Визель А.А., Гурылёва М.Э., Визель Е.А. Проблема лечения саркоидоза: повод для дискуссии и проведения контролируемых исследований // Клин.Микробиол.Антимикроб. Химиотер. (КМАХ) - 2004. - № 6(3). - С.232-242.
http://www.antibiotic.ru/cmac/2004/3.shtml#232
Резюме: Представлен аналитический обзор литературы, в котором подходы к лечению саркоидоза определены этиопатогенетическими гипотезами развития саркоидоза: влияние на гранулёматозное воспаление (глюкокортикоиды, цитостатики, противомалярийные препараты, нестероидные противовоспалительные средства), влияние на вторичный иммунодефицит, борьба с оксидативным стрессом, влияние на антигенные триггеры, нормализация питания и образа жизни, уменьшение ятрогенных влияний. Авторы вносят предложение о целесообразности наблюдения больных саркоидозом в многопрофильных неинфекционных, нетуберкулёзных учреждениях.
Ключевые слова: саркоидоз, лечение, патогенез.
PROBLEM OF SARCOIDOSIS TREATMENT: THE CAUSE OF THE DISCUSSION AND CONDUCTING A CONTROLLED TRIALS
A.A.Vizel, M.E.Gouryleva, E.A.Vizel
Kazan Medical University
It is presented an analytic literature review, in which the methods of sarcoidosis treatment are determined by aethiopathogenetic hypotheses of the course of sarcoidosis: influence on granulomatose inflammation (glucocorticosteroids, cytostatics, antimalarial medicines, nonsteroid antiinlammatory medicines), influence on the secondary immune deficiency, struggling against the oxidative stress, influence on antigenic triggers, normalization of feeding and way of living, decreasing of iatrogenic factors. Authors make a suggestion of the expediency of observing sarcoidosis patients at the multiple-discipline noninfectious, nontuberculous centers.
Саркоидоз - относительно доброкачественный системный гранулёматоз неизвестной этиологии. С тех пор, как в январе 1869 года рабочий угольного причала обратился к известному английскому врачу, патологу и ученому Джонатану Хатчинсону в госпиталь кожных болезней с жалобами на пурпурные пятна на коже прошло более 130 лет. Колхицин, магнезия, мышьяк, кислая микстура с железом, йодид калия и простая щёлочная микстура не помогли тогда больному с «папиллярным псориазом» (именно так Хатчинсон назвал кожные проявления саркоидоза)… В наши дни вопрос о лечении саркоидоза остаётся открытым. Оптимизм и уверенность в применении системных кортикостероидов, бытовавшие с начала их применения в середине ХХ века (Sones M. et all., 1951) сменили критические обзоры Кохрейновских экспертов, которые опираясь на методы доказательной медицины сообщили, что кортикостероиды эффективны только первые 24 месяца и нет убедительных доказательств того, что они как-то меняют естественное течение саркоидоза (Paramothayan S., Jones P.W., 2002).
До настоящего времени нет согласия в вопросе о сроках начала, длительности и медикаметозной терапии саркоидоза. Наиболее часто авторы сходятся в следующей позиции: лечить саркоидоз необходимо при поражении жизненно важных органов (сердце, нервная система, глаза) и при выраженном погрессировании процесса (нарастание изменений при лучевом обследовании, снижение диффузионной способности лёгких, вовлечение в процесс новых органов и систем). При бессимптомном течении, при компенсированном состоянии пациента без прогрессирования можно оставить больного без лечения при тщательном наблюдении
Подходы к лечению саркоидоза очень разнообразны, они отражают неоднозначность понимания этиологии и патогенеза этого заболевания, основываются на гипотезах и метаанализе накопленных сведений, то дополняют, то противоречат друг другу, - иными словами в полной мере на примере одного заболевания отражают процессы накопления и использования знаний, характерные для медицины в целом. Рассмотрим вопросы лечения саркоидоза, исходя из тех предпосылок, которыми руководствуются авторы их предлагавшие и применявшие.
1. Концепция подавления гранулёматозного воспаления.
Глюкокортикоиды. В упрощённом варианте понимание патогенеза саркоидоза следующее. Саркоидная гранулёма образуется в ответ на персистирующий и вероятно мало деградирующий антигенный стимул, который индуцирует локальный клеточный Th1–типа иммунный ответ с олигоклональным паттерном; эти клетки имеют склонность к экспрессии генов a- и b- цепей различных участков рецепторов Т–клеток (TCR). Вследствие хронической стимуляции макрофаги выбрасывают медиаторы воспаления - цитокины (IL-1, IL-6, IL-8, IL-l5, TNF-a, IFN-g, GM-CSF) и хемокины (RANTES, MIP-la, IL-l6) локально, что приводит к скоплению Th1-клеток в месте развития воспаления и способствует образованию гранулёмы и повреждению лёгкого (ATS/ERS/WASOG statement on sarcoidosis, 1999). Применение препаратов, подавляющих клеточные иммунные реакции при саркоидозе, своей целью ставит подавление неконтролируемого гранулёматозного воспаления. Исходя из этой наиболее распространенной точки зрения основу лечения саркоидоза составляют системные глюкокортикостероиды (ГКС), которые используются в лечении саркоидоза около 50 лет.
