http://peggy.mt.unifi.it/sarcoid.html
Matteo L. Cagnoni
Dept of Dermatology University of Siena, Italy,
Via Bolognese 178, 50139, Florence, Italy.
Fax +39/55/4223549
Использование мелатонина при лечении саркоидоза
Мы использовали мелатонин в двух случаях хронического невосприимчивого саркоидоза, безразличного к продолжительной кортикостероидной терапии. Детальное сообщение относительно этого исследования опубликовано в журнале Lancet Vol 346 1995, страницы 1229-1230.
Случай 1
34-летняя женщина, диагностированная с саркоидозом в 1990 г. получала стероидную терапию в течение 16-месяцев без улучшения рентгенограммы грудной клетки. Отдышка была значительной и форсированная жизненная емкость (FVC) легких была уменьшена. Компьютерная томография с высоким разрешением (HCT) показала увеличенные лимфатические узлы и ''разбросанный'' фиброз, характеризующийся внутритканевыми ретикулярными паренхиматозными инфильтратами. Уровни ангиотензинпревращающего фермента были увеличены - 180 U/l.
Была начата терапия -20 милиграмм мелатонина ежедневно. Через 4 месяца, отдышка исчезла, и рентгенограмма грудной клетки показала уменьшение ретикулярных узелков. Терапия мелатонином была продолжена и, годом позже рентгенограмма грудной клетки не показала внутритканевых повреждений. В сентябре 1993 дозировка мелатонина была снижена до 10 милиграмм ежедневно и в июне 1994 г. терапия была прекращена. В январе 1995 г., CT подтвердила отсутствие внутритканевых повреждений и уменьшение лимфатических узлов.
Случай 2
В 1992 у 45-летней женщины саркоидоз был диагностирован после биопсии красноватых папул на ее правом колене, которые распространились на правую щеку, правое ухо и правый локоть. Рентгенограмма грудной клетки показала внутритканевые узелки, отдышка была значительной. После девяти месяцев кортикостероидной терапии улучшения не произошло. Компьютерная томография (CT) показала увеличение грудных лимфатических узлов и небольшие внутритканевые инфильтраты. Уровни ангиотензинпревращающего фермента были увеличены. После применеия 20 милиграмм мелатонина ежедневно в течение 5 месяцев, повреждения кожи полностью исчезли, отдышка уменьшилась. CT показала уменьшение лимфатических узлов и внутритканевых образований.
Клиническое разрешение саркоидоза в этих двух случаях показывает, что мелатонин может быть полезен при терапии хронического саркоидоза, невосприимчивого к действию кортикостероидов. Не имелось никаких побочных эффектов. Чтобы подтвердить наши наблюдения необходимы дальнейшие исследования действия мелатонина при лечении острого саркоидоза и на большем количестве пациентов с хроническим саркоидозом.
Из статьи доктор мед. наук, профессор Г. Глезера
МЕЛАТОНИН: МЕДИЦИНСКОЕ ЧУДО ИЛИ МИФ?
Мелатонин - гормон, секретируемый шишковидной (по форме напоминает еловую шишку) железой головного мозга. С наступлением темноты выделение МТ увеличивается (''гормон сумерек''), а под влиянием света сигналы от глаз тормозят секрецию этого гормона. У диких животных МТ осуществляет (как осуществлял и у предков человека) важные функции: определяет время сна, зимней спячки, сезонных миграций, линьки и изменения цвета шерсти, периоды половой активности и воспроизводства потомства. Но у современного человека, особенно живущего в городских условиях, биологическое значение таких функций МТ отпало и шишковидная железа до недавнего времени рассматривалась как рудиментный остаток, то есть орган, утративший свое значение в процессе эволюции. Поэтому для проведения исследований функций шишковидной железы и выделяемого ею гормона крайне трудно было получить ассигнования.
Ситуация изменилась лишь недавно, когда было показано, что пересадка шишковидной железы от молодых мышей старым оказывала омолаживающее действие: изменялся их внешний вид и поведение (как и в хорошо известных опытах Броун-Секара с подсадкой половых желез от молодых животных старым). При пересадке шишковидной железы от старых животных молодым давало обратный эффект. Другие исследователи отметили, что ежевечернее питье воды с МТ на 20% удлиняет жизнь подопытных мышей и крыс. Правда, отмечено, что при этом у одной из пород мышей длительность жизни сокращается на 6% и чаще возникает рак яичников. В подтверждение роли МТ в борьбе со старением приводятся и результаты исследований, выявивших, что уровень этого гормона в крови наиболее высок в детстве, начинает снижаться в период полового созревания, а с возрастом уменьшение становится более значительным: в 45 лет уровень мелатонина в крови вдвое ниже, чем в детском возрасте, а у 60-летних он составляет лишь треть от уровня 20-летних.
