Так как текст написан человеком, не имеющим медицинского образования, он может содержать неточности вследствие отсутствия глубокого понимания проблемы. Информация предназначена для пациентов. Сообщения об ошибках, замечания и дополнения с благодарностью будут приняты.
Александр Белоусов sarcoidosis@yandex.ru
24.05.2006
Причины саркоидоза
Вопрос о причине саркоидоза остается открытым более 130 лет, что говорит о большой сложности проблемы. В течение этого времени, прогресс в различных областях медицины позволил установить причины многих таинственных болезней. Но саркоидоз так и остался загадкой, бросающей вызов ученым и врачам.
Разговор о возможной причине саркоидоза мы разобьем на несколько частей. Сначала мы поговорим о кластерах саркоидоза, затем об инфекционых гипотезах. Напоследок обсудим другие теории разной степени экзотичности. Не обойтись без философского взгляда на проблему саркоидоза, в связи с чем будут рассмотрены различные дискуссионные гипотезы.
Кластеры саркоидоза
Для саркоидоза характерно существование так называемых кластеров - групп пациентов, связанных каким-либо фактором. Исследование этих факторов позволет предположить ряд причин возникновения саркоидоза. Эти факторы делятся на две большие группы - факторы, связанные с хозяином и факторы, связанные с временем и местом.
Факторы, связанные с хозяином
Зависимость от возраста и пола
Саркоидоз относительно редко встречается у детей и у пожилых. Он описывается как болезнь молодых взрослых, в возрасте до 40 лет, с пиком в возрасте 20-29 лет, с небольшим преобладаним заболеваемости у женщин. По результатам исследований в Японии, в 1960-х годах зависимость заболеваемости от возраста имела вид монотонной кривой с пиком в 20 лет у обоих полов. Однако, в более крупных исследованиях, проведенных в период 1960-1990 г., было показано, что заболеваемость имеет вид двухвершинной кривой с пиками в возрасте 20 и 50 лет. Хотя у мужчин пик был больше в 20 лет, чем в 50, у женщин пик оказался выше в 50 лет, чем в 20. Подобные результаты также были получены в Скандинавских странах, Рочестере (США) и в Англии. Эти результаты показывают, что восприимчивость к саркоидозу достигает максимума в эти два периода жизни.
Зависимость от расы
Многие американские исследования сообщили о значительно большем риске саркоидоза у чернокожих, по сравнению с белыми. Например, в штате Мичиган, заболеваемость на 100,000 была 35.5 у чернокожих и 10.9 у белых. В расово смешанном сообществе Лондона, заболеваемость на 100,000 составляет 4 для британцев, 21 для ирландцев, 58 для индусов и 14 для азиатов. В Корее заболеваемость составила 0.03 на 100,000 в 1993 г. и 0.13 на 100,000 в 1998 г. Больше всего саркоидоза зарегистрировано в Швеции, 64 на 100,000, несколько меньше в Финляндии 28.2 на 100,000. Считается, что такие расовые различия определяются генетическими факторами.
Образ жизни
Связь саркоидоза с образом жизни была изучена в нескольких исследованиях, но каких-либо значительных связей обнаружено не было. Исключением является курение. Многие исследования показали, что саркоидоз значительно реже встречается у курильщиков, чем у некурящих. Однако, похоже просматривается тенденция, что если саркоидоз развивается у курящего пациента, он чаще имеет хроническое течение.
Семейная группировка
О семейной группировке саркоидоза мы говорили ранее, при рассмотрении генетики саркоидоза. Интересно, что частота семейного саркоидоза различается в различных расах. Например, хотя чернокожие в США имеют саркоидоз чаще, чем белые, белые пациенты имеют заметно более высокий риск семейного саркоидоза по сравнению с чернокожими.
Факторы, связанные с временем и местом
Климат и сезонные вариации
Распространенность саркоидоза сильно изменяется в различных географических регионах. В Европе наблюдается тенденция увеличения заболеваемости в направлении с юга на север, с самым высоким уровнем в Швеции, Норвегии и Ирландии. Внутри отдельно взятой страны также наблюдается подобная картина. Например, в Великобритании и Японии было обнаружено, что заболеваемость увеличивается в направлении с юга на север, в области с более низкой температурой.