Классик отечественного учения о саркоидозе академик А.Г.Хоменко рекомендовал назначать 20–40 мг преднизолона 2–3 месяца, затем постепенное снижение дозы в течение 3-4 мес. по 1/4 таблетки в течение 4 дней (на 5 мг каждые 2 недели), затем -поддерживающие дозы 5-10 мг от нескольких месяцев до 1-1,5 лет (Хоменко А.Г. и др., 1999). В последних рекомендациях для врачей НИИ фтизиопульмонологии ММА им. И.М.Сеченова (Борисов С.Е. и соавт., 2003) рекомендовано применять преднизолон per os ежедневно или через день с начальной дозы 0,5 мг/кг/сут со снижением по 5 мг в 6-8 недель в течение 36-40 недель. В схемы лечения включают также делагил и альфа-токоферол. Мнение о дозировке гормонов варьирует. Создатель Всемирной ассоциации по саркоидозу Джианфарнко Риззато считал, что для лучшего прогноза заболевания начальный курс лечения лучше проводить невысокими дозами преднизона - около 10 мг в сутки (Rizzato G. et all., 1998), тогда как наши башкирские коллеги стоят на позициях пульс-терапии (5 мг/кг внутривенно с переходом на прием per os 0,5 мг/кг (Аминева Л.Х., 1999). По мнению большинства исследователей для достижения стабильного клинического эффекта и снижения частоты рецидивов длительность применения гормонов должна составлять не менее 9-10 месяцев (Добош К.В., 1999). Результаты наблюдения в течение 20 лет за 2840 пациентами в РМАПО МЗ РФ и ЦКБ МПС РФ (Москва) показали, что применение преднизолона короткими курсами (до 4 месяцев) приводит к реактивации процесса в 79% случаев (Дауров Б.И., 2002).
Сотрудник отделения пульмонологии и неотложной терапии медицинского университета Южной Каролины (Чарлестон, США) Марк Джудсон предложил в применении кортикостероидов выделять 6 фаз: 1) начальная доза для контроля за воспалением; 2) снижение до поддерживающей дозы, которая продолжает подавлять воспаление, 3) но лишена многих токсических эффектов; 4) продолжение снижение дозы гормонов до принятия решения об их полной отмене; 5) отмена кортикостероидов; 6) наблюдение за возможным появлением рецидива без лечения; лечение рецидивов (Judson M.A., 1999).
Точка зрения о времени применения, показаниях к их применению за последнее время существенно изменилась. Если ранее при выявлении саркоидоза почти сразу применяли преднизолон с химиопрофилактикой изониазидом (Бурухина Л.В. и др., 2002), то в настоящее время всё больше данных за то, что применение системных кортикостероидов показано только при прогрессирующем, тяжёлом, сопровождающемся выраженными симптомами лёгочной и внелёгочной локализации саркоидозом. Реакция на преднизолон становится очевидной в течение 4-12 недель. Если у больного нет реакции на системные кортикостероиды спустя 3-4 месяца лечения, то продолжение его применения нецелесообразно (Baughman R.P. et all., 1998). Джеральд Джеймс –– один из всемирных корифеев в вопросах интерстициальных заболеваний органов дыхания –– достаточно давно заметил, что показаниями к лечению при саркоидозе являются поражение глаз, нарастающее ухудшение рентгенологической картины, одышки, постоянная гиперкальцийурия, обезображивающие поражения кожи, неврологическое поражение и нарушения функции желёз (James D.G., 1967). Доказано, что ГКС могут приводить к временной ремиссии гранулёматозных изменений, но не влияют на формирование фиброза. Их влияние на естественное течение болезни носит временный характер, хотя может защищать некоторые жизненно важные органы от поражения (Fanburg B.L., 1979). Следует вспомнить и А.Г.Хоменко, который писал, что больных саркоидозом с впервые выявленными ограниченными изменениями ВГЛУ и легких и нормальной ФВД можно не лечить и наблюдать в течение 1 года (Хоменко А.Г. и др., 1996). Назначение ГКС вскоре после выявления саркоидоза даёт наиболее вероятно плохие отдалённые результаты, чем пользу; у лиц с саркоидозом средней продолжительности их эффект близок к нейтральному, и только больные с прогрессирующим хроническим саркоидозом хорошо реагируют на это лечение по данным наблюдений средней продолжительности (Reich J.M., 2003). Однако сохраняются и иные мнения. С.Е.Борисов и соавт. (2003) не считают саркоидоз заболеванием, склонным к спонтанной ремиссии, поскольку в течение 3 месяцев наблюдения 998 пациентов спонтанная клинико-рентгенологическая регрессия имела место только у 9,9% больных.
Завершая обсуждение системных стероидов необходимо напомнить о многообразии и серьёзности побочных эффектов при назначении системных ГКС, которые необходимо сопоставить с проявлениями самого саркоидоза.
Ингаляционные ГКС можно отнести пока к препаратам, требующим изучения. Отмечена целесообразность последовательного и комбинированного применения ингаляционных и системных кортикостероидов при саркоидозе II стадии и выше (Илькович М.М. и др., 1999). Однако по критериям доказательной медицины рекомендовать ингаляционную терапию ГКС в качестве базисного лечения этого заболевания преждевременно (Milman N., 1998).
Иммунодепрессанты и цитостатики. Метотрексат –– цитотоксический агент, антагонист фолиевой кислоты с противовоспалительными и иммуносупрессивными свойствами –– в малых дозах (5-15 мг 1 раз в неделю в течение 6-24 месяцев) является хорошо переносимым лекарственным средством, способным снижать дозы стероидов у больных с хронически текущим саркоидозом (Lower E.E., Baughman R.P., 1990). При тяжёлом саркоидозном ирите у детей еженедельное применение меторексата по 7,25–12,5 мг/м2 per os в среднем в течение 28,8 месяцев позволило взять под контроль воспаление, снизить дозу глюкокортикоида (Shetty A.K. a.o., 1999). В литературе имеется много описаний отдельных клинических случаев успешного применения метотрексата при рефрактерном к ГКС саркоидозе. В нашей клинике несравнительное контролируемое применение метотрексата у 4 больных показало его высокую эффективность и безопасность у 3 пациентов с хронически текущим саркоидозом II-III стадии.
