Wilson: Williams Textbook of Endocrinology, 9th ed.

НЕЙРОЭНДОКРИННО - ИММУННОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ

Иммунная система - главная адаптивная система животных, способных опознавать инородные белки, вирусы и бактерии как ''не свои'' и вызывать клеточные реакции, чтобы защитить целостность хозяина. Два главных класса цитокинов, представляемые лимфоцитами и моноцитами участвуют в остром ответе, который активизируется при отсутствии предшествующего воздействия антигена и в реакции задержанного типа, которая зависит от предшествующего воздействия специфического антигена [913].

Лимфоциты производят иммуноглобулины и лимфокины. Поскольку некоторые лимфокины также производятся другими типами клеток, они также называются цитокинами. Лимфокины регулируют дифференцирование, пролиферацию и функцию других лимфоцитов и моноцитов и вызывают разнообразные эффекты в различных тканях, включая индуцирование лихорадки, сдвиг белкового и липидного обмена и модуляцию нейроэндокринной функции [913] [914] [915] [916] [917] [918]. Многие эндокринные и нервные клетки также синтезируют цитокины, которые участвуют в паракринных функциях столь разнообразных, как активация и лизис клеток.

Иммунная система подвергается невральной и гормональной модуляции; многие из нейропептидов, гормонов и рецепторов гормонов экспрессированных в нервных и эндокринных клетках, лимфоцитах и продуктах деятельности лимфоцитов могут влиять на нейроэндокринную функцию [8] [914] [915] [916] [917] [918] [919] [920] [921] [922]. В литературе появляется все больше данных, говорящих, что эмоциональный и физический стресс может модулировать иммунную фукнкцию, по крайней мере частично с помощью нейроэндокринных механизмов [917] [923] [924].

Нейроиммунология изучает иммунные реакции, вовлекающие мозг, нервы и мышцы, например, аутоиммуннный аллергический энцефалит, рассеянный склероз и миастению гравис. В прошлом этот термин также применялся к исследованию невральной модуляции иммунной функции, но более специфический термин для взаимодействия нервной и иммунной систем - нейроиммуномодуляция. Чтобы подчеркнуть роль нейроэндокринных механизмов, был введен термин нейроэндокринная иммунология. Эта секция рассматривает влияние лимфокинов на нейроэндокринную функцию, влияние гормонов и пептидов на иммунные реакции а также гормоны и нейропептиды, произведенные иммунной системой.

Влияние цитокинов на нейроэндокринную функцию: острая фаза ответа

Острый иммунный ответ клеток на инородные антигены запускается в пределах нескольких минут после воздействия, принимая во внимание, что реакция задержанного типа может развиваться через 1 неделю - 10 дней [913]. Концепция, предложенная Blalock [8] - то, что периферический пул лимфоцитов и моноцитов служит сенсорным механизмом, который обнаруживает посторонние включения, и, таким образом, мобилизует нейроэндокринный адаптивный ответ. Этот феномен был назван двунаправленной связью между иммунной системой и мозгом.

При воздействии инородных молекул, лимфоциты, моноциты и другие ткани выделяют разнообразные регулирующие пептиды, чьими функцими является нейтрализация, инактивация и изоляция этих вторгнувшихся сущностей (Таблица 8-29) [913] [914] [915] [916] [917] [918] [919] [920].

ТАБЛИЦА 8-29 Нейроэндокринные эффекты лимфокинов и монокинов

В фазе острого ответа мобилизуются гомеостатические механизмы и инициируют приобретенный иммунитет. В пределах нескольких минут после внутривенного введения эндотоксина E. coli, в крови наблюдается увеличение уровней нескольких цитокинов - TNF-альфа, IL-1beta, IL-6 и антагонистов IL-1beta-receptor. Среди важных метаболических эффектов (см. Таблица 8-29) - индукция негативного баланса азота; ингибирование синтеза белков печени, таких как альбумин, тироксинсвязывающий глобулин, церулоплазмин и аполипопротеин; уменьшение циркулирующих уровней железа и меди; увеличение синтеза других белков печени, включая фибриноген, альфа2-микроглобулин и предшественник амилоидного протеина. Синтез триглицеридов замедляется и жировые запасы мобилизуются через местную активацию липолитического фермента.