Поскольку рецепторы (образования в клетках, воспринимающие сигналы от определенных гормонов или других воздействий), реагирующие на МТ, обнаружены не только в головном мозге, но и других органах, высказано предположение, что шишковидная железа является как бы ''часами старения'' всего организма. А отсюда был сделан вывод, что повреждение или ремонт таких ''часов'' может соответственно ускорить или замедлить процесс старения и связанных с ним заболеваний. Отсюда также следовал логический вывод о целесообразности компенсации дефицита МТ у пожилых с помощью введения его извне. Полагают, что принятый внутрь МТ проникает в ядро клеток и дает сигнал ДНК хромосом: уровень гормона в крови высок, следовательно, организм молод и клетки должны функционировать соответственно. Сторонники такого мнения укрепились в своем стремлении после того, как пару лет назад было установлено наличие у МТ также и антиоксидантного действия, то есть способности уменьшать повреждающее действие свободных радикалов на ткани человека и животных. Считают, что увеличение количества свободных радикалов и их неблагоприятное действие играет роль в процессе старения и возникновения многих заболеваний: рака, атеросклероза и обусловленных им осложнений (ишемическая болезнь сердца, инфаркт, инсульт), болезни Альцгеймера и Паркинсона и др. Эксперименты показали, что введение МТ может также уменьшать выраженность повреждающего действия ионизирующей радиации, канцерогенных и вызывающих помутнение (катаракту) хрусталика глаза веществ, вдвое повышать выживаемость при экспериментальной тяжелой инфекции.
Наблюдения у людей выявили, что среди женщин с кальцификацией шишковидной железы (гибель железы с отложением в ее ткани кальция) частота возникновения рака груди значительно выше, чем у женщин с некальцифицированной железой. В связи с этим представляют интерес данные, что большие дозы (75 мг) МТ подавляют выработку женского полового гормона эстрогена. Это было использовано д-ром Michael Cohen (Fairfax, Va) для создания нового вида противозачаточного препарата, названного B-Oval. Имеются основания пoлагать, что такой препарат с высокой дозой МТ сможет не только предотвращать нежелательную беременность, но и снижать риск развития рака груди. Это обусловленно тем, что высокий уровень эстрогена или длительное время его секреции (раннее половое созревание у девочек, отсутствие родов, поздний климакс) повышают риск развития рака груди. Итальянские врачи выявили также, что ежевечерний прием 10 мг МТ может повышать выживаемость больных с метастатическим раком легких. У больных раком одновременное применение МТ с интерлейкином-2 позволяет уменьшить дозу этого тяжело переносимого препарата. В Канаде д-р James Jan в детской больнице Ванкувера отметил, что при вечернем приеме МТ улучшается сон у больных с нервными нарушениями. Израильскими исследователями благоприятный эффект МТ подтвержден при нарушении сна у пожилых людей. Имеющий большой опыт применения МТ вице-президент Института психиатрии в Торонто д-р Gregory Brown считает, что этот гормон регулирует биологический ритм сна (в частности, это может способствовать более быстрой адаптации к изменению времени при перелетах на дальние расстояния), но нет убедительных данных о его снотворном действии. Директор лаборатории нарушений сна в больнице Торонто д-р James MacFariane утверждает, что МТ не может заменить обычные снотворные при выраженной бессоннице.
Таким образом, применение МТ как будто открывает возможности борьбы с широким спектром заболеваний и даже старением. Реализация такого стремления облегчается созданием синтетического МТ и отсутствием явно выраженного нежелательного побочного действия при приеме. Однако, необходимо подчеркнуть, что обоснованием целесообразности применения МТ при этих и многих других заболеваниях служат преимущественно данные, полученные в лаборатории (in vitro) или в эксперименте. Следовательно, во-первых, эти первые экспериментальные данные должны быть убедительно подтверждены результатами исследований других учреждений, а, во-вторых, результаты любых лабораторных исследований нельзя некритично переносить в клинику. Поэтому все ученые едины в одном: необходимо дальнейшее изучение действия МТ и в условиях лаборатории и в условиях клиники.