В клинике изучаются и продолжается пилотное клиническое применение при саркоидозе как самостоятельных средств, так и для снижения дозы ГКС таких препаратов, как азатиоприн (аналог пуринов, цитостатик и иммунодепрессант), циклофосфамид (антинеопластический препарат с сильным иммуносупрессивным действием), противоопухолевое средство алкилирующего действия хлорамбуцил, иммунодепрессант с избирательным действием на Т-лимфоциты циклоспорин, иммунодепрессант микофенолат мофетил –– морфолиноэтиловый эфир микофеноловой кислоты, продуцируемой Penicillium stoloniferum (Fazzi P., 2003).
Лучевая терапия. В онкорадиологическом отделении клиники Кливленда (Огайо, США) проходили лечение 3 больных с нейросаркоидозом. Это позволило им рекомендовать облучение головы в качестве метода лечения рефрактерного с стероидам нейросаркоидоза. Они отметили, что возможно даже низкие дозы облучения могут быть достаточны (Kang S., Suh J.H., 1999).
Противомалярийные препараты. Хлорохин (делагил) и гидроксихлорохин (плаквенил) академик А.Г.Хоменко относил к малым иммунодепрессантам и рекомендовал назначать больным саркоидозом по 0,25 г 2 раза в день в течение 2-3 мес. самостоятельно или в сочетании с преднизолоном (Хоменко А.Г. и др., 1999). По мнению исследователей из университета МакГилла (Квебек, Канада) при использовании 750 мг хлорохина в день, снижении на 250 мг каждые 2 месяца и сохранении поддерживающей дозы 250 мг/день можно достичь как клинического эффекта, так и уменьшить число рецидивов (Baltzan M. et all., 1999). Было показано, что хлорохин и гидроксихлорохин особенно эффективны при кожных проявлениях, неврологическом поражении и гиперкальциемии, связанной с саркоидозом (Fazzi P., 2003), однако они могут вызвать необратимые поражения зрения, что требует постоянного контроля офтальмолога (Belfer M.H., Stevens R.W., 1998).
Средства, влияющие на фактор некроза опухолей (TNF-альфа). В концепцию необходимости подавления гранулёматозного воспаления укладывается применение препаратов, подавляющих выработку и выброс TNF-альфа - ключевого цитокина, участвующего в формировании гранулёмы при саркоидозе (Ziegenhagen M.W. et all., 2000). В течение последних 5-7 лет это направление интенсивно разрабатывается, идёт накопление клинических данных по таким препаратам пентоксифиллин и талидомид, и моноклональным антителам - этанерцепт и инфликсимаб (Baughman R.P., Lynch J.P., 2003).
Эффективность талидомида представлена чаще всего в описаниях отдельных случаев. В контролируемом исследовании 14 больных с рефрактерным к традиционному лечению саркоидозу с тяжёлыми кожными проявлениями талидомид проявил себя как препарат, способный заменить ГКС (Baughman R.P. et all., 2002). При лечении 12 больных с кожным саркоидозом талидомидом (100-200 мг/день) изменения регрессировали в течение 1–5 месяцев, в среднем в течение 2-3 месяцев у 10 больных. Среди них у 4 ответ был полным, у 6 - частичным, у 2 регрессии не было (Nguyen Y.T. a.o., 2004). Немецкие неврологи показали эффективность лечения низкими дозами талидамида (50 мг в день) 36-летнего мужчины с резистентным к лечению саркоидозом с длительно существующей контрактурой, миопатией, поражением кожи и изменениями в лёгких (Walter M.C. a.o., 2003).
Несравнительное исследование влияние пентоксифиллина на макрофаги у 14 больных с активным лёгочным саркоидозом показало перспективность его применения как средства снижения дозы, так и замещения кортикостероидов (Tong Z.H. et all., 2003). Пентоксифиллин один или в сочетании с малыми дозами кортикостероидов позволял достичь значительного улучшения в респираторной функции пациентов с лёгочным саркоидозом (Fazzi P., 2003). Применение пентоксифиллина в нашей клинике у 37 больных с вновь выявленным внутригрудным саркоидозом I-II стадии позволило достичь клинического улучшения у 72% пациентов (Nasretdinova G.R. et all. 2002).
Инфликсимаб позволял достичь хороших результатов у больных с хроническим резистентным лёгочным саркоидозом и внелёгочными процессами, резистентными к кортикостероидной и цитотоксической терапии (Fazzi P., 2003). Получены обнадёживающие результаты, сопоставимые с эффектом ГКС, однако требуется накопление доказательной базы знаний.
Этанерцепт (Etanercept) является димерным белковым соединением, которое специфически связывает TNF-альфа, делая его биологически не активным. Учёные из клиники Мейо (Рочестер, США) провели изучение этанерцепта при лечении прогрессирующего лёгочного саркоидоза II и III стадии в проспективном, открытом исследовании (фаза 2). Был сделан вывод о том, что этанерцепт недостаточно эффективен при саркоидозе, что проведение его изучения в большом многоцентровом исследовании в сравнении со стероидами нецелесообразно (Utz J.P. a.o., 2003). В то же время ревматологи из Калифорнии отмечали хороший эффект этанерцепта при саркоидозном поражении суставов и кожи (Khanna D. a.o., 2003).