Системные токсины и остро-фазовые цитокины влияют на мозг, вызывая лихорадку, ''поведенческие болезни'' (инертность, потеря интереса, анорексия и гипералгезия), медленный сон и другие поведенческие нарушения в пределах от недомогания до бреда и комы [925] [926] [927]. Механизм, с помощью которого цитокины и бактериальные токсины изменяют мозговую функцию, полностью не объяснен. Большинство исследователей полагает, что гематоэнцефалический барьер защищает мозг от прямого попадания токсинов и воспалительных цитокинов и что они влияют на поверхностные структуры мозга (эндотелий, перивентрикулярные органы) и висцеральные афференты блуждающего нерва. Эндотелиальные клетки мозга и эпендимный эпителий специализированных перивентрикулярных органов синтезируют и производят тралокацию различных молекул в мозг, включая воспалительные цитокины и мессенджеры с ''малой молекулярной массой'' включая IL-1 бета, IL-6, TNF альфа, некоторые простагландины, NO и некоторые другие цитокины, некоторые из которых нейротоксичны. В пределах мозга эти цитокины могут стимулировать синтез других цитокинов астроцитами, микроглиями, тканевыми макрофагами, резидентными базофилами и, до некоторой степени, непосредственно нейронами.

Цитокины, проникающие в мозг через кровь вызывают изменения синтеза некоторых нейромедиаторов и нейропептидов. Ответ мозга на цитокины может являться и выгодным и разрушительным. Лихорадка в некоторых случаях увеличивает устойчивость к инфекции. Секреция фактора роста нервов, который имеет положительный эффект на восстановление нейронов после повреждения мозга, увеличивается при воздействии IL-1. Однако, чрезмерное воздействие цитокинов на мозг приводит к токсическим уровням NO, придает силу токсическим эффектам глютамата и стимулирует производство предшественника белка Альцгеймера, который является токсическим по отношению к нейронам и усиливает эффект амнезии.

Действия цитокинов имеют важные нейроэндокринные последствия и измененная гипоталамно-гипофизарная активность вместе с цитокинами воздействует на эндокринные органы. Фолликулостилатные клетки гипофиза содержит [928] и производят IL-6 [929] и NO [438]. Секреторные клетки гипофиза содержат IL-1beta [930]. Кроме того нейронные проводящие пути в медиальном гипоталамусе [923] [924] содержат IL-1beta, IL-6 и TNF [724]. IL-6 вырабатывается гипоталамусом после воздействия бактериальных токсинов [933] [934]. Таким образом существует потенциал для регулирования функции передней доли гипофиза через эндокринные эффекты (цитокины активированных лимфоцитов), нейроэндокринные эффекты (производятся гипоталамусом через классическую тубероинфундибулярную портальную систему) и паракринное управление непосредственно в пределах гипофиза.

Цитокин-индуцированная секреция гипофиза имеет важное значение как защита хозяина [917] [918] [936]. Активация гипофизарно-надпочечной оси токсинами может быть лучше понята при рассмотрении взаимодействия эндокринной и иммунной систем. Производство CRH, вазопрессина и адреналина ведет к увеличенной секреции глюкокортикоидов, которая служит для модуляции воспалительного ответа, который может быть разрушительным для хозяина [917] [935] [936]. Активация цитокинов является элементом гипоталамного контроля. Крысы со врожденным дефицитом секреции CRH (крысы Льюиса) склонны к артриту и аллергиям [920] и пациенты с ревматоидным артритом имеют уменьшенный гипофиз-надпочечный ответ на операционный стресс [937].

Медиаторами ингибирования функции щитовидной железы и гипофиза при воспалении являются цитокины, действующие на различных уровнях оси щитовидная железа-гипофиз, включая периферический метаболизм гормонов щитовидной железы [917] [925] [936]. Преобразование T4 в T3 и производство гормонов щитовидной железы замедляется некоторыми воспалительными цитокинами, ведя к эутироидному синдрому. На уровне щитовидной железы, синтез гормонов щитовидной железы, иодирование тиреоглобулина и ответ на тиреотропин ослаблены и крайне низкие уровни тиреотропина происходят из-за ослабленной реактивности гипофиза к TRH, ослабленной секреции гипоталамного TRH и увеличения гипоталамной секреции соматостатина. И гипофиз и щитовидная железа экспрессируют IL-1 когда подвергаются воздействию циркулирующих токсинов, предполагая, что паракринно-аутокринное производство цитокинов также играет роль в местном ответе. В отличие от гипофиз-надпочечного ответа на воспаление, который имеет гомеостатическое значение, выгода индуцированного гипотиреоза, если таковая вообще имеется, не обнаружена у человека [917], но выгодна для крыс при индуцированной пневмонии [939].

