Тип CRH-R1 широко распространен в мозге крысы, главным образом в neocortex и мозжечке. CRH-R1 - наиболее многочисленный тип, найденный в аденогипофизе. CRH-R2 рецепторы обнаружены главным образом в периферической сосудистой сети и сердце, также как и в подкорковых структурах мозга, таких как перегородка (septum), миндалевидное тело и гипоталамус у грызунов. У нечеловекообразных приматов CRH-R2 был найден в центральных и периферийных областях. CRH-R2 рецептор был найден в миндалевидном теле человека. У макак-резусов, CRH-R1 и CRH-R2 рецепторы найдены в гипофизе, неокортексе, миндалевидном теле и гиппокампе. CRH-R1, но не CRH-R2, рецепторы присутствуют в голубоватом месте, мозжечке, таламусе и полосатом теле. CRH-R2, но не CRH-R1, рецепторы найдены в сосудистой оболочке и ядре bed nucleus of the stria terminalis [12] [89A] [95] [115] [116].

Ведение небольших доз CRH производит увеличение двигательной активности. Наоборот, высокие дозы CRH производят уменьшение двигательной активности [23] [65]. Интрацеребральное введение CRH производит дополнительные поведенческие эффекты, включая конфликт со знакомой окружающей средой, ослабление полового поведения и увеличении конфликтности в незнакомой окружающей среде. Поведенческие эффекты CRH не являются косвенным последствием его действи на гипофиз, так как они не наблюдаются при предварительном введении дексаметазона, который блокируют активацию оси гипофиз-надпочечники. Большинство вышеупомянутых эффектов CRH может быть блокировано введением антагонистов CRH, что поддерживает гипотезу, что это поведение имеет специфическую связь с рецепторами CRH. Кроме того, антагонисты рецепторов CRH уменьшают многие из поведенческих последствий стресса, что подчеркивает медиаторную роль эндогенных пептидов во многих связанных с ответом на стресс поведенческих нарушениях [42].

CRH действует на мозг, чтобы активизировать симпатическую нервную систему с последующим возбуждением секреции адреналина мозговым веществом надпочечников и норадренергического оттока к сердцу и почкам [7]. Другие последствия действия CRH включают увеличение среднего артериального давления и частоты сердечных сокращений. При этом CRH ингибирует парасимпатическую сердечную активность. На периферии CRH вызывает вазодилацию и гипотензию [61] [62]. Физиологическая роль CRH в регулировании вегетативной нервной системы поддерживается данными, демонстрирующими эффект антагонистов рецепторов CRH (9-41) на уменьшение индуцированной стрессом секреции адреналина [28].

CRH стимулирует электрическую активность нейронов в различных мозговых областях, которые содержат CRH рецепторы, включая голубоватое место, гиппокамп, кору мозга и гипоталамус а также двигательные нейроны спинного мозга [32]. Напротив, CRH имеет ингибирующее действие на боковую перегородку, таламус и гипоталамный PVN. Активация системы голубоватое место-норадреналин приводит к активизации и усилению бессонницы. Дисфункция этой системы вовлечена в патофизиологию депрессии и беспокойства [2] [25] [93] [105].

CRH вызывает генерализованное увеличение электроэнцефалографической активности связанное с бессонницой и уменьшением временем сна. В низких дозах CRH воздействует на двигательную активность и гипофиз-надпочечную функцию, крысы остаются активными и бдительными и показывают уменьшение медленного сна. Высокие дозы CRH стимулируют возникновение приступов, которые являются неразличимыми от приступов, произведенных электрическим раздражением миндалевидного тела, что подтверждает роль CRH в активации мозга [24] [32] [50] [85].