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС) также вполне укладываются в концепцию необходимости влияния на воспаление. Они рекомендованы для лечения острых артритов и миалгии во время синдрома Лёфгрена, но не играют никакой роли при прогрессирующем легочном саркоидозе (Baughman R.P. et all., 1998). Однако можно встретить работу одного из классиков, в которой приведено сравнение 20 мг преднизолона, приема оксифенбутазона и плацебо, в которых оба лечебных режима отличались от плацебо даже по данным рентгенографии (James D.G. et all., 1967).
Влияние на гиперкальциемию. Одним из проявлений саркоидоза является нарушение кальциевого обмена. Гиперкальциемия и гиперкальцийурия признаны маркёрами активности саркоидоза. Нераспознанная вовремя гиперкальциемия и гиперкальцийурия может вызывать нефрокальциноз, образование камней в почках и почечную недостаточность. Кортикостероиды вызывают непосредственно влияют на эти метаболические нарушения. В тех случаях, когда эффект кортикостероидов недостаточен или они вызывают опасные побочные эффекты, препаратами выбора являются хлорохин, гидроксихлорохин и кетоконазол (Sharma O.P., 2000). Кетоконазол (низорал, ороназол) - фунгицидный и антиандрогенный препарат - оказывает дозозависимое влияние на уровень 1,25-дигидрокальциферола у больных саркоидозом с гиперкальциемией, однако влияние этого препарата на гранулематозное воспаление маловероятно (Baughman R.P. et all., 1998).
Экстракорпоральные методы лечения также имеют своей целью влияния на гранулёматозное воспаление. Плазмаферез рекомендован для больных с гормональной зависимостью, плохой переносимости ГКС, сопутствующими заболеваниями (сахарный диабет, язвенная болезнь желудка и 12-п кишки и др.) по 2-5 процедуры с интервалом в 5-8 дней. За сеанс удаляют 110-700 мл плазмы, в качестве замены вводят изотонический раствор хлористого натрия. Эффект обычно стойкий, обусловлен воздействием на иммунологические механизмы гранулематозного воспаления (Озерова Л.В., 1995). Кроме плазмафереза, при лечении больных саркоидозом используются лимфоцитаферез и экстракорпоральная модификация лимфоцитов, суть которой заключается в дробном выделении из 1,5-2 л крови центрифугата, содержащего 0,8-2,5 млрд лимфоцитов, и дальнейшей их инкубации с 30-60 мг преднизолона (из расчета 30 мг преднизолона на 1-1,5 млрд лимфоцитов) в термостате в течение 2 ч при температуре 37°С. Цель метода - создание в малом объеме (300-450 мл) центрифугата очень высокой концентрации преднизолона и за счет этого наиболее полное насыщение рецепторов лимфоцитов кортикостероидами. Кроме этого, данная методика позволяет в процессе проведения операции удалять из кровяного русла до 1 л плазмы. Возмещение жидкости осуществляется физиологическим раствором или реополиглюкином. Курс лечения состоит из 3 процедур с интервалом 7 дней (Романов В.В., 2001).
Иммунокоррекция при саркоидозе обосновывается с двух позиций - вторичного иммунодефицита вызванного любой самой болезнью, либо применением иммунодепрессантов. Вторичная иммунная недостаточность при саркоидозе на почве функционального повреждения и количественного дефицита Т-лимфоцитов и повышении активности В-лимфоцитов породила гипотезу о том, что наиболее эффективным было бы применение иммуннодепрессантов В-лимфоцитов и иммуностимуляторов В-лимфоцитов, однако левомизол как стимулятор Т-системы был не эффективен (Дауров Б.И. и др., 1982). Раннее было отмечено, что при многих болезнях имеются противоречащие сообщения о полезности левамизола и имеется мало корреляций между терапевтическими и иммунологическими эффектами препарата (Wilton J.M., 1978).
Как метод нелекарственной иммунокоррекции при саркоидозе применяли препараты тимуса и иглорефлексотерапию во время и после отмены гормональной терапии (Шаповалова Т.В. и др., 1995). Исходя из концепции вторичного иммунодефицита рекомендовали назначение тималина, нуклеината натрия и метилурацила, УВЧ-индуктотермии на вилочковую железу и ультразвук на область грудины и вилочковой железы (Костина З.И. и др., 2001).
Сотрудники института экологии и генетики микроорганизмов Уральского отделения РАН и областного клинического диспансера «Фтизиопульмонология» (Пермь) провели анализ иммунного состояния у 58 больных с гистологически доказанным саркоидозом и оценку эффективности иммунокоррекции, как самостоятельного и комплексного методов лечения данного заболевания. На первом этапе они применяли полиоксидоний (5-10 инъекций –– едежневно 2 подряд по 1 инъекции, затем 1 инъекция 1 раз в 3 дня. Одновременно со 2-го дня назначали Т-активин или иммунофан (10 инъекций через день, чередуя с поликосидонием). Одновременно назначали комплексы с микроэлементами, дибазол (0,01 г 1-2 раза в сутки 1 месяц), общие адаптогены (элеутерококк, лимонник, женьшень, родиол и др.). После 10–15-дневного перерыва назначали второй курс –– ликопид 10 мг/сутки в течение 10 дней, после 10-дневного перерыва –– повторный курс, а при необходимости –– и третий. У всех вновь выявленных пациентов, не получавших ранее гормоны, происходила нормализация состояния иммунной системы, клинически отмечалась ремиссия. У ранее получавших ГКС стойкой ремиссии достичь не удалось. Оптимальный результат (ремиссия до 3 лет) был достигнут только у больных впервые выявленным саркоидозом, не получавших ранее глюкокортикоиды (Кеворков Н.Н. и др., 2002). Для иммунокоррекции действия системных ГКС был отмечен хороший клинический эффект продигиозана в стандартной дозировке в течение 1 недели (Дауров Б.И. и др., 1982). В литературе можно встретить один случай, когда лечение инфузиями донорских лимфоцитов в связи с хронической миелоидной лейкемией привела к ремиссии как лейкемии, так и сопутствующего саркоидоза (Tauro S. et all., 2001). Следует отметить, что по данному направлению не было найдено ни одной работы, отвечающей требованиям доказательной медицины.
