltimore, MD.

Реферат

Цель: терапия талидомидом модифицирует гранулематозные болезни, такие как туберкулез и лепра. Озноблённая волчанка - кожное проявление саркоидоза, которое не исчезает спонтанно и использовалось как маркер эффективности талидомида при саркоидозе. Место проведения: четыре специализированных клиники в Соединенных Штатах. Пациенты: 15 пациентов с озноблённой волчанкой и другими проявлениями саркоидоза, резистетными к предшествующей терапии. Повреждения кожи были оценены при визуальной экспертизе врачом и вслепую по фотографии повреждений до и после терапии. Результаты: 14 пациентов закончили 4 месячный курс терапии. Все пациенты имели некоторое субъективное улучшение повреждений кожи, 10 из 12 пациентов имели улучшение при контроле по фотографии. 5 пациентов улучшились после 1 месяца терапии (50 mg/d талидомида), еще 7 - после 2 месяцев (100 mg/d талидомида во втором месяце) и 2 пациентам потребовалась еще один месяц терапии с 200 милиграмм талидомида, чтобы достичь ответа. Пациенты сообщили о увеличенной сонливости (n = 9), потере чувствительности (n = 7), головокружении (n = 2), запорах (n = 6), сыпи (n = 1) и увеличении одышки (n = 1). У одного пациента терапия была прекращена из-за впервые выявленной одышки, вероятно из-за впервые выявленной застойной сердечной недостаточности. Заключение: талидомид - эффективная форма лечения для хронического кожного саркоидоза. Препарат хорошо переносился и может быть полезной альтернативой системным кортикостероидам.

Введение

Талидомид использовался с 1957 г. как седативное средство и позже как противорвотное средство. Впоследствии было обнаружено, что он имеет тератогенный эффект, что привело к изъятию препарата из обращения. Однако, впоследствии было обнаружено, что талидомид был эффективен при лечении лепры (1), исследовались его свойства как иммуномодулятора при некоторых состояниях (ВИЧ, болезнь ''трансплантат против хозяина'') (2 3 4). Талидомид также имеет антиангиогенетические свойства, что привело к его использованию при злокачественных новообразованиях, особенно при миеломной болезни (5). При туберкулезе талидомид редуцирует гранулематозный ответ (6 7).

Саркоидоз - гранулематозная болезнь, характеризованная увеличенной активностью лимфоцитов и макрофагов (8 9), которая обычно классифицируется как Th1 ответ. В БАЛ пациентов с саркоидозом наблюдаются увеличенные уровни фактора некроза опухоли альфа (TNF-alpa), производимого альвеолярными макрофагами (10, 11). Талидомид уменьшает производство TNF-alpha (12). Сообщалось об использования талидомида для лечения саркоидоза (13 14).

Озноблённая волчанка - уникальное повреждение кожи при саркоидозе (8), связанное с хронической формой болезни. Лечение озноблённой волчанкой обычно производится кортикостероидами и другими средствами, позволяющими снизить дозировку стероидов, с ограниченным успехом (16). Озноблённая волчанка - форма кожного саркоидоза, которая дает возможность произвести оценку терапевтической эффективности препарата. Поэтому, пациенты с озноблённой волчанкой участвовали в исследовании талидомида.

Материалы и методы

Пациенты имели установленный саркоидоз и повреждения кожи, совместимые с озноблённой волчанкой, нечувствительные к лечению кортикостероидами. У пациентов из четырех медицинских центров, было получено информированное согласие на участие в исследовании. Все пациенты были предупреждены о необходимости избегать беременности при получении препарата. Мужчины должны были использовать барьерные методы контрацепции. Все женщины были в постменопаузе по крайней мере 2 года или у них была проведена хирургическая стерилизация.

У пациентов проводилась начальная оценка, включая медицинскую историю и физикальную экспертизу, документирование вовлечения органов саркоидозом. Была проведена спирометрия.

Пациенты получали талидомид в течение 4 месяцев. Расписание лечения - 50 милиграмм ночью в течение первого месяца и 100 милиграмм ночью в течение второго месяца. В течение заключительных 2 месяцев, дозировка увеличивалась до 200 милиграмм ночью. Если появлялись признаки токсичности, дозировка уменьшалась на один уровень.

Повреждения кожи были оценены тремя методами. Лечащий врач и пациент вырабатывали общее мнение, стали ли повреждения хуже, остались без изменений, улучшились или исчезли. Врач фиксировал повреждения, их число и свойства, включая цвет и глубину. Наконец, были сделаны фотографии c использованием цифровой камеры. Изображения в начале и после 4 месяцев терапии были сравнены. Изображения размещались рядом в случайном порядке и экспертов просили указать, на какой фотографии изображено начальное повреждение.

