Фрагмент лекции
НЕЙРОЭНДОКРИНОЛОГИЯ: ВЧЕРА И СЕГОДНЯ
И.Г. Акмаев
III Всероссийская Научно-практическая конференция ''Актуальные проблемы нейроэндокринологии''
Эндокринологический научный центр РАМН, Москва
Введение
Во взглядах на организацию и функционирование отдельных областей мозга, в частности гипоталамической, на протяжении второй половины XX века произошла подлинная революция. Толчком к ее началу послужили замечательные открытия, которые привели к пересмотру существующих представлений о гистофизиологии нервных клеток мозга. Было показано, что в гипоталамической области мозга эти клетки, сохраняя организацию и функции нейрона (способность генерировать и распространять нервные импульсы), демонстрируют свойства, присущие эндокринным клеткам, т.е. способность секретировать пептидные гормоны. Последние получили название нейрогормонов, или нейропептидов. Утверждение подобных взглядов привело к развитию новой для своего времени области знаний — нейроэндокринологии.
Дальнейшим накоплением новых знаний о функциях мозга были отмечены последние десятилетия XX века, когда было установлено сходство в организации и функционировании нейронов мозга и клеток иммунной системы. Оказалось, что нейроэндокринные клетки мозга и клетки иммунной системы функционируют в тесной кооперации и проявляют признаки сходства в своей организации. Иммунные функции стали рассматривать как некую составляющую нейроэндокринной активности, а сам по себе иммунный ответ, как выяснилось, невозможен без содружественного участия нервной и эндокринной систем. Столь тесные взаимосвязи основных регулирующих систем стали основанием к выделению на рубеже XX и XXI столетий интегральной медико-биологической дисциплины нейроиммуноэндокринологии, предметом изучения которой являются взаимодействия нервной, эндокринной и иммунной функций мозга.
Отправной точкой к её развитию стали яркие открытия, сделанные в начале и середине 20-го столетия, когда было показано, что нейроны гипоталамической области мозга способны, сохраняя присущую им организацию и импульсную активность, секретировать пептидные нейрогормоны. Первоначально это относилось к способности крупноклеточных нейронов преоптического ядра гипоталамуса рыб (которые соответствуют гомологичным нейронам супраоптического и паравентрикулярного ядер гипоталамуса млекопитающих) синтезировать нонапептиды (гомологи окситоцина и вазопрессина), транспортировать их по аксонам в заднюю долю гипофиза и выделять в общий кровоток [85, 86]. Последнее роднило нервные клетки гипоталамуса с секреторными клетками эндокринных желез, поэтому сам феномен был назван нейросекрецией [14, 28,87, 88].
Впоследствии выяснилось, что способность к секреции пептидных нейрогормонов свойственна не только гипоталамической области мозга, но практически всей центральной и периферической нервной системе [65, 66, 67, 97]. В гипоталамической области мозга она свойственна также тем популяциям мелкоклеточных нейронов, которые регулируют гормональные функции передней доли гипофиза с помощью стимулирующих нейрогормонов (рилизинг-гормонов, или либеринов) и тормозящих нейрогормонов (статинов), транспортируемых в переднюю долю гипофиза гуморальным путём через кровоток портальной системы сосудов гипофиза [1, 78, 84].
Наконец, когда по аналогии с клетками гипофиза, на мембранах секреторных нейронов гипоталамуса были выявлены рецепторы к гормонам периферических эндокринных желез, стали понятны механизмы гипоталамической регуляции эндокринных функций. В их основе, как было установлено ранее для гипофиза, лежит принцип обратной связи, который определяет работу контролирующих механизмов [98]: секреторные клетки гипоталамуса и гипофиза получают информацию об уровне гормональной активности эндокринной периферии и в случае её недостаточности или избыточности корректируют нарушенный гормональный баланс, выделяя в портальное русло гипофиза соответственно стимулирующие или тормозящие нейрогормоны.
Эти яркие открытия и вытекающие из них заключения стали краеугольным камнем для формирования нейроэндокринологии [2, 89, 98]. Родившись на стыке казалось бы различных дисциплин, нейробиологии и эндокринологии, нейроэндокринология дала новое измерение нашим знаниям о механизмах, лежащих в основе регуляции важнейших гомеостатических функций. Оказалось, что в основе регулирующего влияния как нервной, так и эндокринной систем лежит сходный механизм, который реализуется в форме секреции регуляторного пептида, скорость которой определяется величиной и направлением отклонений в гормональном балансе.