Механизмы, которые включают и выключают ответ на стресс неясны. Однако, имеется разрозненная информация относительно управления секреции CRH другими трансмиттерными системами. Антагонисты гаммааминобутуровой кислоты (GABA) и бензодиазепин имеют подавляющий эффект на CRH нейроны, принимая во внимание, что холинергические и серотонинергические нейроны стимулируют производство CRH. Норадреналин и опиодные пептиды имеют стимулирующие и подавляющие эффекты на производство CRH в зависимости от дозы и вовлеченного подтипа рецептора. Глюкокортикоиды - мощные ингибиторы производства CRH. Ингибирование производства CRH глюкокортикоидами установлено непосредственно на уровне PVN гипоталамуса, а также косвенно, через действие на CRH рецепторы в гиппокампе. Глюкокортикоиды проявляют стимулирующую роль на CRH нейроны в миндалевидном теле и возможно в системе голубоватое место-норадреналин. Последний эффект может иметь фундаментальную важность в пролонгировании эффектов серьезного стресса, создавая петлю положительной обратной связи между системами норадреналином и CRH [9] [11] [97].

При нормальном состоянии, имеется баланс между CRH пептидами и плотностью рецепторов CRH. Стресс или адреналэктомия приводят к гиперсекреции CRH и последовательному уменьшению рецепторов в аденогипофизе. Аналогично, хроническое введение кортикостерона вызывает дозозависимое уменьшение числа рецепторов CRH в аденогипофизе. Напротив, повреждение PVN, приводит к сильному сокращению гипоталамной секреции CRH и увеличивает плотность рецепторов CRH в гипофизе [18]. Эффекты CRH и продуктов гипофиз-надпочечной активации на CRH рецепторы мозга, которые отвечают за поведенческие и вегетативные аспекты, могут быть различны, то есть CRH увеличивается быстрее, чем уменьшаются его собственные рецепторы [42].

Система голубоватое место-норадреналин

Голубоватое место и другие норадренергические группы клеткок известны как система голубоватое место-норадреналин. Эта система, как полагают, вносит большую часть норадреналина в мозг, поскольку плазменный норадреналин не может пересечь гематоэнцефалический барьер. Мозговой норадреналин служит глобальной, чрезвычайной сигнальной системой, которая ведет к уменьшению нейровегетативных функций - еды и сна. Норадреналин также вносит вклад в усиление в нейроэндокринного ответа на стресс, включая активацию HPA оси. Также он активизирует миндалевидное тело, мозговой локус, связанный с поведением при опасности. Кроме того, производство норадреналина в течение стресса ингибирует medial prefrontal cortex и, таким образом, может влиять на две его ключевые функции (изменение настроения от одного состояния до другого, основанное на внутренних и внешних стимулах и генерация нового сложного поведения) [19] [34]. Кроме того, обеспечивая отдаленное хранение эмоциональных воспоминаниий в участках типа гиппокампа и полосатого тела, норадреналин может вносить вклад в последующую уязвимость к стрессу у некоторых субъектов, облегчая вызов воспоминаний о травмирующих сутуациях [13] [35] [36] [52].

Взаимные невральные связи существуют между PVN CRH и норадренергическими нейронами ствола мозга центральной системы ответа настресс с CRH и норадреналином, стимулирующими друг друга, прежде всего через бета1 норадренергические рецепторы. Саморегулирующиеся ультракороткие петли отрицательной обратной связи, также присутствующие в PVN CRH и норадренергических нейронах ствола мозга, вместе с коллатеральными волокнами ингибируют секрецию CRH и катехоламинов соответственно, посредством пресинаптических CRH и альфа2-норадренергических рецепторов. CRH и катехоламинергические нейроны стимулируются серотонинергической и холинергической системами и ингибируется GABA / бензодиазепином и опиоидными пептидами нейронной системы мозга [14] [18].

Аргинин вазопрессин

Аргинин вазопрессин парвоцеллюлярные нейроны PVN гипоталамуса играют важную роль в ответе на большинство видов стресса. Кроме дополнительной роли сохранения жидкости в организме и управления осмоляльностью плазмы, PVN AVP служат альтернативным гипоталамным средством усилиления секреции АКТГ. AVP и CRH имеют синергическое действие в течение стресса, чтобы стимулировать секрецию избыточного количества АКТГ [60].