О сезонных вариациях начала саркоидоза сообщалось в обоих полушариях. Пик начала саркоидоза наблюдается в марте/мае в Лондоне, марте/апреле в Афинах, январе/июне в Финляндии, апреле/июне в Барселоне, апреле/августе в Японии и весенние месяцы (август - декабрь) в Новой Зеландии. В Измире (Турция), саркоидоз наиболее часто отмечается весной, наименее часто - осенью.
Связь с регионом рождения и проживания
Эта группа исследований довольно многочисленна, но имеет самые противоречивые результаты. Было показано, что саркодоз наблюдается в географически четко очерченных регионах. Такое географическое распределение болезни породило много предположений и большое количество исследований местных условий - метеорологических факторов, почвы, растений, сосновой пыльцы и близости к лесам, водоснабжения, использования дров для отопления, сельскохозяйственных и домашних животных. Некоторые исследования отметили группировку саркоидоза в регионах, где сильно развита лесозаготовка и деревообрабатывающая промышленность.
Многие исследования связали саркоидоз с проживанием, местом рождения или временем, проведенным в сельской местности. В некоторых исследованиях было установлено, что пациенты с саркоидозом более часто были рождены в сельской местности, жили в сельской местности до постановки диагноза и провели большее совокупное время в сельской местности. Были исследованы различные аспекты сельской жизни, включая наличие печей и каминов, которые топили дровами. В исследовании ACCESS наблюдался увеличенный риск саркоидоза среди индивидуумов, работавших в сельском хозяйстве и живших в маленьких городах (менее 50,000 жителей) в детстве.
В штате Южная Каролина было обнаружено, что госпитализации по поводу саркоидоза были сконцентрированы вблизости береговой линии. Другие исследования также показали большую частоту саркоидоза в прибрежных государствах. В этой связи, выдвигалась интересная гипотеза об участии Red Tides в развитии саркоидоза.
Red Tides - название нескольких разновидностей морского фитопланктона Karenia brevis (другое название Gymnodinium breve), обычно живущих в теплых морских течениях, но недавно обнаруженных в более холодных морях. При интенсивном размножении, Red Tides могут закрывать несколько сотен квадратных миль поверхности и придают ей красно-коричневый цвет. Есть данные, что они производят мощные нейротоксины.
Устрицы, моллюски, мидии и других двустворчатые моллюски, которые потребляют K. brevis, накапливают нейротоксины в различных органах. Также эти токсины были обнаружены в воздухе в виде аэрозоля. Есть данные о причастности K. brevis в массовой гибели китов и дельфинов.
Волны, ветер и гребные винты кораблей при высоких концентрациях Red Tides рассеивают токсины в воздухе, вызывая раздражения глаз, носа, горла, кожи покалывание губ и языка. Симптомы обычно исчезают через 24 часа после прекращения воздействия. Людям, страдающим серьезными хроническими респираторными заболеваниями рекомендуется избегать отдыха в регионах с опасностью Red Tides (Флорида, побережье Мексикансого залива). Red Tides также были замечены в Японии и Скандинавских странах.
Вопрос о Red Tides фигурировал в опросе сайта пациентов ''The World Sarcoidosis Society''. Вопрос звучал так : Are you familiar with the term ''Red Tide''? N or Y (if Yes - be specific). Положительно ответили 24.3% (в опросе принимали участие в основном американцы). Из-за неконкретно поставленного вопроса непонятно, подвергались ли они воздействию Red Tide или только знают этот термин.
Пространственная группировка
Сообщалось о нескольких случаях местной группировки болезни. В некоторых областях Швеции, частота легочного саркоидоза превышает 100 на 100,000, что значительно выше, чем во всей Швеции. В Японии, 22-летняя регистрация случаев саркоидоза в Фурано (маленький город с населением 10,000 человек, расположенный в центре острова Хоккайдо), показала увеличенную в 10-20 раз заболеваемость саркоидозом по сравнению со всем островом Хоккайдо. Эта местная группировка, возможно, была связана в высокой распространенностью родственных браков в изолированном регионе.