Эпоха нейроиммуноэндокринологии
Между тем удивительные факты продолжали накапливаться, однако фокус новых открытий сместился в область иммунологии. Стало обнаруживаться большое сходство в организации и функционировании нервной и иммунной систем. Если выше при обсуждении общности нервной и эндокринной систем упоминалось о том, что нейроны, сохраняя специфическую организацию и функции (генерирование и распространение нервных импульсов) могут одновременно функционировать как эндокринные клетки, то оказалось, что аналогичное можно сказать и о клетках иммунной системы. Участвуя в регуляции гомеостаза с помощью специфических иммунных механизмов, эти клетки оказались способными экспрессировать рецепторы ко многим сигнальным молекулам, опосредующим воздействия нейроэндокринной системы [33, 34, 35, 64, 74, 80], а также синтезировать некоторые эволюционно древние (консервативные) пептиды [53, 56, 57, 58]. В их ряду заслуживают упоминания нейропептиды, тахикинины, инсулиновые гормоны, проопиомеланокортин, дериватом которого является АКТГ, и, наконец, гормон роста и пролактин, рецепторы которых относятся к большому семейству гемопоэтиновых - рецептров к интерлейкинам, эритропоэтину, гранулоцитарно-макрофагальному колониеобразующему фактору [71].
В связи с вышесказанным заслуживают упоминания факты, свидетельствующие о способности гипоталамических нейросекреторных клеток экспрессировать не только рецепторы к ИЛ-1 [24, 25, 55], но и сам ИЛ-1, что было показано как у крыс, так и у человека [23]. Кроме того, было показано, что клетки астроцитарной глии способны секретировать интерферон, выделение которого повышает экспрессию ИЛ-2 в нервных структурах мозга [99].
При анализе сходства в организации нервной и иммунной систем привлекает внимание тот факт, что обе системы состоят из большого числа фенотипически различающихся клеток, организованных в сложные сети [37, 63, 68, 69, 81]. В пределах такой сети клетки взаимосвязаны и функционируют по принципу обратной связи, когда пусковым сигналом служит адекватный раздражитель, а конечный ответ направлен на обеспечение полезного результата. Различие заключается в том, что в нервной системе клетки жестко фиксированы в пространстве, тогда как в иммунной они непрерывно перемещаются и лишь кратковременно взаимодействуют друг с другом. Функциональную близость нервной и иммунной клетки можно проследить на примере некоторых форм патологии.
Известен феномен глутаматной гибели нейронов. Он наблюдается в нейронах мозга, возбуждающим медиатором которых является глутамат, — доминирующий нейромедиатор мозга. Этот феномен наблюдается в ишемизированных участках мозга. В глутаматэргических нейронах таких участков мозга регистрируются высокочастотные разряды, создающие глутаматный каскад. Разряды, следующие один за другим, не позволяют потенциалзависимым кальциевым каналам закрываться, что приводит к избыточному поступлению Са 2+ в постсинаптические нейроны. Связываясь в них со своим рецептором кальмодулином, кальций активирует фермент NO-синтазу. Активированный фермент в присутствии восстановленного НАДО катализирует превращение L-аргинина в газообразный промежуточный метаболит — окись азота (NO). Окись азота, диффузно выделяясь из клетки, взаимодействует с соседними нейронами. Её рецепторной мишенью является атом железа в активном центре молекулы фермента гуанилатциклазы. Связываясь с железом, NO инициирует конформационные изменения молекулы фермента, что приводит к активации последнего (аллостерический эффект) и, в конечном счете, к продукции цГМФ, выполняющего функцию вторичного мессенджера. Последний, взаимодействуя с G-белками, возбуждает соседние нейроны. Вышеописанное позволяет рассматривать NO как нетрадиционный нейромедиатор [36, 47]. Отличительными его особенностями является то, что он не запасается в синаптических пузырьках, как обычные нейромедиаторы, и выделяется не в области синаптических контактов, а диффузно — так называемая объемная передача.