Аргинин вазопрессин производится аксонами срединного возвышения и через портальную систему достигает клеток аденогипофиза. Аргинин вазопрессин действует как активатор секреции АКТГ, связываясь с V1b рецепторами. Одна группа парвоцеллюлярных PVN нейронов секретирует CRH и AVP, принимая во внимание, что другая группа секретирует или CRH или AVP. Относительный процент нейронов, которые секретируют оба нейропептида, значительно увеличена в течение стресса. Терминальные парвоцеллюлярные PVN CRH и AVP нейроны проецируются к различным участкам, включая норадренергические нейроны ствола мозга и гипофизальную портальную систему срединного возвышения.

CRH и AVP нейроны паравентрикулярного ядра также проецируются для активизации POMC-нейронов дугообразного ядра гипоталамуса, которые, в свою очередь, взаимно проецируются к PVN CRH и AVP нейронам, иннервирующим систему голубоватое место-норадреналин центральной системы ответа на стресс и заканчиваюшиеся на нейронах контроля боли заднего мозга и в спинном мозге. В течение гиповолемического стресса, AVP становится основным средством, усиливающим секрецию АКТГ. Кроме того, в течение хронического или длительного стресса, могут наблюдаться изменения управления секрецией АКТГ от CRH и AVP [44] [60] [71].

В дополнение к эндокринной и метаболической роли, AVP участвует в некоторых поведенческих ответах на стресс. Интрацеребровентрикулярное введение доз AVP в несколько пикограмм, стимулирует длительное облегчение (facilitation) у крыс. Было предположено, что AVP играет определенную роль в управлении мужской агрессией [32].

Нейропептид Y

Нейропептид Y (NPY) является важным нейромодулятором, который влияет на поведение, секрецию гормонов гипофиза, вегетативную нервную систему и другие нейротрансмиттерные системы. Несколько исследований показали изменения производства NPY при стрессе и ментальной болезни [110] [111]. Предположено, что NPY играет важную роль в формировании циркадных ритмов через воздействие от таламического вентролатерального к гипоталамному супрахиазматическому ядру. Обнаружено, что у млекопитающих при введении NPY наблюдается чрезмерное потребление пищи. Вероятно, NPY модулирует пищевые центры гипоталамуса. Действительно, величина индуцированного NPY чрезмерного потребления пищи выше, чем вызванное любым фармакологическим средством [45].

В ранних исследованиях было предположено, что NPY увеличивает гипоталамный CRH и что интра-PVN введение NPY увеличивает уровни АКТГ и кортикостерона у крыс [41]. Несколько других исследований обнаружили свидетельства, что NPY играет роль транквилизатора для мозга [5] [110] [117]. Например, была замечена отрицательная корреляция между беспокойством и уровнями NPY в цереброспинальной жидкости пациентов. Беспокойство - основной компонент депрессивного синдрома, и эти два психопатологических состояния могут иметь общую биологическую основу, поскольку оба отвечают на классическое лечение антидепрессантами. Микровведение NPY в центральное ядро миндалевидного тела воспроизвели нейролептический эффект интрацеребровеникулярного введения NPY, но не затрагивали потребление пищи. Влияние NPY на аппетит и беспокойство могут быть анатомически и функционально разделены и, кажется, независимы от друг друга. Нейролептическое действие NPY наиболее вероятно обусловлено Y1 рецепторами в миндалевидном теле [45] [46] [82] [111].

Другие системы

Мезокортикальные и мезолимбические компоненты дофаминергической системы, иннервированны и активизированны системой голубоватое место-норадреналин, системой PVN CRH и глюкокортикоидами в течение ответа на стресс. Мезокортикальная система, которая включает дофаминергические нейроны вентральной покрышки среднего мозга (tegmentum), которые посылают сигналы префронтальной коре, участвует в феномене упреждения, несет когнитивные функции и проявляет супрессивный эффект на систему ответа на стресс. Мезолимбическая система, которая состоит из дофаминергических нейронов, вентральной покрышки среднего мозга котрые иннервируют nucleus accumbens, играют основную роль в мотивационном поведении [18]. Состояния эйфории или дисфории возможно определяются мезолимбической системой, которая является целевой для воздействия некоторых веществ, например кокаина [34].

