Am. J. Respir. Crit. Care Med., Volume 160, Number 4, October 1999, 1107-1109

Полиморфизм гена рецептора витамина D у пациентов с саркоидозом

Takashi Niimi, Hiroshi Tomita, Shigeki Sato, Haruhiko Kawaguchi, Kenji Akita, Hiroyoshi Maeda, Yoshiki Sugiura, and Ryuzo Ueda
Second Department of Internal Medicine, Nagoya City University, Medical School, Nagoya, Japan; and Department of Internal Medicine, Toyokawa City Hospital, Toyokawa, Japan

Реферат

Активная форма витамина D, 1,25 дигидроксивитамин D₃, как известно, производится на участках гранулематозных реакций при саркоидозе. 1,25 дигидроксивитамин D3 имеет иммуномодуляционный эффект и действует как активатор формирования многоядерных гигантских клеток. Недавно было показано, что полиморфизм гена рецептора витамина D (VDR), связан с изменением плотности кости, гиперпаратиреозом и риском рака предстательной железы. Предполагая, что это может влиять на саркоидоз, мы исследовали полиморфизм VDR гена у 101 пациента с саркоидозом и 105 здоровых индивидуумов в группе контроля. Их генотипы были определены, используя полимеразную цепную реакцию (ПЦР) и полиморфизм длины фрагмента рестрикции. У пациентов с саркоидозом, BB, Bb и bb генотипы составли 1.0 %, 37.6 % и 61.4 %, принимая во внимание, что в группе контроля эти значения составли 1.0 %, 20.0 % и 79.0 %, соответственно. Различие в распределении генотипов между группой контроля и пациентами с саркоидозом было существенным (p < 0.05) с увеличением частоты B аллеля (p < 0.05). Мы считаем, что полиморфизм B аллели VDR гена может быть генетическим фактором риска саркоидоза.

Введение

Саркоидоз - системное гранулематозное нарушение неизвестной этиологии. Активная форма витамина D, 1,25 дигидроксивитамин D3 [1,25 (О) ₂D₃] производится на участках гранулематозных реакций при саркоидозе (1). Этот гормон имеет иммуномодуляционный эффект и действует как активатор формирования многоядерных гигантских клеток (3, 7, 8). 1,25 (О) ₂D₃, и, как было показано, связан с формированием гранулем при саркоидозе (3, 8).

Гормон связан с ядерными рецепторами к витамину D. Полиморфизм гена рецептора витамина D (VDR), известный как Bsm 1, как недавно было показано, связан изменением с плотности кости. Полиморфизм существует на хромосоме 12. Имеются три генотипа, гомозиготы для аллели ''bb'', гомозиготы BB и гетерозиготы Bb (9). Недавние исследования показали, что этот полиморфизм и его вариации могут иметь значение при гиперпаратиреозе и раке предстательной железы (11). Наша гипотеза заключалась в том, что этот полиморфизм может затрагивать саркоидоз. Поэтому мы исследовали полиморфизм гена VDR в ряде пациентов с саркоидозом и в группе контроля.

Методы

Пациенты

101 пациент с саркоидозом (82 женщины, 19 мужчин) были жителями центральной Японии. Саркоидоз был диагностирован на основании клинической картины и присутствия эпителиоидных гранулем в экземплярах биопсии легкого, кожи или лимфатических узлов. Пациенты имели средний возраст 56.1 ± 15.4 лет. Все пациенты кроме 12 имели рентгенографические свидетельство саркоидоза, 73 стадию I, 10 стадию II и 6 стадию III болезни.

В группу контроля было отобрано 105 здоровых индивидуумов, живущих в той же области Японии. Группа состояла из 60 женщин и 45 мужчин со средним возрастом 45.4 ± 14.7 лет. Они не имели легочной болезни в анамнезе или любых ненормальностей при физикальной экспертизе, рентгенограмме легких, электрокардиограмме (ЭКГ), анализе мочи и лабораторном тесте крови. Ни один из них не получал никакого лечения во время оценки. Информированное согласие было получено у всех пациентов и индивидуумов группы контроля.