У всех пациентов оценивалась токсичность теарпии. Задавался ряд специфических вопросов относительно проявлений токсичности (например, сонливость). Пациенты также сообщали о всех неблагоприятных событиях, по их мнению связанных с терапией. Наконец, у пациентов оценивалась периферическая невропатия с помощью прибора Vibratron II (Physitemp Instruments; Clifton, NJ). Вибрационный порог был определен до и после терапии.

Результаты

В исследовании участвовали 15 пациентов. У всех пациентов ранее проводилось лечение кортикостероидами, 2 пациента поддерживались на преднизоне 10 mg/d в течение исследования. Один пациент в течение третьего месяца получил 4-дневный курс преднизона, 40 mg/d, по поводу острого астматического бронхита и в дальнейшем получал поддерживающую терапию 5 mg/d преднизона. Хотя большинство пациентов ранее получали один или более препарат, позволяющий снизить дозировку стероидов, ни один из пациентов не получал эти препараты в начале исследования. Ни один из пациентов не имел модификации режима лечения саркоидоза за 3 месяца начала исследования.

У одного пациента терапия проводилась только 3 недели (50 mg/d) до возникновения одышки. Использование талидомида было немедленно прекращено, и впоследствии у пациента была выявлена застойная сердечная недостаточность, вторичная к недавнему инфаркту миокарда вследствие гиперлипидемии. Пациент был исключен из исследования и из дальнейшего анализа.

Остальные 14 пациентов получили талидомид в течение 4 месяцев. Большинство пациентов были чернокожими женщинами. Очевидное или вероятное вовлечние легкого было зарегистрировано у 12 пациентов. Вовлечение придаточных пазух носа наблюдалось у 8 пациентов. Вовлечение других органов не было обычным, поэтому, дальнейший анализ ответа на талидомид этих органов не производился.

Все пациенты леченные в течение 4 месяцев имели уменьшение повреждений кожи, по оценке врача и пациента. 5 пациентов ответили на 50 mg/d, еще 7 пациентов ответили на 100 mg/d, в то время как 2 пациента ответили на 200 mg/d (третий месяц терапии). Число повреждений до и после терапии кожи на лице был подсчитано и сравнено. Имелось значительное снижение индекса начальных повреждений (в среднем 7.5 повреждений; диапазон от 1 до 13) по сравнению с индексом повреждений после 4 месяцев терапии (в среднем 3.5 повреждения; диапазон от 1 до 10; p < 0.01). Через 1 месяц после прекращения терапии, у 4 пациентов число повреждеий увеличилось, но у 1 пациента отмечено дальнейшее сокращение повреждений. Число повреждений через 1 месяц после прекращения терапии (в среднем 4.5 повреждения; диапазон от 1 до 10) не различалось от индекса повреждений после 4 месяцев терапии.

Фотографии повреждений сравнивались вслепую 3 экспертами, не знавшими, в каком порядке сделаны фотографии. Из 12 пациентов, у 2, фотографии до и после терапии не имели никаких существенных различий по мнению всех 3 экспертов. У остальных 10 пациентов повреждения улучшились на фотографиях, сделанных после терапии.

Была собрана информация о вовлечении других органов. Не у всех пациентов проводилась рентгенограмма легких в начале исследования. Из тех пациентов, у кого рентгенограмма легких была сделана, результаты у 2 были нормальны, 4 имели внутригрудную лимфаденопатию, 1 имел внутригрудную лимфаденопатию и паренхиматозную болезнь, один имел только паренхиматозную болезнь и 2 имели значительный фиброз. Изменений рентгенограммы в течение терапии для этих пациентов не наблюдалось. У всех пациентов FVC измерялся до и после лечения. Средний FVC после терапии был 2.35 L (диапазон от 1.61 до 4.19 L) и статистически не отличался от значений до начала терапии. Только у 2 пациентов было отмечено улучшение легочной болезни после терапии. Симптоматическая болезнь придаточных пазух носа при начальной оценке была обнаружена у 8 пациентов, никакой другой причины кроме саркоидоза не было идентифицировано. 4 из этих пациентов сообщили о значительном улучшении в течение лечения талидомидом. Это отражалось сокращением потребности в лечении местными стероидами и антибиотиками.