Этой особенностью NO-продуцирующих нейронов можно объяснить так называемую глутаматную гибель нейронов. Последняя, как упоминалось, имеет место в ишемизированных участках мозга, в частности при инсультах. При анализе этого явления напрашивается его сходство с таковым при посттетанической потенциации, которая, как известно, вызывает облегчение синаптической передачи. В обоих случаях разряды, следующие один за другим, не позволяют потенциалзависимым кальциевым каналам закрываться, что приводит к избыточному поступлению кальция в клетку и как следствие — к повышенному выделению нейромедиатора, в частности глутамата. Результатом глутаматной бомбардировки аргинин-содержащего постсинаптического нейрона в ишемизированных участках мозга является повышенная продукция NO, что обусловливает его повышенное выделение из клетки, оказывающее токсический эффект на близлежащие нейроны. В этом случае NO-синтезирующие нейроны проявляют сходство с активированными макрофагами. Иллюстрацией сказанного могут быть следующие эксперименты.
В культурах нейронов коры головного мозга куриных эмбрионов моделировали экспериментальный инсульт, при котором погибало до 90% нейронов после воздействия НМДА (синтетическое соединение Н-метил-Д-аспартат, обладающее высокой аффинностью к наиболее хорошо изученному подтипу глутаматных рецепторов), продолжавшегося всего 5 минут. Ингибиторы синтеза NO (метил- или нитроаргинин либо гемоглобин) эффективно защищали нейроны от воздействия глутаматного каскада: при этом гибель нейронов сокращалась на 73% [38, 49, 50].
Таким образом, после стимуляции физиологическими дозами глутамата окись азота усиливает образование цГМФ в соседних нейронах и проявляет свойства нейромедиатора. После стимуляции большими дозами глутамата, нейроны, синтезирующие окись азота, ведут себя как макрофаги. Удивительным является то, что сами NO-синтезирующие нейроны защищены от нейротоксическо-го действия окиси азота. Высказываются различные предположения в пользу защитных свойств этих нейронов. Согласно одному их них, защитную функцию обеспечивает фермент супероксиддисмутаза, способная удалять супероксидные анионы, которые взаимодействуя с NO, образуют пероксинитрит — высокотоксичное соединение [48]. В основе другого предположения [76] лежат данные, свидетельствующие о том, что окисленная форма свободного радикала (NO+) характеризуется свойствами нейропротектора. Возможно, макрофаги защищены от продуцируемого ими свободно-радикального соединения (NO) с помощью тех же механизмов.
Существует множество примеров тесных взаимодействий нейроэндокринной и иммунной систем в различные периоды жизни и при различных физиологических состояниях. Так например, известно, что с возрастом снижаются реакции иммунной защиты и параллельно снижается активность гормона роста. Сходным образом при физиологических состояниях, сопровождающихся угнетением иммунной системы, например при беременности, снижается секреция пролактина, окситоцина и повышается секреция половых стероидов — эстрогенов, прогестерона. После родов, когда снижается секреция стероидных гормонов и вновь активизируется иммунная система, повышается секреция пролактина и окситоцина. Снижение функции иммунной защиты с возрастом идет параллельно с повышением секреции АКТГ.
Другим примером тесного взаимодействия нервной, иммунной и эндокринной систем могут служить физиологические механизмы, лежащие в основе гипоталамической регуляции секреции одного из важных факторов поддержания гомеостаза — инсулина. В результате многолетних поисковых исследований нам удалось показать, что гипоталамус способен стимулировать выделение инсулина из b-клеток панкреатических островков по нервнопроводниковому пути, который мы назвали «паравентрикуло-вагусным» [3, 16, 17, 18]. Этот путь начинается от нервных клеток паравентрикулярного ядра (ПВЯ) гипоталамуса, переключается синаптически в продолговатом мозге на нейроны дорсального ядра вагуса и достигает в составе волокон вагуса панкреатических островков. По нему к b-клеткам поступают стимулирующие сигналы. Тормозящие сигналы приходят от нейронов ПВЯ гуморальным путём: в нейронах ПВЯ секретируется рилизинг-гормон кортиколиберин (КЛ), который стимулирует в гипофизе секрецию АКТГ и через его посредство секрецию глюкокортикоидов в коре надпочечников. Глюкокортикоиды тормозят выделение инсулина. Подобного рода двойной контроль характерен для регуляции эндокринных функций. Однако здесь привлекает внимание то, что глюкокортикоиды одновременно способны стимулировать в макрофагах секрецию иммунного пептида интерлейкина-1 (ИЛ-1).