3. Борьба с оксидативным стрессом.
При саркоидозе установлено резкое увеличение интенсивности свободнорадикальных реакций на фоне истощения антиоксидантной обеспеченности организма. Уровни продуктов пол повышены в 2-3 раза. Причем, нарушения ПОЛ и антиоксидантной защиты сохраняются длительно и в процессе традиционного лечения ГКС не только не нормализуются, а даже ухудшаются (Зубович Г.Л. и др., 1996). Учёные из Санкт–Петербурга показали, что при диффузных формах саркоидоза органов дыхания имеется выраженная эндогенная интоксикация с дисбалансом в перекисно–антиоксидантной системе, даже при бессимптом течении заболевании. В частности, в крови у 89% больных отмечено повышение уровня диеновых конъюгатов в 3 раза. Это обуславливает необходимость своевременной патогенетической терапии (Костина З.И. и др., 1995). Учёные из университетского госпиталя Масстрихта (Нидерланды) предположили, что клинические проблемы, связанные с саркоидозом, могут быть следствием снижения антиоксидантной защиты, и провели измерение активности НАДФ-образущего фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФДГ), GSH-образующего фермента глутатион редуктазы (ГР) и непрямое измерения уровня НАДФ в эритроцитах больных саркоидозом. Авторы отметили, что среди женщин, больных саркоидозом, у каждой третьей снижен уровень НАДФ в эритроцитах (Rothkrantz-Kos S. et all., 2002).
Этой концепуии соответствуют рекомендации многих отечественных «саркоидологов». Сотрудники ЦНИИТа РАМН рекомендовали для комплексного лечения саркоидоза тиосульфат натрия, являющийся внутриклеточным антиокислителем, по 1 г 3 раза в день или по 10 мг 30% раствора внутривенно 20-30 дней (Хоменко А.Г. и др., 1999). В рекомендации для врачей Российской Федерации в схемы лечения больных саркоидозом включён альфа-токоферол (витамин Е) в суточной дозе 0,3-0,5 мг/кг самостоятельно и в сочетании с системными ГКС, делагилом и индометацином (Борисов С.Е. и соавт., 2003).
4. Концепция присутствия антигена-триггера (бактериально-вирусная теория). Саркоидоз - гранулёматозное заболевание, которое имеет иммунопатологические признаки того, что оно опосредовано антигеном. Это комплексное заболевание, которое возникает при взаимодействии одного и более триггеров с иммунологически предрасположенным хозяином. Предшествующие сообщения о семейных кластерах и вариациях распространённости саркоидоза в различных популяциях могут говорить о различной этнической предрасположенности или различиях в локальных факторах внешней среды. Всё это приводит к мнению о том, что микробы являются вероятным триггером (но не причиной инфекционного заболевания!) у генетически предрасположенных индивидуумов, которые приводят при саркоидозе к развитию гранулёматозного ответа (Du Bois R.M. et all., 2003).
Мнение о единстве происхождения туберкулёза и саркоидоза принадлежит одному из основателей учения об этом заболевании Цезарю Беку, который в 1905 году утверждал, что это «бациллярное инфекционное заболевание, которое либо полностью идентично туберкулёзу, либо тесно с ним связано». Burnet F.M. (1959) предполагал, что микобактерия может существовать как протопласт или L-форма, персистирующая как внутриклеточный организм в эпителиоидных клетках бесказеозных гранулём. Достаточно давно из материалов, полученных от больных саркоидозом, были выделены изменённые формы микобактерий (Mankiewicz E., van Walbeek R., 1962). В ряде последующих исследований это было описано не только в тканях (Cantwell A.R., 1982), но и в крови (Almenoff P.L. et all., 1996), коже (Graham D.Y. et all., 1998), лаважной жидкости и в жидкости передней камеры глаза (Barth C.L. et all., 1979), которые были получены от больных саркоидозом. Академик А.Г.Хоменко и его сотрудники (1996) в крови, бронхоальвеолярном лаваже и мокроте больных саркоидозом органов дыхания в 51% выявляли зернистые формы микобактерий, в 16% получены культуpы-pевеpтанты микобактерий. Эти микобактерии определялись преимущественно при рецидивирующем течении саркоидоза c вовлечением в пpоцеcc дpугиx оpганов. В антигенах ревертантов, выделенных от больных саркоидозом, имелись антигенные компоненты, отличающиеся от М. tuberculosis (Литвинов В.И. и др., 1997). Однако в работе из Новой Зеландии, где крайне редок туберкулёз, поиск ДНК микобактерий туберкулеза методом ПЦР из тканей, взятых от больных саркоидозом (биопсия легких или лимфатических узлов), у которых туберкулез был исключен, во всех случаях дал отрицательный результат, тогда как в группе с доказанным туберкулёзом во всех случаях реакция была положительной (Wilsher M.L. et all., 1998). Применение противотуберкулёзных препаратов не препятствует прогрессированию саркоидоза, их назначают с профилактической целью на 2-3 месяца при положительной реакции Манту или при наличии посттуберкулёзных изменений (Озерова Л.В. и др., 1999). По данным польских исследователей при лечении больных саркоидозом туберкулостатиками не было рентгенологического улучшения лечении ни у одного пациента (Puscinska E. et all., 1996). Мексиканские исследователи полагали, что в странах с большой распространённостью туберкулёза применение изониазида в дозе 300 мг/сут в течение 6 месяцев у больных, получающих преднизон в дозе более 15 мг/сутки в течение 3 месяцев и более является эффективной мерой для профилактики туберкулёза вне зависимости от туберкулиновой чувствительности к PPD. Однако это требует проведения контролируемых клинических испытаний, доказывающих достоверность этого предположения (Hernandez-Cruz B. et all., 1999).