Из журнала ПУЛЬМОНОЛОГИЯ 1998, Vol.6, No 1
В.И.Тpофимов, Е.В.Евcюкова, В.Л.Бондаpенко, Н.C.Катышева
ГЛЮКОКОPТИКОИДНАЯ ФУНКЦИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ И УPОВЕНЬ МЕЛАТОНИНА
Изучен уpовень в кpови коpтизола и его изменение поcле пpиема декcаметазона (Д) в cопоcтавлении c cодеpжанием в моче оcновного метаболита мелатонина - 6-cульфатокcимелатонина (6-CОМТ) у 16 больныx аcпиpиновой аcтмой (АcБА), 19 больныx неаcпиpиновой аcтмой (НБА) и у 16 здоpовыx лиц. Уcтановлено, что у больныx АcБА, имеющиx низкую экcкpецию 6-CОМТ c мочой, поcле пpиема Д пpоиcxодит pезкое угнетение cинтеза коpтизола. Отcутcтвие коppеляционныx cвязей между уpовнем коpтизола в плазме до и поcле пpиема Д может cвидетельcтвовать о наpушении эпифизаpного контpоля pегуляции центpальныx звеньев гипоталамо-гипофизаpно-надпочечниковой cиcтемы, что в уcловияx xpоничеcкого cтpеccа может cпоcобcтвовать pазвитию втоpичной недоcтаточноcти глюкокоpтикоидной функции надпочечников.
РОЛЬ ВЗАИМООТНОШЕНИЙ ''МЕЛАТОНИН-ЦИНК'' В СТАРЕНИИ ВИЛОЧКОВОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Н. Фабри
Центр иммунологии (Научно-исследовательский отдел геронтологии) Итальянского Национального Центра Изучения Старения (Анкона), Италия
Известно, что при старении возрастает отрицательная роль некоторых факторов ''микроокружающей'' среды, которые уменьшают восстановительную способность ткани, либо тормозят эндокринную деятельность тимуса, или снижают нейроэндокринный баланс. Этот факт был доказан восстановлением функции вилочковой железы при: a) введении извне тироксина или трийодтиронина; б) имплантации опухолевых клеток, выделяющих гормон роста или терапии этим гормоном; г) кастрации или введении LH-RS. Более поздние исследования показали, что такой нейрогормон, как мелатонин, также оказывает положительный эффект на функцию вилочковой железы, приводя к увеличению ее массы и восстановлению периферической иммунной функции.
Необходимо учитывать также и другие факторы ''микроокружающей'' среды, а именно - цинк, который играет существенную роль в развитии иммунной системы и снижение содержания которого обнаруживается в старости. При пероральном применении цинка, как у человека, так и у животных, происходит восстановление эндокринной деятельности вилочковой железы, а также восстановление, хотя бы частичное, периферической иммунной функции.
Схожесть между эффектами, получаемыми от введения цинка и мелатонина, предполагает наличие тесной связи между ними. Фактически это было доказано тем, что введение мелатонина или подсадка шишковидной железы старым мышам нормализуют базальный уровень цинка в плазме крови. Позднее установлено, что как введение мелатонина, так и подсадка шишковидной железы могут нормализовать измененный циркадный ритм уровня цинка в плазме в соответствии с уровнем тимулина в плазме. Наличие такой прямой взаимозависимости подтверждает идею о том, что восстановление функции вилочковой железы с помощью мелатонина достигается в старости через воздействие последнего на круговорот цинка.
АНТИОКСИДАНТНАЯ РОЛЬ ЭПИТАЛАМИНА И МЕЛАТОНИНА
В.Н. Анисимов, А.В. Арутюнян, В.Х. Хавинсон
НИИ онкологии им, проф. Н.Н.Петрова Минздравмедпрома РФ, НИИ акушерства и гинекологии им.Д.О.Отта РАМН, Институт биорегуляции и геронтологии (Санкт-Петербург), Россия
В последнее время интенсивное развитие получили исследования, направленные на изучение антиоксидантных свойств индольного гормона эпифиза мелатонина. В экспериментах in vitro установлено, что мелатонин гораздо более эффективно, чем такие широко распространенные природные антиоксиданты как глютатион и витамин Е, нейтрализует образующиеся в процессах свободнорадикального окисления высоко токсичные гидроксильный и пероксильный радикалы (Reiter R.J. et al., 1994).