Гипофиз-гонадная функция при воспалении также ослабляется через изменения в гипоталамусе, гипофизе и гонадах. Производство лютеинизирующего гормона (LH) и фолликулостимулирующего гормона (FSH) уменьшено или полностью подавлено, IL-1 индуцируется в местно, в яичниках и тестикулах. Системные и паракринные эффекты IL-1 подавляют синтез и секрецию стероидных гормонов в обоих органах и восстанавливают ответ на гонадотропины. Нарушение нормального ритма секреции LH и FSH связано с подавленим секреции аналогов лютеинизирующего гормона (LHRH) цитокин-стимулируемой секрецией гипоталамного CRH и вазопрессина [940] [941]. Никакой очевидной гомеостатической выгоды подавления гонадной секреции при воспалительных болезнях не обнаружено, но этот вопрос окончательно не изучен.

У человека секреция GH увеличивается при воздействии воспалительных стимулов (сильные стрессы, подобно ожогам и операции), принимая во внимание, что у крыс низкая концентрация цитокинов стимулирует, а высокая подавляет секрецию GH. Эти изменения вызваны измененной секрецией GHRH и соматостатина. Повышенная секреция GH может восстанавливать нарушенный баланс азота при инфекции и других стрессах и возможно стимулирует реактивность моноцитов / лимфоцитов.

Секреция PRL у людей и крыс увеличивается при воспалении и воздействии воспалительных цитокинов, но механизм этого ответа пока не объяснен. Гомеостатический эффект PRL не обнаружен, но влияние PRL, как лимфоцит-регулирующего гормона говорит, что он может иметь функции регулятора иммунокомпетентных клеткок.

Нейроэндокринное регулирование иммунного ответа

Нервная система может влиять на иммунную функцию через множество путей [942] - через гипоталамно-гипофизарную функцию; через иннервацию вегетативной нервной системой селезенки, печени, кишечника и лимфоидных органов [923] [924]; через циркуляцию катехоламинов; через сенсорные пептиды типа соматостатина и вещества P и при изменениях в диете и активности. Менее известный маршрут - прямая секреция в кровь иммуннорегулирующих факторов мозгом [943].

Наиболее важным гормоном, влияющим на иммунные реакции является кортизол, который ингибирует большинство аспектов иммунной реакции, включая пролиферацию лимфоцитов, производство иммуноглобулинов, цитокинов и воспалительных медиаторов и клеточную токсичность, включая производство воспалительных лейкотриенов [935]. Эта ингибирующая реакция основана на противовоспалительном действии глюкокортикоидов и произойдит в пределах диапазона величин, индуцированных стрессом или воспалением. Гипофизарно-надпочечный ответ на стресс может модулировать интенсивность иммунной реакции и производимых воспалительных компонентов, включая изменения тонуса и проходимости сосудов [935]. Потеря этой функции делает животных с надпочечной недостаточностью уязвимыми к воспалению. Факт, что медиаторы воспаления типа IL-1 могут активизировать гипоталамо-гипофизо-надпочечную ось, предполагает наличие петли отрицательной обратной связи, чтобы регулировать интенсивность воспаления [529]. Поскольку гипофиз-надпочечная функция почти полностью управляется мозгом, эта система - превосходный пример нейроиммуномодуляции.