Побочные эффекты определялись при анкетном опросе. Хотя было отмечено несколько жалоб, только у 2 пациентов потребовалось сокращение дозировки, у одного из-за сонливости и у другого из-за потери чувствительности. Симпты обоих пациентов улучшились при снижении дозировки. 9 пациентов (64 %) жаловались на дневную сонливость. Хотя многие пациенты отметили это даже при самой низкой дозировке 50 милиграмм, она была уменьшена только у одного пациента. У 4 пациентов, терапия была продолжена из-за уменьшения дневной сонливости. Порог вибрационной чувствительности, измеренный с помощью Vibratron II до терапии (1.9 ± 0.92 единиц) и через 4 месяца терапии (1.7 ± 0.62 единиц) достоверно не различался. У одного пациента была обнаружена аденома гипофиза в течение исследования. Мы полагаем, что это не было связано с лечением талидомидом.

Обсуждение

Использование талидомида было связано со значительным субъективным улучшением озноблённой волчанки у пациентов с саркоидозом. Все пациенты имели уменьшение числа или размера повреждений, хотя все пациенты имели по крайней мере одно повреждение в конце исследования. Объективное улучшение было оценено с использованием фотографий повреждений до и после терапии. В 10 из 12 случаев, повреждения были оценены как имеющие улучшение после терапии. Пациенты отвечали на 100-200 mg/d талидомида. Хотя мы сталкивались с побочными эффектами, они редко вели к изменению дозировки.

Все пациенты в этом исследовании имели персистирующие повреждения, несмотря на предыдущее лечение кортикостероидами и другими препаратами. Эта форма кожного саркоидоза особенно трудна для лечения и постоянно происходит поиск альтернативных терапий (16). Введение кортикостероидов внутрь повреждений не рекомендуются из-за риска атрофии кожи и мягких тканей. У одного пациента, предшествующее введение стероидов внутрь поврежедения привело к обезображивающему повреждению на щеке. В области введения возник рецидив озноблённой волчанки, позднее ответившей на талидомид. 8 пациентов имели симптомы вовлечения придаточных пазух носа, которые были совместимы с саркоидозом верхних дыхательных путей (SURT). SURT связан с озноблённой волчанкой и хронической формой саркоидоза (15), которая может быть трудна для лечения (20). Активный SURT был диагностирован у 8 пациентов и половина этих пациентов имела значительное улучшение симптомов в течение исследования.

Механизм действия талидомида при хронической гранулематозной болезни неясен. Об успешном применении талидомида сообщалось при саркоидозе (13) и туберкулезе (7). В животной модели туберкулеза, талидомид подавлял производство TNF в легком (22). У пациентов с туберкулезом, лечение талидомидом было связано с сокращением уровней TNF (7). У пациентов со СПИД, талидомид уменьшал производство TNF (23). Талидомид in vitro блокировал производство TNF альвеолярными макрофагами (12 24).

Побочные эффекты, с которыми мы столкнулись в этом исследовании были подобны, но более часты чем в других отчетах (23 29). Исключением была сыпь, которая произошла у одного пациента. О сыпи сообщалось у >20 % пациентов в других отчетах (23). Эти повреждения включали узловатую эритему, которая была замечена у пациентов с синдромом Бехчета, леченных талидомидом (29). Потеря чувствительности наблюдалась и в этом исследовании, но привела к уменьшению дозировки только у одного пациента. Устройство Vibratron II было предложено как средство обнаружить нейропатию (19), но не было полезно в этом исследовании. Жалобы на потерю чувствительности были субъективны и, возможно, были ложными, поскольку плацебо-контроля не проводилось.

В исследованиях (5 23 29) использовалась дозировка от 100 до 800 mg/d талидомида. Дозировка, необходимая для лечения саркоидоза неизвестна. Исследования (13 14) использовали различные режимы лечения от 100 до 400 mg/d. Мы начали с более низкой дозы с постепенным подъемом. Большинство пациентов имели ответ в пределах 2 месяцев. Этот ответ был более быстрым чем при использовании метотрексата, который обычно требует более 6 месяцев терапии (30).

Талидомид был эффективен для лечении озноблённой волчанки у пациентов с хроническим саркоидозом. Его начальное действие было относительно быстрым и хорошо переносилось. Хотя талидомид кажется эффективным при вовлечении кожи и придаточных пазух носа, его влияние на болезнь легких и другие проявления саркоидоза пока не изучены. Учитывая низкую токсичность, терапия талидомидом должна рассмотреться как альтернатива кортикостероидам при саркоидозе.