Весьма демонстративно взаимодействия нейроэндокринной и иммунной систем проявляются в реакции стресс. Известно, что эта защитная биологическая реакция развивается в ответ на действие широкого спектра агрессивных факторов внешней среды, таких как микробные, температурные, болевые агенты, факторы неподвижности, гравитации, психоэмоциональные воздействия и ряд других. При всех этих воздействиях активируется нейроэндокринная система гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников: в паравентрикулярном ядре гипоталамуса повышается секреция кортикотропин-рилизинг-гормона, или кортиколиберина, как следствие этого в передней доле гипофиза активизируется секреция АКТГ, что приводит к повышению секреции глюкокортикоидов в коре надпочечников. Ещё Селье, впервые описавший эту реакцию, отмечал, что иммунная система остаётся небезразличной к стрессу. Позднее были исследованы механизмы, с помощью которых иммунная система вовлекается в стрессовые реакции [10, 11, 46].
Было показано, что в ответ на действие патогенных агентов из макрофагов выделяется ИЛ-1. Этот иммунный пептид способен проникать в мозг через гемато-энцефалический барьер в тех его участках, где существуют «окна» для подобного рода веществ. К ним относится система циркумвентрикулярных органов [73], в которых существуют специфические механизмы транспорта для цитокинов [26, 27, 52, 54]. Попав в мозг, ИЛ-1 стимулирует секрецию КЛ в вышеупомянутых нейронных популяциях ПВЯ гипоталамуса [70, 95], причем этот процесс является зависимым от присутствия простагландина Е2 [31, 77]. В свою очередь, КЛ стимулирует секрецию АКТГ в гипофизе, что приводит к стимуляции секреции глюкокортикоидных гормонов в коре надпочечников. Последние при повышенной секреции способны тормозить секрецию ИЛ-1 в макрофагах и тем самым угнетать иммунный ответ в случае его избыточности. Таким образом, здесь в чистом виде работают механизмы отрицательной обратной связи, в которых роль триггера выполняет иммунный пептид, а функции исполнителя — нейропептид и гормоны эндокринной системы [29, 31, 32].
С этими механизмами мы столкнулись в исследованиях, которые проводили совместно с Отделом физиологии эндокринной системы (зав. — Greti Aguilera) одного из Институтов Национального Здоровья (Бетесда) США [6, 59]. В них изучалось влияние иммунного стресса на состояние гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы крыс в условиях острого и хронического стресса. Иммунный стресс воспроизводился введением эндотоксина (его антигена, в качестве которого были использованы липополисахариды, или ЛПС). Острый стресс моделировали однократным введением ЛПС в дозе 250мкг/100 г. внутрибрюшинно, а хронический -длительным введением антигена в нарастающих дозах от 25 мкг. до 250 мкг. в течение 13 дней. Об активности нейроэндокринной оси судили по динамике экспрессии соответствующей мРНК (в паравентрикулярном ядре — мРНК КЛ, в гипофизе — мРНК проопиомеланокортина, являющегося предшественником АКТГ, в коре надпочечников — мРНК 11(3-гидроксилазы, ключевого фермента в биосинтезе кортикостерона) с помощью метода гибридизации in situ, а также по уровню циркулирующих гормонов (АКТГ и глюкокортикоидов), концентрация которых в плазме крови определялась с помощью стандартных методов.
Полученные результаты оказались весьма любопытными. При моделировании острого стресса они свидетельствовали об активации всех звеньев нейроэндокринной оси, т.е. о повышенной секреции КЛ в нейронах ПВЯ и соответственно о высоком уровне секреции АКТГ в гипофизе и глюкокортикоидов в коре надпочечников. Что касается хронического стресса, был получен парадоксальный эффект: секреция КЛ в ПВЯ резко угнеталась, в то время как секреция АКТГ в гипофизе и глюкокортикоидов в коре надпочечников сохранялись на том же уровне, что и при остром стрессе. Подобная картина наблюдается и при ряде хронических воспалительных аутоиммунных заболеваний, таких как артрит, вызванный введением адьюванта, системная красная волчанка и аллергический энцефаломиелит [60, 61, 82, 91]. Подавление синтеза КЛ в этих случаях может быть связано как с длительным ингибиторным действием глюкокортикоидов, уровни которых повышены, так и с дисбалансом нейротрансмиттеров в гипоталамусе [40, 62, 63]. В любом случае, при подавлении синтеза центрального нейрогормона гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной оси, отмечается парадоксальная активация ее гипофизарно-надпочечникового звена.