Миндалевидное тело активизировано в течение ответа на стресс прежде всего катехоламинергическими нейронами ствола мозга или внутренними эмоциональными стрессорами, возможно произведенными в ассоциированных областях коры [16]. Активация миндалевидного тела важна для эмоционального анализа и коррекции информации о данном стрессоре [52]. В ответ на эмоциональные стрессоры, миндалевидное тело может непосредственно стимулировать центральные компоненты системы ответа на стресс и влиять на активность мезокортикальной дофаминергической системы. CRH нейроны в центральном ядре миндалевидного тела отвечают на глюкокортикоиды и их активация ведет к беспокойству, страху и возбуждению системы ответа на стресс. Гиппокамп имеет важное, главным образом супрессивное влияние на активность миндалевидного тела, PVN CRH и системы голубоватое место-норадреналин [8] [66] [76] [89] [107].

Паравентикулярное ядро, CRH/AVP-производящие нейроны и система голубоватое место-норадреналин взаимно иннервированы POMC-нейронами дугообразного ядра гипоталамуса [19]. Активации системы ответа на стресс стимулирует гипоталамную секрецию POMC пептидов, которая ингибирует активность центральных компонентов системы ответа на стресс и через ромбовидный и спинной мозг производит аналгезию. POMC пептиды также стимулируют мезокортиколимбическую систему и могут производить эйфорию [80].

Вещество P ингибирует PVN CRH нейроны и одновременно активизирует систему голубоватое место-норадреналин [18]. Возможно, уровни вещества P увеличиваются при периферической активации соматических афферентных волокон и поэтому могут вносить вклад в изменения деятельности системы ответа на стресс при хронических воспалительных состояниях [48].

Активация PVN CRH/AVP и системы голубоватое место-норадреналин увеличивает внутреннюю температуру [18]. Когда норадреналин и CRH вводятся интрацеребровентрикулявно, они могут причинять увеличение внутренней температуры, возможно посредством воздействия на септальные и гипоталамные центры, регулирующие температуру. Было показано, что CRH является медиатором некоторых пирогенных эффектов некоторых воспалительный цитокинов - фактора некроза опухоли альфа (TNF-alpha), интерлейкина-1 (IL-1) и интерлейкина-6 (IL-6). Все они могут стимулироваться липополисахаридами, которые является бактериальными пирогенами [27].

Длительный физический или психологический стресс может уменьшать внутреннюю температуру, по крайней мере у грызунов. Считается, что это следствие быстрой потери энергии, которая превышает способность организма поддерживать температуру с помощью катаболических процессов. Уменьшение внутренней температуры тела может обеспечивать определенный защитный механизм, чтобы ограничить ответ на стресс, заметно замедляя метаболические функции различных систем. Однако, такая индуцированная стрессом гипотермия может закончаться активацией других трансмиттерных систем, например, тиротропинвысвобождающего гормона (TRH), который, как известно, стимулирует образование язвы желудка - обычное последствие серьезного и длительного стресса различных видов.

Обычно, в течение ответа на стресс происходит существенное подавление потребления пищи. Это, вероятно, результат воздействия на центры аппетита / насыщения в мозге. CRH может быть эндогенным посредником индуцированного стрессом ингибирования потребления пищи [103]. Введение CRH вызывает глубокую анорексию у макак [33]. Вероятно, в этот эффект может быть вовлечено подавление секреции NPY. NPY ингибирует систему голубоватое место-норадреналин и активизирует парасимпатическую систему, которые участвуют в процессе пищеварения и хранении питательных веществ [56] [82].

ЭМОЦИИ И ПСИХОЛОГИЧЕСКИЙ СТРЕСС

Чем больше продвинутых специфических событий находится в эволюционной цепи, тем сильнее развит мозг. Люди характеризуются самым высоким уровнем вклада мозга в обработку информации. Поскольку хорошо развитый мозг ответственен за сложные социальные навыки и составляет субстрат души, люди особенно социальны и оптимальные условия для их функционирования обычно требуют наличия ''significant others''. Из-за хорошо организованной психики и богатого опыта обучения, тонкие социальные стимулы могут затрагивать их чувство собственного достоинства.