Исследование саркоидоза на острове Мэн показало существование связи между случаями саркоидоза, которые были разделены интервалом времени менее 10 лет и расстоянием менее 100 метров друг от друга. 14 пар имели общее домашнее хозяйство, 9 пар находились в контакте на рабочем месте, 2 - были соседями и 14 - были друзьями, которые никогда вместе не жили. Авторы исследования считали, что эти данные поддерживают гипотезу, что саркоидоз - инфекционная болезнь. Однако, этот вывод впоследствии был подвергнут сомнению, так как среди подобных контактов не было ни одной супружеской пары, большинство пациентов были выходцами с острова Мэн, где наблюдается большая частота родственных браков и 9 пар были кровными родственниками. Фактически, результаты исследования саркоидоза на острове Мэн совместимы с существованием генетической предрасположенности к саркоидозу.
Миграция
Миграция может являться важным фактором в развитии саркоидоза, в связи с влиянием новой окружающей среды и образа жизни. Например, исследование в Лондоне показало более высокую распространенность саркоидоза среди иммигрантов: 27 на 100,000 среди женщин, рожденных в Лондоне, 213, среди женщин, рожденных в Ирландии и 170 среди британо-карибских женщин. Это предполагает влияние не только этнической принадлености, но и местных факторов. В Японии, самая высокая распространенность саркоидоза наблюдается на острове Хоккайдо, большинство жителей которого мигрировали из Японии в 1870 г. Приблизительно 80 % жителей Хоккайдо происходят из северной части Японии. Коренные жители острова - народность айну, почти все вымерли, главным образом от инфекционных болезней. При сравнении заболеваемости у потомков эмигрантов на острове Хоккайдо и оставшихся жить в Японии, более высокая заболеваемость саркоидозом наблюдается на Хоккайдо.
Можно провести аналогию с потомками чернокожих эмигрантов с Африканского континента, переехавших в разные страны, и оставшихся жить в Африке. В Кейптауне для чернокожих заболеваемость составляет 27 на 100,000, 6 на 100,000 у белых и 17 на 100,000 у метисов. Заболеваемость у чернокожих в США в разных исследованиях составляет от 40 до 70 на 100,000 и саркоидоз у афро-американцев чаще бывает более тяжелым. Однако, в отличие от результатов исследований, проведенных в Северной Америке, в странах Африки не обнаружено более тяжелого течения саркоидоза у чернокожих. К сожалению, таких же обширных исследований саркоидоза как в США, у чернокожих в Африке проведено не было. Саркоидоз там маскируется другими болезнями, что делает сравнение трудным.
Профессиональные кластеры
Военная служба
Служба на авианосцах. Из-за увеличения числа судебных исков, связанных с получением компенсации за причинение вреда здоровью, Флот США провел ряд обширных исследований чтобы выяснить, связаны ли с развитием саркоидоза во время службы любые внешние воздействия на судах ВМФ США. Был обнаружен высокий риск развития саркоидоза у служащих авианосцев и у морских пехотинцев, который был выше у чернокожих по сравнению с белыми. Служба на ''чистом судне'' была защитным фактором и для чернокожих и для белых. В качестве профессионального фактора, ответственного за развитие саркоидоза на авианосцах, был предположен материал, который использовался для уменьшения заноса при посадке самолета на палубу авианосца, который может находиться в воздухе в виде аэрозоля. В этом материале были идентифицированы частицы, содержащие алюминий, титан и силикаты. Усовершенствование устройств персональной защиты и другие меры, предотвращающие или ограничивающие воздействие этих аэрозолей в течение службы, привели к резкому снижению заболеваемости саркоидозом.
Синдром ''войны в заливе''. У большого числа участников первой иракской войны, развились различные хронические болезни, в том числе и саркоидоз. Некоторые исследователи подозревают, что это было связано с экспериментальной вакциной, которой вакцинировались все участники кампании. До недавнего времени в интернете существовал сайт ветеранов, получивших саркоидоз на военной службе. Среди них были участники войны во Вьетнаме, связывающие свой саркоидоз с распылением отравляющего вещества ''оринж'', содержащего диоксин.
Производство ядерного оружия. В 1979 г. у чернокожего мужчины, служащего компании, производящей ядерное оружие, развилась типичная картина саркоидоза. Через 5 лет, с помощью специальных исследований у него была обнаружена реакция лимфоцитов на бериллий и его болезнь была признана случаем хронической бериллиевой болезни. Это привело к обнаружению у рабочих саркоид-подобной болезни вследствие воздействия бериллия. Следует отметить, что подобные случаи саркоидоза, связанные с воздействием бериллия, ранее были обнаружены среди рабочих фабрики флуоресцентных светильников в г. Салем в США (известен как ''Салемский саркоид'').