Ситуация отчасти напоминает ту, с которой исследователи неожиданно столкнулись в середине прошлого столетия при изучении патогенеза диффузного токсического зоба (болезни Грейвса). В ряде работ было показано, что это заболевание характеризуется гиперсекрецией тиреодных гормонов при нормальных значениях тиреотропного гормона гипофиза (ТТГ). В попытке объяснить этот парадоксальный факт было высказано предположение, что существует некий длительно действующий тиреостимулятор (его англоязычная аббревиатура LATS), который способен связываться с рецепторами тироцитов, конкурентно вытесняя ТТГ. Действительно такой стимулятор был идентифицирован. Им оказался иммуноглобулин класса G, растворимая форма которого циркулировала в крови в виде тиреостимулирующих антител [см. 4]. Их появление в крови связывали с неполадками в иммунной системе, и рассматривали как одно из проявлений аутоиммунной патологии.
Подобного рода прецедент позволяет допустить, что роль стимулятора АКТГ при хроническом иммунном стрессе могут брать на себя цитокины, в частности ИЛ-1, секретируемый клетками передней доли гипофиза [20, 22, 83, 94]. Секреция цитокинов в клетках передней доли гипофиза и в нейронах ПВЯ является простагландин Е2-зависимой и так же, как в макрофагах, она усиливается при действии ЛПС [15, 22, 23]. Известно, что цитокины, секретируемые в гипофизе, способны вызывать пролиферацию различных тропных (в том числе и АКТГ-секретирующих) клеток и быть причиной соответствующих аденом гипофиза, в частности адренокортикотропином [19, 79]. Последнее может пролить свет также и на патогенез болезни Иценко-Кушинга. Для этого сложного по своей этиологии заболевания характерной особенностью является наличие аденомы (адренокортикотропиномы) гипофиза, высокие уровни секреции АКТГ и глюкокортикоидов и отсутствие чётких доказательств повышенной секреции КЛ.
Еще одним ярким примером нейроиммуноэндокринных взаимодействий является развитие сахарного диабета. Нередко у лиц среднего и пожилого возраста после перенесенного психоэмоционального стресса (смерть близкого человека, конфликтные ситуации в быту или на службе и т.д.) наблюдаются нарушения углеводного гомеостаза. Одним из ранних признаков бывает повышение сахара в крови. Этот тревожный сигнал возможного заболевания сахарным диабетом оказывается либо преходящим симптомом, либо стойким, который в дальнейшем трансформируется в характерный синдром: нарушенная толерантность к глюкозе, гипергликемия, глюкозурия, высокие цифры гликированного гемоглобина, наличие в крови специфических антител и т.д. Вероятный патогенетический механизм представляется следующим: стрессовые реакции сопровождаются появлением бактериальных белков теплового шока, которые являются чужеродными для организма, т.к. они не презентируются развивающимся в тимусе Т-лимфоцитам в период становления приобретенного иммунитета. Когда они связываются с антигенами главного комплекса гистосовместимости (HLA второго класса на поверхности макрофагов и инсулинсекретирующих b-клеток), они распознаются рецепторами Т-лимфоцитов и инициируют аутоиммунный ответ, направленный к уничтожению b-клеток панкреатических островков. Cohen и его коллеги из Вейцманновского института (Израиль) показали это, иммунизируя белками теплового шока нормальных мышей и пересаживая Т-лимфоциты иммунизированных мышей здоровым животным [41].
Психоэмоциональный стресс, как известно, стимулирует секрецию КЛ, который по образному выражению Selye [90] является «рилизинг-фактором стресса». В норме КЛ стимулирует секрецию АКТГ и глкжокортикоидов, а через их посредство — секрецию цитокинов (ИЛ-1) в макрофагах. Эти гормоны и иммуномедиаторы, как упоминалось выше, участвуют с помощью механизмов отрицательной обратной связи в регуляции секреции инсулина b-клетками поджелудочной железы. В условиях эмоционального стресса, формирующего патологический очаг возбуждения, создаются условия для генерации нейропа-тологических синдромов, совокупность которых охватывается понятием дисрегуляторной патологии [12, 13]. Это понятие распространяется и на различные формы проявления аутоиммунной патологии.