В большинстве случаев, родительская забота необходима для адекватного роста и развития молодых [53]. У приматов, статус ''равный по положению'' необходим с детства до взрослой жизни [81]. Во взрослой жизни, большинство людей ищет комфорт и удовольствие с ''significant others''. Такие социальные взаимодействия создают состояние взаимозависимости, которые делают присутствие ''significant others'' необходимыми для оптимального функционирования индивидуума.

Специфическая природа вышеупомянутых отношений заставляет мозг воспринимать присутствие ''significant others'' как стимул безопасности и удовольствия. Потеря, или даже потенциальная потеря любви, обычно воспринимается мозгом как угроза и активизирует те же самые механизмы как при реакции на другие стрессоры.

Другая обычная форма психологического стресса связана с угрозой чувства собственного достоинства индивидуума. Такая угроза создает состояние опасения проигрыша окружающей среде. Люди сильно различаются в отношении субъективного восприятия угрозы. Мы считаем, что уязвимость индивидуума к стрессу определяется балансом между двумя различными силами, а именно, стрессом и гибкостью. Генетические факторы и влияние окружающей среды, особенно в критические периоды развития, вносят вклад в психологические характеристики каждого индивидуума [18].

Эмоции регулируются лимбической системой. В этом регулировании участвуют сенсорные таламические ядра, базолатеральное и миндалевидное тело, голубоватое место, гиппокамп и гипоталамус. Этот же комплекс структур головного мозга участвует в стрессовом нейроцикле, что может объяснить, почему эмоциональные угрозы, особенно эффективны в мобилизации системы ответа на стресс у людей [19].

Некоторые факторы, которые определяют ответ индивидуума на стресс, как предположено количественной генетикой человеческого поведения, унаследованы. По некоторым оценкам, приблизительно от половины до двух третей различий в чертах индивидуальности, определяются генетическими факторами [18]. Генетический полиморфизм и клинически существенные изменения экспресии генов вовлечены в регулирование системы ответа на стресс. Существенное количество различий ответа на стресс зависит от окружающей среды, включая события в ранней жизни и более поздние события с переменными или постоянными эффектами. Младенчество, детство и юность - периоды увеличенной мозговой пластичности. Патологическая активация системы ответа на стресс в течение этих критических периодов может иметь глубокий эффект на ее функцию, приводя к предрасположению к патологическим состояниям [18].

В этих стадиях развития, психосоциальные травмы приводят в движение каскад ментальных изменений, который часто заканчиваются отдаленной предрасположенностью к беспокойству, депрессии или к другим связанным со стрессом болезням [74]. Несмотря на слабую изученность этого явления, в нескольких исследованиях была показана связь между активностью HPA осия, беспокойством и настроением [47].

В исследованиях приматов было обнаружено, что разделение детенышей и матерей - мощный стрессор, который причиняет серьезные поведенческие нарушения. Немедленно после разделения, происходит стадия протеста, которая проявляется беспокойством и волнением, вероятно отражающим попытки детеныша вернуться к матери. Эта стадия продолжается от 24 до 48 часов и сопровождается стадией отчаяния. Отмечается существенное уменьшение подвижности и потребления пищи. Повторное воздействие такой социальной сепарации приводит к прогрессирующим нарушениям поведенческих и нейроэндокринных ответов детеныша [99].

Детеныши макак воспитывающиеся без матерей только с ''равными по положению'', показывают биологические и поведенческие расстройства, подобные замеченным при депрессии (гиперкортизолизм, беспокойство и страх), особенно при воздействии психосоциального стресса. Интересно, что разрушение социальных связей между этими ''равными по положению'' детенышами, приводят к поведенческим ответам, которые являются еще более чрезвычайными чем ответы, при разделении детеныша и матери. Отдаленные биологические и поведенческие особенности этих животных, поразительно похожи на обнаруженные у пациентов с историей травмы [49] [81].