Другие профессии
Производство автомобилей. Вспышка саркоидоза была идентифицирована на автомобильном производстве, где металлические части обрабатываются с использованием полусинтетического маслянного хладагента, называемого рабочей жидкостью. Все эти случаи были связаны с воздействием на рабочем месте. Такие жидкости для обработки металлов загрязняются разнообразными бактериями, включая микобактерии, могут производить аэрозоли, которые при попадании в организм ингаляционно, произодят саркоид-подобную болезнь. Интересно, что такие пациенты отвечают на устранение воздействия и кортикостероиды, но не на антимикробную терапию.
Спасатели. В марте 1989 г. у 24-летнего спасателя развился сильный кашель, затрудненность дыхания, прогрессирующая одышка при физической нагрузке, раздражение глаз и головная боль без лихорадки. Симптомы ухудшались в конце смены, сохранялись вечером, разрешались к следующему утру, но вновь возвращались. У пациента был диагностирован саркоидоз. Этот пациент стал одним из случаев эпидемии саркоид-подобной болезни, связанной с ингаляцией биоаэрозолей в плавательном бассейне, расположенном внутри помещения. Бассейн имел множество водных распылителей, которые произвели шестикратное увеличение объема воздушнокапельных частиц и восьмикратное увеличение уровней эндотоксинов в воздухе. Это позволило предположить, что водные распылители, возможно, производили биоаэрозоли. Было идентифицировано 33 спасателя, имевших симптоматическую, подтвержденную биопсией гранулематозную болезнь легкого. В биоаэрозолях были найдены колонии грамм-отрицательных бактерий. Подобные истории болезни ранее были описаны при микобактериальном загрязнении горячих бочек (hot tubs).
Пожарные. Сообщалось об увеличенном риске саркоидоза среди пожарных в Нью-Йорке, предположительно связанном с вдыханием токсичных продуктов горения.
Медицинский персонал. Имеется несколько сообщений о более высокой заболеваемости саркоидозом среди работников здравоохранения.
Сельское хозяйство. Предполагалось, что образ жизни, связанный с проживанием в сельской местности может играть определенную роль в развитии саркоидоза. В США в качестве причины саркоидоза было предложено множество воздействий - песчаная почва, глина, сосновая пыльца. Также была обнаружена сильная связь саркоидоза с воздействием продуктов горения от каминов и печей, которые топят дровами, с нецентрализованным водоснабжением (например колодцы) и работой на ферме. В Швеции исследовалась связь воздействия органической пыли (в частности при разведении свиней) с развитием воспалительных болезней легкого.
Кремнезем, силикон, стекловолокно. В Исландии, у рабочих, занятых на добыче кремнезема, был обнаружен увеличенный риск развития саркоидоза. Саркоидоз был обнаружен в группе пациентов, с историей воздействия стекловолокна или искусственных минеральных волокон. Сообщалось о нескольких случаях развития саркоидоза у женщин после после операции по увеличению груди с помощью силиконовых имплантатов. Интересно, что в некоторых случаях саркоидоз разрешался без лечения после удаления имплантатов. Также сообщалось о рецидиве саркоидоза после проведения гастропластики (утягивания желудка) с помощью силиконовых бандажей.
Работа в офисе. Описан случай развития саркодоиза у работника офиса, причем при исследовании в легких пациента были обнаружены частицы, входившие в состав подвесных потолков. Также у пациентов с саркоидозом, занимающихся ксерокопированием, встречаются случаи обнаружения частиц тонера в легком.
Другие исследования. В рамках исследования ACCESS была сделана попытка идентифицировать связь между развитием саркоидоза и профессиями пациентов. Был проведен анкетный опрос, который содержал вопросы о профессиональных воздействиях, включая полную хронологию профессий и отраслей промышленности для каждого пациента, в которых он работал в течение не менее 6 месяцев в любое время до постановки диагноза. Была собрана информация о воздействии, где оно произошло (дом или работа) и о продолжительности воздействия (более или менее 1 года). Была обнаружена связь между саркоидозом и некоторыми профессиями, включая сельскохозяйственные профессии, птицеводство (случаи аллергического пневмонита были исключены), производство автомобилей, учителей средней школы и врачей. Воздействия, которые были связаны с риском саркоидоза включали использование инсектицидов на работе и контакт с почвой / плесенью. Предполагалось, что эти воздействия связаны с возможным воздействием микробных биоаэрозолей. Риск развития саркоидоза был увеличн для профессий, контактирующих с плесенью и инсектицидами. Риск был меньше у пациентов, которые когда-либо курили. В рамках ACCESS единственного преобладающиего фактора риска для саркоидоза обнаружено не было.