В последнее время получила распространение теория молекулярной мимикрии, наиболее удовлетворительно объясняющая механизмы аутоиммунной патологии [21, 41]. Согласно этой теории, молекулы патогенного агента, попавшего в организм, могут проявлять химическое или конформационное сходство с собственными молекулами, встроенными в мембраны эндокринных клеток. В этом случае хелперные Т-лимфоциты, принимая их за чужеродный антиген, инициируют аутоиммунную агрессию против собственных клеток, используя весь арсенал атакующих средств. События разворачиваются по следующему сценарию [21].
Ввиду того, что отличительной особенностью b-клеток панкреатических островков является наличие на их поверхности антигенов главного комплекса гистосовместимости I и II классов (или HLA-I и HLA-II), они становятся мишенью как для хелперных, так и цитотоксических Т-лимфоцитов. Когда рецепторы Т-хелперов узнают чужеродный антиген, ассоциированный на презентирующей клетке с HLA-II, происходит активация Т-лимфоцита, которая складывается из следующих этапов. Активируются тирозинкиназы, стимулируя активность фосфолипазы С. Последняя катализирует гидролиз мембранных фосфолипидов (являющихся фосфорилированным предшественником вторичных мессенджеров, в частности фосфоинозитидов) с образованием диацилглицерола и инози-тол-3-фосфата. Под действием последнего происходит откачивание Са 2+из его клеточных депо (из митохондрий и гладкого эндоплазматического ретикулума), который взаимодействуя с кальмодулином активирует фермент протеинкиназу С (или С-киназу), в чём участвует также и диацилглицерол. С-киназа активирует транскрипционный фактор того гена, который кодирует синтез важного медиатора иммунной системы - ИЛ-2. Этот цитокин выполняет функцию фактора роста в иммунной системе. Он вызывает пролиферацию хелперных Т-лимфоцитов, в результате чего аутореактивный иммунный ответ масштабируется. Кроме того, действие ИЛ-2 приводит к пролиферации также и другого пула Т-лимфоцитов, цитотоксических, которые способны узнавать чужеродный антиген, ассоциированный с HLA-I на поверхности b-клеток. В результате активации цитотоксические Т-лимфоциты выделяют перфорин, который создает пористую структуру в мембране b-клеток. Через эти поры в клетки устремляются ионы кальция и натрия. Каждый м/экв. натрия связывает 5—6 м/экв. воды, что приводит к обводнению цитоплазмы b-клеток и набуханию митохондрий. Повреждение митохондрий нарушает клеточную энергетику и выводит из строя энергозависимые насосы, откачивающие из клетки избыток Са2+ и Na+. Избыток кальция вызывает токсический эффект, а избыток натрия нарушает клеточную осмолярность. В итоге клетки гибнут путём гидропического перерождения. Часть b-клеток гибнет путём апоптоза. В этом случае через пористую мембрану в клетки проникают другие ферменты, выделяемые активированными цитотоксическими Т-лимфоцитами, - гранзимы. Последние, взаимодействуя с протеазами, подобными ИЛ-1-конвертирующему ферменту (которые по современной терминологии именуют капсазами), активируют эндонуклеазы, которые рассекают ядерный хроматин на отдельные нуклеосомы, выявляемые в составе «апоптозных тел» [51]. Но этим не исчерпывается арсенал атакующих средств: ИЛ-2 вызывает также пролиферацию В-лимфоцитов и усиливает в них образование антител. Попадая в кровь, антитела опсонизируют макрофагов, стимулируя выделение из них свободнорадикальных соединений (в частности NO) с высокой реакционной способностью и ИЛ-1. Эти факторы усиливают деструкцию b-клеток. Наконец, антитела активируют циркулирующую в крови систему комплемента (мощную систему протеолитических ферментов каскадного механизма действия), которая усиливает деструкцию b-клеток.
Таким образом, разворачивается драматический сценарий массовой гибели инсулинсекретирующих b-клеток. Когда уровень гибнущих клеток достигает 80—90%, оставшийся пул секретирующих клеток уже не способен поддерживать жизненно важную гомеостатическую функцию. Для компенсации последней требуются инъекции экзогенного инсулина. Развивается инсулин-зависимый сахарный диабет.
Аутоиммунная природа эндокринной патологии выявляется не только у больных, страдающих болезнью Грейвса и сахарным диабетом, но также у больных с первичной хронической недостаточностью коры надпочечников (болезнь Аддисона) и патологией гормональной функции гонад, приводящей к бесплодию.