СИСТЕМА ОТВЕТА НА СТРЕСС

CRH и норадреналин, вместе с периферической секрецией больших количеств глюкокортикоидов и катехоламинов, затрагивают фактически каждую клетку в организме [19]. Активное использование запасов энергии происходит в нескольких органах, который требует дополнительного кислорода. Частота сердечных сокращений увеличена. Частота дыхания увеличена, бронхи расширены для лучшей оксигенации. Происходят существенные изменения в кровотоке для перераспределения питательных веществ и кислорода. Активация HPA оси производит глубокий подавляющий эффект на воспалительный иммунный ответ, так как фактически все компоненты иммунного ответа ингибируются кортизолом [27]. Вследствие глобальных противовоспалительных и иммуносупрессивных эффектов глюкокортикоидов на клеточном уровне, происходит изменения функций и движения лейкоцитов, уменьшается производство цитокинов и медиаторов воспаления, ингибируется воздействие последних на ткани-мишени. Эти эффекты также проявляются в состоянии воспалительного стресса, когда концентрации глюкокортикоидов увеличены. Стресс также связан с нарушением висцеральных функций [87].

Кортикотропинвысвобождающий гормон был локализован в разнообразных периферических тканях. CRH был найден в мозговом веществе надпочечников и, как сообщалось, увеличивал возбуждение висцеральных нервов и геморрагическое напряжение. CRH-подобная иммунореактивность и мРНК CRH были обнаружены в лимфоцитах, где они могут играть определенную роль в регулировании иммунной функции. Другие ткани, в которых CRH был локализован, включают тестикулы (клетки Лейдига), поджелудочную железу, желудок и тонкий кишечник [1]. Хотя CRH не обнаружен в кровотоке при нормальных обстоятельствах, его высокие уровни, вероятно происходящие из плаценты, были найдены в плазме беременных женщин [73].

Гастроинтестинальный тракт

Гастроинтестинальный тракт - один из наиболее уязвимых участков при ответе на психологический стресс [29]. Тошнота является обычной для людей в психологически сложной ситуации. Также такие ситуации часто сопровождает понос. Осложнение после серьезной травмы или угрожающего жизни стресса может вызывать повреждение слизистой желудка и кровотечение.

В исследовании грызунов, стресс был связан с ингибированием желудочной секреции и активности, ингибированием или низкой подвижностью кишечника и повышением транзита в толстой кишке. Также наблюдается уменьшение секреции муцина, уменьшение кровотока в слизистой, дегрануляция тучных клеткок, окислительные повреждения и увеличение восприимчивости к воспалению и образованию язв [88]. Введение CRH репродуцирует многие из вышеупомянутых эффектов, а антагонисты CRH-R1 подавляют образование язв при стрессе, вызывают уменьшение секреции муцина и транзит в толстой кишке. Эти результаты указывают на то, что эндогенная активность CRH-R1 ответствена за большинство гастроинтестинальных эффектов при стрессе.

Гипотеза авторов состоит в том, что стресс селективно активизирует группу вагальных эфферентов, которые стимулируют производство некоторых химических трансмиттеров специфических нейронов нервной системы тонкого кишечника, которые участвуют в ответе на стресс. Эти нейроны влияют на физиологический паттерн сокращаемости гладких мышц. Электрический сигнал распространяется к другим долям гастроинтестинального тракта, изменяя их сокращаемость. Трансмиттеры, производимые этими стресс-отзывчивыми нейронами тонкого кишечника, производят различные медиаторы иммунных клеток (например, 5-HT, PAF, реактивные содинения кислорода, амины) которые вызывают повреждения тканей.

В конечном счете, ускорение реакции гастроинтестинального тракта на стресс происходит двумя путями. Сначала, воздействие обычно изолированных нервных окончаний на воспалительные медиаторы приводит к уменьшению их порога и увеличения их афферентного воздействия на мозг и другие периферические синапсы, приводя к ложной активации некоторых рефлексов (например, гастроколического рефлекса, который увеличивает транзит толстой кишки в ответ на растяжение желудка). Во-вторых, изменение мембранной проницательности происходит с последующим внутриклеточным ацидозом, отеком и нарушением работы протонного насоса. Эти изменения приводят к уменьшению барьерной функции и диффузии через стенку кишечника, причиняя дальнейшее раздражение, активацию иммунных клеток и повреждение тканей. Некоторые свидетельства говорят о том, что CRH может быть трансмиттером, стимулирующим стресс-отзывчивые вагальные эфференты мозга и, возможно, производится стресс-отзывчивыми нейронами тонкого кишечника [41E].