«Лечебное» влияние на больных саркоидозом может оказывать изоляция этих пациентов от больных туберкулёзом. Такая гипотеза напрашивается на основании следующего сопоставления. При наблюдении и лечении больных саркоидозом в противотуберкулёзных учреждениях частота спонтанных ремиссий отмечена с частотой от 6,9 до 12% (Борисов С.Е., Купавцева Е.А., 1998). При ведении больных в условиях многопрофильного неинфекционного учреждения в Нидерландах - до 93,3% (Drent M. et all., 1999). Этот факт свидетельствует в пользу значимости вероятного микобактериального триггера в патогенезе саркоидоза.
Потенциальными триггерами, согласно данным литературы, могут быть спирохеты Borrelia burgdorferi (возбудители болезни Лайма). Гипотеза о связи с саркоидоза и боррелиоза была построена на географической распространённости и семейных проявлениях этих двух заболеваний (Jacob F., 1989). Другие исследовали утверждают, что пропионовокислые бактерии находятся в участках тканей, поражённых саркоидозом и считают, что эти возбудители являются более вероятной причиной саркоидоза, нежели микобактерии (Ishige I. et all., 1999). Сотрудники отделения гистологии-эмбриологии университета в Афинах (Греция) сообщали о наличии ДНК Mycobacterium tuberculosis complex и Propionibacterium granulosum у значительной части греческих пациентов с саркоидозом (Gazouli M. et all., 2002). Инфекционисты из Швеции в материале, полученном при аутопсии 2-х пациентов с саркоидозом, методом ПЦР обнаружили генетический материал Rickettsia helvetica, гистологические и иммунохимические исследования с применением 3-х разных антител ПЦР-позитивных тканей выявили разную степень формирования гранулём и присутствие риккетсиоподобных организмов преимущественно в эндотелии и макрофагах. Электронная микроскопия позволила идентифицировать риккетсиоподобные организмы внутри гранулём с признаками продолжающегося инфекционного процесса. Авторы высказали гипотезу о том, что риккетсии могут быть причиной хронического васкулита при саркоидозе (Nilsson K. et all., 2002). Результаты некоторых исследований указывают на то, что Chlamydia pneumoniae является микробным триггером для саркоидоза. На основании серологических исследований в Финляндии отметили взаимосвязь между присутствием хламидий и саркоидозом (Puolakkainen M. et all., 1996).
В группу потенциальных триггеров входят и вирусы, которые могут воздействовать посредством нескольких механизмов: вирусные протеины, как антигены, могут приводит к соответствующему иммунному ответу; они могут также вести себя на трансактивирующие факторы контроля экспрессии различных генов, участвующих в иммунном ответе, клеточном росте или синтезе матричных белков (Nunes H et all., 2001).
В пользу инфекционной или «триггерной» теории развития саркоидоза свидетельствуют следующие факты передачи саркоидоза от одного индивидуума к другому. При введении мышам саркоидных гомогенатов через 15 месяцев развивались эпителиоидноклеточные гранулёмы с наличием в них гигантских клеток. От мышей с саркоидными гранулёмами удалось сделать последующий пассаж гомогенатом гранулёматозной ткани. Фактор образования саркоидных гранулём инактивировался при автоклавировании или облучении, но проходил через ультрафильтры (0,2 mu). Это мог быть вирус или L–формы бактерий (Mitchell D.N., 1976). Передача саркоидоза от донора к реципиенту отмечена при пересадке почки в США (Schmidt R.J. et all., 1999), при трансплантации костного мозга в Германии (Heyll A. et all., 1994), при пересадке печени в США (Hunt J. et all., 1999), при пересадке лёгких в Великобритании и США (Walker S. et all., 1998; Padilla M.L. et all., 2002).
Исходя из триггерной гипотезы предпринимались попытки антибактериальной терапии саркоидоза. Сотрудники исследовательского института кожи (госпиталь Св.Луи, Париж, Франция) провели нерандомизированное открытое исследование эффективности и безопасности миноциклина у 12 больных саркоидозом кожи. Клинический эффект этой терапии был констатирован в 10 случаях - у 8 полное излечение, у 2 - частичное (Bachelez H. et all., 2001). Первый год исследований, проведённый в Калифорнии, показал высокую эффективность сочетания миноциклина и азитромицина в лечении саркоидоза (Marshall T.G., Marshall F.E., 2003). Группа ученых из Болгарии установила, что у больных с острым течением саркоидоза (артрит, иридоциклит, узловатая эритема и другие кожные изменения) постоянно повышен титр антител против Chlamydia pneumoniae. У некоторых из этих больных лечение кортикостероидами не приводило к улучшению, тогда как подключение макролидов существенно улучшало течение саркоидоза (Frangova Youroukova V. et all., 1997). Однако авторы этих работ осторожны в своих заключениях и указывают на необходимость хорошо организованных исследований по данному направлению.