В другом исследовании, была предпринята попытка стандартизации возможного воздействия, приводящего к развитию саркоидоза. Для этого использовались стандартизированные коды отраслей промышленности и стандартизированные коды профессии. Была обнаружена связь с некоторыми профессиями, включая занятость в розничной торговле строительными материалами, металлоизделиями, принадлежностями для сада и передвижными домами. Исследование показало, что работники этих профессий в три раза чаще имели саркоидоз, чем группа контроля. Пациенты, сообщившие, что они работали в отраслях промышленности с воздействием индустриальной органической пыли, включая работу в промышленности, использующей растительные материалы (например, древесину) или на производстве текстиля, бумаги, сельскохозяйственной химии, также более вероятно имели саркоидоз, чем группа контроля. Работа в начальной и средней школе в качестве педагога, также была связана с саркоидозом. Интересно, что несколько отраслей промышленности и сферы обслуживания были отрицательно связаны с саркоидозом. Такие профессии как швейцары, коридорные, работники социальной помощи, няни (за исключением работающих в семьях) и работники службы доставки, не были связаны с саркоидозом. Работающие в отраслях промышленности, производящей электрическую энергию, в области социальных и реабилитационных услуг, в детских садах и яслях, менее вероятно имели саркоидоз, чем группа контроля.
Альтернативные объяснения существования кластеров болезни
Существование некоторых профессиональных кластеров саркодиоза у (работников здравоохранения, пожарных, спасателей, военных), можно объяснить тем, что эти работники этих профессий регулярно проходят профилактические осмотры, в том числе и рентгенограмму легких. Поэтому, они имеют большую вероятность быть диагностированными, и, таким образом, быть учтенными в исследованиях саркоидоза. В мире практически не осталось стран, где производится обязательная и регулярная флюорография у всего населения. Поэтому, саркоидоз, часто протекающий бессимптомно, у большинства населения не обнаруживается и не учитывается. В уже упомянутом исследовании саркоидоза в ВМФ США, после отказа от массовых рентгенографических скринигов, когда рентгенограмма стала проводиться только у симптоматических индивидуумов, заболеваемость саркоидозом значительно снизилась.
Саркоидоз чаще развивается у молодых взрослых и является довольно редким у детей и у пожилых (старше 70 лет). Существование возрастных кластеров может говорить, что воздействие этиологического агента, вне зависимости от его природы, может происходить, когда человек достигнет возраста, когда он начинает работать, что поднимает вопрос о роли профессиональных воздействий в развитии саркоидоза. В некоторых исследованиях большая заболеваемость у афро-американцев объяснялась тем, что они реже чем белые имеют профессию и поэтому реже контактируют с профессиональным факторм, вызывающим саркоидоз.
Предварительные выводы
Название профессии, которое использовалось в исследованиях, в попытке провести стандартизацию спектра возможных воздействий, может не отражать фактические условия на рабочем месте, которые могут существенно различаться на разных предприятиях и однозначно указывать на доминирующий фактор, воздействующий на пациента на рабочем месте.
Существование кластеров не позволяет точно идентифицировать агент, который вызывает саркоидоз, возможно за исключением металлов. Но ученым еще предстоит выяснить, почему металлы вызывают такую необычную реакцию и отличается ли саркоидоз, вызыванный воздействием бериллия от болезни, вызыванной другими металлами (барий, медь, кобальт, титан, редкоземельные элементы).
Наблюдается тенденция более частого развития саркоидоза в условиях воздействия органической и неорганической пыли, повышенной влажности, плесени, продуктов горения. Не исключено, что важную роль играет продолжительность воздействия. В одном исследовании было обнаружено, что самая низкая заболеваемость среди чернокожих наблюдается в группе разнорабочих. Для этой группы была характерна малая продолжительность работы на одном месте и большая частота работы вне помещений, на открытом воздухе.
Весьма вероятно, что некоторые кластеры саркоидоза могут быть связаны с воздейстием инфекционных агентов, о чем мы поговорим следующий раз.