Нередко объектом агрессии становятся нервные клетки. Так, при заболевании несахарным диабетом аутоиммунной агрессии подвергаются гипоталамические нейроны, секретирующие вазопрессин, который обладает антидиуретической активностью [см. 4]. При рассеянном склерозе чужеродным антигеном становится основной белок миэлина, покрывающего в виде пограничной мембраны нервные волокна [41]. Миэлин выполняет функцию изолятора, предотвращающего утечку ионных токов. При повреждении этого изолятора нервные импульсы затухают и не могут достичь своей мишени, т.е. мышечных клеток. В результате больные погибают от паралича дыхательной мускулатуры. Такой же печальный исход наблюдается при тяжелой миастении (myasthenia gravis) В данном случае чужеродным антигеном становятся белковые рецепторы к нейроме-диатору ацетилхолину, выделяемому в области нервно-мышечных синапсов [75].
Заключение
Завершая рассмотрение обсуждаемой проблемы хотелось бы высказать некоторые соображения, которые могут пролить свет на понимание столь тесных взаимодействий этих регулирующих систем.
Понимание глубокого взаимопроникновения функций нервной, эндокринной и иммунной систем затрудняется, если рассматривать механизмы их взаимодействия на уровне сформированных высокоспециализированных функциональных систем млекопитающих. История их изучения пестрит драматическими коллизиями, которые сильно озадачивали исследователей. Приходилось время от времени сталкиваться с фактами, которые не укладывались в привычную логику исследовательского мышления: оказывалось, что нервные клетки при всей их высокоспециализированной функциональной организации ведут себя подобно эндокринным, в эндокринных клетках (АПУД клетках) обнаруживается свойственная нейронам способность захватывать предшественники синтеза биогенных аминов, декарбоксилировать их и выделять в виде традиционных нейромедиаторов - катехоловых или индоловых аминов. Наконец, приходилось констатировать в клетках иммунной системы отдельные признаки организации и функционирования клеток нервной и эндокринной систем.
Отсюда напрашивается необходимость вспомнить об истоках развития сложноорганизованных регуляторных систем, функции которых изначально воспроизводились в упрощенном виде одноклеточными организмами. Одноклеточным организмам приходилось непосредственно соприкасаться с агрессивными факторами внешней среды и с целью защиты и приспособления к ним вырабатывать механизмы адаптации. С помощью простейших анализаторов они выработали реакцию избегания, используя присущий одноклеточным организмам механизм сократительной активности. Другим защитным средством стал фагоцитоз и выработка веществ, уничтожающих и переваривающих патогенные агенты. К числу важных эволюционных приобретений клеток, выполняющих адаптационную функцию, следует отнести их способность сек-ретировать биологически активные вещества, т.е. гормоны, способствующие поддержанию гомеостаза. Поскольку все эти события происходили в одной и той же клетке, сложилась некая кооперация перечисленных функций, которая запечатлелась (назовём это биологическим импринтингом) на последующих этапах эволюции, когда одноклеточные организмы становились многоклеточными, а перечисленные функции, сохраняя принцип кооперативности, воспроизводились в высокоспециализированных функциональных системах. Отсюда становится понятным, что в реализацию ответа со стороны каждой из регулирующих систем содружественно вовлекаются две другие, что облегчается сходством в их организации. С этой точки зрения не удивляет то, что важной составляющей нейроэндокринной активности являются механизмы иммунного ответа, а сам по себе иммунный ответ требует согласованного участия нервной и эндокринной систем.
Яркой иллюстрацией вышесказанного могут служить достижения последнего времени, проливающие свет на неизвестные ранее функции клеток белой жировой ткани [см. 7]. Оказалось, что эти клетки, выполняющие важную адаптационную функцию, способны синтезировать одновременно медиаторы как нейроэндокринной (лептин, резистин), так и иммунной системы (фактор некроза опухоли, или ФНО) Тесные физиологические взаимодействия последних регулируют механизмы потребления пищи, а нарушения их взаимодействий вызывает ожирение и резистентность к действию важного фактора гомеостаза — инсулина.
Отсюда легко понять перспективность нейроиммуноэндокринологии в исследовании физиологических основ деятельности мозга и понимании патогенетических механизмов тех заболеваний, которые рассматривают в настоящее время как проявление дисрегуляторной патологии [5].