При саркоидозе кожи можно встретить рекомендации к применению антибиотиков, обладающих иммуномодулирующими свойствами (Rybojad M., 2001). Репримун -производное рифамицина SV - позволял достичь ремиссии у вновь выявленных в 94,7% случаев, а среди пациентов с неэффективной стероидной терапией и рецидивами в 78,4% (Anastasatu C. et all., 1989). В то же время попытка лечить саркоидоз кожи у 3-х больных кларитромицином 1 г в сутки и ципрофлоксацином 1 г в сутки в течение 6 месяцев не дала результата - клинических изменений не было у 2, и у 1 было ухудшение (Toutous-Trellu L. et all., 2000).
5. Влияние стресса до болезни, диагноза, как стресса, образа жизни и питания.
Если обратится к форумам больных саркоидозом, которые имеются в Интернете, то изменение образа жизни, рациональное питание, пересмотр психологических жизненных ценностей нередко способствуют спонтанным ремиссиям. Направление отечественного больного при выявлении к фтизиатру и онкологу может усугублять этот стресс. При наблюдении в противотуберкулёзных учреждениях у больных саркоидозом с более выраженной симптоматикой чаще выявлялся диффузный тип с преобладанием сенситивной, ипохондрической и неврастенической составляющими. У 50% больных саркоидозом женщин был выявлен повышенный уровень невротизации. Авторы рекомендовали проведение индивидуальной психотерапии (Валиев Р.Ш., Филатова М.С., 1999). Специально проведённые за рубежом исследования показали, что среди нелечённых больных саркоидозом встречаются тревожность с депрессией, агрессивность, что больным саркоидозом требуется психотерапия даже тогда, когда не требуется медикаментозное лечение (Escande M. et all., 1980). Аналогичные выводы сделаны и в более новом исследовании, согласно которому среди больных, страдавших саркоидозом, пациенты с симптомами и женщины подвержены риску развития депрессии, им изначально рекомендована помощь психолога (Guneylioglu D. et all., 2002). Многолетнее исследование качества жизни (КЖ) больных саркоидозом, проведённое в России и за рубежом с использованием средств телемедицины, показало, что КЖ больных саркоидозом снижено по всем параметрам жизнедеятельности и по большинству показателей ниже, чем в группах больных с заболеваниями, сходными с саркоидозом по клинической симптоматике (БА, ХОБЛ, рак легкого, легочный туберкулез, неспецифические артрозы, хронические дерматозы). На КЖ больных саркоидозом влияет социальный статус больного: факторами, снижающими КЖ больных по шкале психологического здоровья, является женский пол, и отсутствие семьи по шкале общего КЖ и шкале социальных взаимоотношений (Гурылёва М.Э. и др., 2003).
Оптимизация питания и грамотное применение пищевых добавок также способствуют улучшению состояния пациентов. Исследователи из Нидерландов провели исследование и отметили, что применение препаратов ведической медицины Махариши при саркоидозе объективно облегчало состояние пациентов (Nader T. et all., 2000).
Согласно результатам исследований из Владивостока разгрузочно–диетическая терапия (РДТ) в течение 10–14 дней приводит к неоднородным изменениям в лёгочной гемодинамики больных саркоидозом лёгких I–II стадий. У 75% происходило улучшение, а у 25% ухудшение параметров кровенаполнения лёгких (Селивонина Ж.Э. и др., 1995). Хорошо проработанная и контролируемая РДТ уже три десятилетия используют пульмонологи Санкт-Петербурга. Механизм действия голодания заключается в стимуляции надпочечников, коррекции иммунологического статуса, антиоксидантном действие, позволяет сузить показания к назначению ГКС и применять их только при высокой активности патологического процесса, прогрессирующем течении заболевания и внелегочных проявлениях саркоидоза (Илькович М.М. и др., 1996).
6. Проблема ятрогении. Обсуждение лечения саркоидоза должно учитывать факторы лечения других заболеваний, способные спровоцировать развитие саркоидоза. Так во время лечения гепатита С, ВИЧ-инфекции, множественной миеломы, лимфомы, хронической миелогенной лейкемии при возникновение признаков саркоидоза до начала применения преднизолона или цитостатиков целесообразно отменить интерферон и противовирусные препараты, что иногда может привести к ремиссии саркоидоза (Cogrel O. et all., 2002). В наше время многие регионы России отмечают рост заболеваемости саркоидозом. Это происходит в то время, когда фармацевтические компании широко рекламируют безрецептурные препараты, представляющие собой наборы антигенов различных патогенных бактерий, синтетические и природные индукторы эндогенного интерферона (ИРС-19, рибомунил, препараты эхинацеи пурпурной, арбидол и др.) и население относится к ним, как к витаминам и пищевым добавкам. Французские учёные провели изучение причин, клинических проявлений и путей лечения наиболее часто встречающихся ревматоидных состояний, вызванных лекарствами. Они включали в себя 1) артикулярные и периартикулярные проявления, вызванные фторхинолонами, нестероидными противовоспалительными препаратами, инъекциями кортикостероидов и ретиноидов; 2) мультисистемные проявления, такие как волчанка и артрит, вызванные вакцинацией, введением вакцины БЦЖ и цитокинов; 3) вызванные лекарствами нарушения метаболизма костей (остеопороз при лечении кортикостероидами, остеомаляция и остеонекроз, вызванные лекарствами); 4) ятрогенный комплекс регионарных болевых синдромов. Врачи должны знать об этих нарушениях (симптомах и синдромах), чтобы вовремя их диагностировать, лечить, а главное - отменить лекарство, их вызвавшее. С внедрением новых методов лечения, особенно таких как рекомбинантные цитокины и антиретровирусные препараты, число ятрогенных ревматоидных состояний вероятно возрастёт (Vergne P. et all., 2000).