Физиологический эффект других гормонов передней доли гипофиза на иммунную функцию - более тонкий [918]. GH-дефицитные мыши имеют атрофию тимуса, инволюцию лимфатической ткани и повреждения T-клеток - нарушения функционирования, которые являются обратимыми при лечении GH [944]. Кроме того, уменьшение GH секреции при старении может причинять хронические нарушения иммунной функции. Атрофия тимуса у старых крыс полностью обратима при лечении GH [944] [945]. PRL также может стимулировать иммунную функцию [946] [947] [948] [949] [950]. T и B лимфоциты и некоторые клетки лимфомы содержат мембранные PRL рецепторы; иммунокомпетентность у гипофизэктомизированных мышей исправляется введением PRL; антитела к PRL ингибируют пролиферацию лимфоцитов нескольких линий клеток; иммунодепрессант циклоспорин блокирует PRL эффект стимулирования лимфоцитов [951]. Такое влияние PRL на лимфоциты может быть проявлением ответа на PRL как гипофиза так и аутокринной или паракринной системы, так как лимфоциты также могут синтезировать PRL [8]. Влияние гиперпролактинемии и ингибирования PRL иммунной функции человека пока не объяснены.

Роль гонадной функции как модулятора иммунного процесса подозревается из-за различий у полов в распространенности аутоиммуннных болезней [952]. Численное соотношение полов для тиреоидита Хашимото, например, составляет 25:1 в пользу женщин. Женщины с системной красной волчанкой, принимающие контрацептивы, могут иметь усиление болезни [952]. Эстрадиол усиливает митоген-индуцированное возбуждение B-клеток у мужчин [953]. Функция лимфоцитов изменяется в течение менструального цикла, функция T-лимфоцитов уменьшается в первой половине цикла.

Адренокортикотропный гормон, вазопрессин и альфа-меланоцитстимулирующий гормон (MSH) - ингибиторы пироген-индуцированной лихорадки [954]. MSH на периферии противодействует некоторым эффектам IL-1 на функции фибробластов и моноцитов [956] [957] [958].

ТАБЛИЦА 8-30 Иммунорегуляторные эффекты некоторых гормонов и нейропептидов

Другие нейропептиды, влияющие на иммунную реакцию, включают вещество P, соматостатин, CRH и VIP. Концентрации, требуемые для биологического эффекта по-видимому слишком высоки, чтобы быть физиологически уместными, но эти пептиды могут быть произведены локально сенсорными нервными окончаниями [959] [960] и иммунокомпетентными воспалительными клетками в очень высокой концентрации.

Иммунокомпетентные клетки вырабатывают различные пептиды и гормоны (Таблица 8-30). Возможно лучший пример паракринного управления функциями лимфоцитов с помощью секреции цитокинов - CRH. Активированные лимфоциты выделяют CRH и CRH в свою очередь увеличивает активацию лимфоцитов [250]. CRH в суставной жидкости пациентов с ревматоидным артритом, вероятно вырабатывается активированными лимфоцитами и моноцитами [250]. Так как CRH рецепторы присутствуют на активизированных моноцитах, это может работать как система с положительной обратной связью, чтобы увеличить интенсивность воспаления.

Также было постулировано, что артрит может усиливаться веществом P, производимым сенсорными нейронами в суставе [960]. Вещество P и косекретируемый пептид вещество K (производные одного прогормона) имеют свойства вазодилататоров и являются медиаторами ответа wheal-and-flare в поврежденной ткани.

Соматостатин может ингибировать стимуляцию иммуноглобулином Е базофилов и in vitro пролиферацию T и B лимфоцитов [918] [961]. VIP - глобальный ингибитор функции лимфоцитов и может ограничивать трафик лимфоцитов через Пейеровы бляшки в кишечнике [962].

Секреция гормонов гипофиза лимфоцитами регулируется теми же самыми факторами, которыми их секреция регулируется в гипофизе. Например секреция адренокортикотропного гормона лимфоцитами подавляется глюкокортикоидами и стимулируется кортикотропин-рилизинг-фактором; иммунореактивность лимфоцитов стимулируется тиреотропин-рилизинг-гормоном (TRH) и подавляется тиреоидным гормоном [8]. Эндокринное значение секреции гормонов лимфоцитами не определено. Например, лимфоциты гипофизэктомизированных мышей, инфицированных Ньюкаслским вирусом могут синтезировать достаточное количество адренокортикотропного гормона, чтобы стимулировать кору надпочечников [963]. Методология этого исследования критиковалось [964], однако, случай синдрома Кушинга был очевидно вызван чрезмерной секрецией адренокортикотропного гормона большой воспалительной массой [965]. Также имеются противоречивые данные относительно того, присутствуют ли рецепторы к адренокортикотропному гормону на лимфоцитах [966] [967].

Психонейроиммунология