Проведенные нами исследования показали, что мелатонин, а также стимулирующий его синтез и секрецию в эпифизе пептидный препарат эпиталамин играют существенную роль в системе антиоксидантной защиты в сыворотке крови белых крыс. Показано, что оба исследуемых соединения при хроническом введении животным угнетали процесс перекисного окисления липидов (ПОЛ), вызывая снижение в 3,5-4,5 раза уровня содержания диеновых конъюгатов и менее выраженное уменьшение концентрации шиффовых оснований. Подавление процессов ПОЛ сопровождалось повышением общей антиокислительной активности, по сравнению с контролем в среднем на 35% (p<0,05). При изучении отдельных компонентов ферментативной системы антиоксидантной защиты выяснилось, что эпиталамин, в отличие от мелатонина, повышает активность Cu,Zn-супероксиддисмутазы и церулоплазмина. Полученные данные свидетельствуют об отличии механизмов антиокислительного действия мелатонина и эпиталамина. По-видимому, влияние эпиталамина связано с повышением активности антиокислительной системы сыворотки крови, в том числе ферментов антиоксидантной защиты, тогда как мелатонин, может принимать непосредственное участие в нейтрализации различных высоко токсичных свободных радикалов. Это подтверждается результатами наших исследований, показавших что мелатонин эффективно подавляет в опытах in vitro перекисную люминолзависимую хемилюминесценцию сыворотки крови крыс, отражающую интенсивность процессов генерации активных форм кислорода и других свободных радикалов, тогда как эпиталамин подобным действием не обладает. Описанные антиоксидантные эффекты мелатонина и эпиталамина могут иметь существенное значение при их использовании в качестве геропротекторов, иммуностимуляторов, а также для профилактики рака, атеросклероза и ряда других заболеваний.
НОВЫЕ ОПИОИДНЫЕ ЦИТОКИНЫ Т-ХЕЛПЕРОВ КАК МЕДИАТОРЫ ИММУНОЛОГИЧЕСКОГО И ГЕМОПОЭТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ МЕЛАТОНИНА
Д. Маэстрони, Э. Хертенс, П. Галли, А. Конти
Кантональный институт патологии, Центр экспериментальной патологии (Локарно), Швейцария
Мелатонин может защищать мышей от летального воздействия вирусов энцефалита, противодействовать иммунодепрессии, вызываемой стрессом или введением кортикостероидов, предохранять кроветворную систему от токсического действия противораковых химиотерапевтических веществ, усиливать противораковое действие интерлейкина-2 (IL-2) и восстанавливать дефекты иммунной системы, связанные со старением. В наших наблюдениях мы выявили, что a) мелатонин влияет высокие рецепторы сходства (Kd: 346 ++ 24 pM), которые действуют на лимфоциты - Т-хелперы и б) активация таких рецептор приводит к продукции цитокининов, реализующих воздействие мелатонина. В случае способности мелатонина противостоять стрессорной иммунодепрессии, выявляемые при этом продукты, выделяемые T-хелперами, были идентифицированы как принадлежащие к опиоидным пептидам. Более того, что касается защитного действия в отношении костного мозга, мелатонин реализует его через фактор, иммунологически и функционально неотличимый от интерлейкина-4 (IL-4). Тем не менее, в дальнейшем наши исследования не смогли подтвердить какое либо влияние мелатонина на экспрессию IL-4 mRNA или высвобождение IL-4.
Поэтому мы предположили, что гемопоэтический эффект мелатонина может также зависеть от мелатонин-индуцированной выработки опиоидного пептида (MIO), который реализует его антистрессорный эффект. Известно, что специфический антагонист опиоидов naltrexone нейтрализует гемопоэтический эффект мелатонина, также, как и анти-IL-4 моноклональные антитела. SDS-PAGE и immunoblotting анализы supernatants (плавающий на поверхности, всплывший) T-хелперов, инкубированных в течение суток с мелатонином, выявили присутствие двух белков с молекулярным весом 15 и 67 kDa, которые были идентифицированы как конечные анти-амино опиоидные последовательности (Tyr-Gly-Gly-Phe) так и анти-IL-4 моноклональные антитела. После гель-фильтрации, MIO-15 оказались медиаторами как naltrexone-чувствительного антистрессорного эффекта, так и гемопоэтического эффекта мелатонина. Мы попытались изучить реакции MIO с другими антителами против известных опиоидных пептидов и обнаружили, что только антитела к анти-динорфину B могут обнаруживать MIO. Таким образом, MIO могут быть представителями нового семейства опиоидных пептидов с нейроэндокринным и цитокининовыми свойствами, которые обеспечивают различные эффекты мелатонина. Их выделение и конечная идентификация, а также анализ их функций, будет содействовать нашему пониманию физиологической роли мелатонина и составит основу для разработки новых стратегий лечения.