7. Вопрос о месте наблюдения больных саркоидозом.
Профессор Л.В.Озерова из Центрального НИИ туберкулёза РАМН писала в 1995 году: «Важно не только установить диагноз, но и определить распространенность и активность заболевания для выбора метода и времени начала лечения. Для этого нужно: рентгенографию легких, анализ крови, функцию внешнего дыхания, исследование БАЛ, сканирование с галлием-67, УЗИ, активность АПФ. Поскольку этого нет в противотуберкулёзных учреждениях, нужны специальные диагностические центры для наблюдения за саркоидозом». Дифференциальная диагностика интерстициальных болезней лёгких предусматривает широкий круг инвазивных и неинвазивных методов исследований (Шмелев Е.И., 2003). В России Приказ Минздрава РФ № 109 (2003 г.) вывел больных туберкулёзом из обязательного контингента противотуберкулёзных учреждений. Учитывая полиорганность поражения, снижение иммунитета и применение иммуносупрессивной терапии оптимально создание центров по наблюдению этих больных при крупных многопрофильных неинфекционных учреждениях. В Татарстане в течение 5 лет отрабатывалась интегральная модель диагностики и лечения больных саркоидозом. Фтизиатрической службе отводилась ведущая роль в раннем выявлении состояний, сходных с саркоидозом и исключения туберкулёза (3-5 дней амбулаторного обследования). Исключалось дорогостоящее пребывание во фтизиатрическом стационаре. Современный диагностический центр обеспечил всестороннее обследование пациентов, позволяющее выявить точную локализацию и характер внутригрудных изменений (РКТ), с оценкой степени функциональных потерь (диффузионная способность лёгких), а также экстраторакальные изменения (УЗИ-диагностика, ЭКГ-мониторинг по Холтеру). Этот этап пациенты также проходили амбулаторно не более 3-х дней. Видеоторакоскопическая или трансбронхиальная биопсия требовала госпитализации на 4 дня в торакальное отделение онкологического диспансера или в пульмонологическое отделение Республиканской клинической больницы. Координирующую роль играл пульмонолог (сотрудник кафедры фтизиопульмонологии КГМУ), который вёл наблюдение за всеми выявленными больными саркоидозом, принимал решение о коррекции лечения и повторных визитах к врачу. Предложенная модель существенно снижала расходы за счёт исключения пребывания больного в противотуберкулёзном стационаре и превентивного применения туберкулостатиков, обеспечивала эпидемиологическую безопасность для больных (особенно, получающих иммуносупрессивную терапию), способствовала достоверной диагностике саркоидоза, в том числе его внелёгочных форм. Так в ходе данной работы были выявлены больные с саркоидозом сердца, ЦНС, селезёнки, желудка (Визель А.А. и др., 2003). Эта концепция созвучна заключению учёных из Нидердандов которые отмечали, что при лечении больных саркоидозом, рекомендуется разносторонний подход, сфокусированный как на соматических, так и на психосоциальных аспектах этого заболевания. Необходимо стимулировать интерес и знание всех существующих медицинских дисциплин, чтобы они включились в мультидисциплинарных подход с саркоидозу. Выгода от такого подхода будет видна в самом ближайшем будущем (Drent M., 2003).
Заключение. Таким образом обзор лечебных походов к саркоидозу полон противоречий. Применение иммундепрессантов разных классов не исключает исследований по иммунозаместительной терапии. Теория антигенных бактериальных триггеров, среди которых существенная роль отводилась особым формам микобактерий, не мешает помещать этих больных в противотуберкулёзные учреждения и назначать туберкулостатики превентивно. Сообщения о высокой эффективности витаминов, голодания и просто спонтанных ремиссий свидетельствует о том, что мы ещё очень далеки от понимания этиологии этого заболевания.
На сегодня врач должен отчётливо представлять себе, что первое применение системных ГКС при саркоидозе - очень ответственный шаг. Даже при их хорошей переносимости и начальном клиническом успехе они снижают эффективность более щадящих методов лечения, а рецидивы после гормональной терапии требуют более интенсивной медикаментнозной терапии. И вполне очевидно, что пребывание больных саркоидозом в противотуберкулёзных учреждениях не обосновано ни классификацией МКБ, ни этиологией заболевания. Более того, целесообразна полная изоляция больных саркоидозом от туберкулёза и других инфекций.
Ни в коей мере нельзя сопоставлять протокол лечения саркоидоза с таковыми при туберкулёзе или пневмонии. Если при инфекционной патологии отказ от лечения в большинстве случаев приводит к опасным для пациента последствием, то целесообразность лечения вновь выявленного и особенно остро текущего изолированного внутригрудного саркоидоза трудно считать доказанной. Только прогрессирующие формы саркоидоза, вовлечение в процесс жизненно важных органов с угрозой их дисфункции очевидно требуют применения медикаментозного лечения. В остальных случаях выбор применения препаратов или активного наблюдение остаётся за опытным врачом, много лет занимающимся саркоидозом и интуитивно чувствующим вред и пользу назначенных препаратов.
В настоящее время необходимы хорошо рандомизированные, мультицентровые исследования эффективности лечения этого заболевания как традиционными, так и новыми методами, реальная оценка вероятности спонтанной ремиссии и развития побочных реакций.
ЛИТЕРАТУРА