Результат

Из 105 индивидуумов группы контроля 1 имел BB генотип (1.0 %), 21 Bb (20.0 %) и 83 bb (79.0 %). Отношение B/b было 0.110/0.890. Из 101 пациентов с саркоидозом, 1 имел тип BB (1.0 %), 38 Bb (37.6 %) и 62 bb (61.4 %). B/b отношение было 0.198/0.802. Наблюдалось существенное различие в распределении генотипов между группой контроля и пациентами с саркоидозом (p < 0.05) и существенное увеличение часты B аллели (p < 0.05). Мы исследовали распределение генотипа среди трех рентгенографических стадий у пациентов с саркоидозом, но не нашли никакой существенной корреляции с VDR генотипом. Затем, мы исследовали связь с вовлечением органов. Были исследованы случаи вовлечения глаз, кожи, сердца, трех и более количества органов, но результаты не показали никакой специфической связи с генотипом. Мы также исследовали связь распределения генотипа и исчезновения теней на рентгенограмме в пределах 3 лет, но никакой связи не была найдено.

Обсуждение

В этом исследовании мы обнаружили существенные различия в распределении генотипов между здоровыми индивидуами из группы контроля и пациентами с саркоидозом. Частота B аллеля у пациентов с саркоидозом была увеличена, хотя не было обнаружено корреляции между генотипом и клинической формой болезни. Распределение генотипа, установленное для здоровымх индивидуамов из группы контроля в нашем исследовании было подобно сообщенному ранее для Японской популяции (14). Эти результаты предполагают, что полиморфизм гена VDR связан с риском саркоидоза.

1,25 (О) ₂D₃ модулирует иммунный ответ человека относительно производства некоторых цитокинов и иммуноглобулинов. Его сцепление с рецептором ингибирует антиген-индуцированную пролиферацию лимфоцитов и производство иммуноглобулина и ингибирует производство нескольких лимфокинов, включая интерлейкин-2, интерферон гамма и гранулоцито-макрофагный колониестимулирующий фактор (1). Кроме того,1,25 (О) ₂D₃ действует как промотор дифференцирования моноцитов / макрофагов (3, 4, 6) и имеет биологические эффекты на клетки этого происхождения, включая возбуждение митотической активности моноцитов крови и стимулирования многоядерного гигантоклеточного формирования (3, 7, 8). Недавние исследования показали, что полиморфизм VDR гена влияет на стабильность матричной РНК и что экспрессия VDR мРНК уменьшена при bb генотипе по сравнению с BB генотипом (9, 15). Поэтому, мы считаем, что гранулематозная реакция может быть подавлена при генотипе bb по сравнению с другими генотипами из-за уменьшенного потенциала 1,25 (О) ₂D₃. В нашей группе пациентов с саркоидозом, наблюдалось существенное увеличение частоты B аллеля. Механистические детали этого остаются неясными, но наши результаты говорят, что полиморфизм VDR гена мог бы играть в этом важную роль и что B аллель мог бы быть генетическим фактором риска саркоидоза. Однако, наших случаях саркоидоза преобладали пациенты со стадией I, возможно вследствие расовых особенностей также как раннего обнаружения при медицинских осмотрах в Японии. Эти ограничения необходимо учитывать при интерпретации результатов.

Несколько исследований полиморфизма гена VDR показали более высокую частоту B аллеля у белых индивидуумов чем у Японцев или других Азиатских рас (9, 14, 16, 17). Результаты предыдущих эпидемиологических исследований говорили о тенденции для саркоидоза быть редким у Азиатов (18, 19). Хотя интерпретация эпидемиологических различий может быть трудной, результаты могут быть совместимы с нашей гипотезой. По нашим данным, это первое исследование полиморфизма гена VDR при саркоидозе. Дальнейшие исследования связи этого полиморфизма с саркоидозом и другими гранулематозными болезнями кажутся нам перспективными.