Репродуктивная ось

Репродуктивная ось ингибируется на всех уровнях различными компонентами HPA оси. Непосредственно или через дугообразные POMC нейроны, CRH подавляет GnRH нейроны дугообразного и преоптического ядра. Глюкокортикоиды проявляют ингибирующие эффекты на уровнях GnRH нейронов, гонадотропина, влияя прежде всего на секрецию лютеинизирующего гормона (LH) и непосредственно на гонады. CRH также является мощным регулятором действия LH на клетки Лейдига. LH непосредственно стимулирует секрецию серотонина, который действует на 5-HT2 рецепторы, чтобы стимулировать секрецию CRH. Эта обратная связь служит, чтобы уменьшить производство андрогенов гонадотропином [19].

В течение стресса воспалительные цитокины подавляют репродуктивную функцию на нескольких уровнях. Эти эффекты проявляются прямо и косвенно, активизируя гипоталамный невральный цикл, в котором секретируется CRH и POMC пептиды и периферические уровни глюкокортикоидов увеличены [27].

Третий триместр беременности - другое состояние, характеризованное гиперкортицизмом и единственное известное физиологическое состояние у людей, у которых CRH циркулирует в плазме в уровнях достаточно высоких, чтобы вызвать активацию HPA оси. Хотя распространение CRH плацентарного происхождения связано с высокой аффинностью к CRH-связывающим белку, циркуляции свободной фракции достаточно, чтобы объяснить эскалацию гиперкортицизма, когда концентрация CRH-связывающего белка постепенно начинает уменьшаться после 35-й недели беременности. Плацентарный CRH может играть роль в ускорении родов. Введение антагонистов CRH-R1 в эмбрион овцы задерживало начало родов [20].

Подавление гонадной функции, вызванное хронической активацией HPA оси, было обнаружено у тренированных бегунов обоих полов, балерин и у индивидуумов с нервной анорексией и при голодании. У этих субъектов увеличены вечерние уровни кортизола в плазме и уровни АКТГ, увеличена экскрекция свободного кортизола в моче и уменьшена секреция АКТГв ответ на экзогенный CRH. Мужчины имеют низкие уровни LH и тестостерона, женщины имеют гипогонадотропный гипогонадизм и аменорею. Характерным для атлетов являются признаки абстиненции и ожирения, если по любой причине они прекращают установившуюся практику тренировок. Этот синдром возможно является результом прекращения ежедневной индуцированной тренировками секреции POMC пептидов и дофамина [57] [58] [63].

Взаимодействие между CRH и репродуктивной осью двунаправленное. Было обнаружено присутствие эстроген-отзывчивых элементов в регионе промотора гена CRH и прямых стимулирующих эффектов эстрогенов на экспрессию CRH. Эта находка указывает на CRH и ось HPA как на потенциальную цель гонадных гормонов и как на потенциальный медиатор связанных с полом различий в ответе на стресс и активности HPA оси [15] [16].

Ось роста

Ось роста также ингибируется на многих уровнях в течение стресса. Длительная активация HPA оси ведет к подавлению секреции соматотропина и ингибированию действия соматомедина C и других факторов роста на их ткани - мишени. Последнее возможно через ингибирование c-jun/c-fos гетеродимеров лиганд-связанными рецепторами к глюкокортикоидам [18]. Резкое увеличение концентрации соматотропина в плазме могут происходить в начале ответа на стресс или после введения глюкокортикоидов, возможно, через возбуждение производства соматотропина глюкокортикоидами через глюкокортикоид-отзывчивые элементы. Кроме прямых эффектов, глюкокортикоиды, которые играют основную роль в подавлении роста, наблюдаемого при длительном стрессе, усиливают секрецию соматостатина, вызванную CRH, с ингибированием результирующей секреции гормона роста, что является потенциальным механизмом индуцированного стрессом подавления секреции соматотропина [19].

В некоторых стресс-индуцированных расстройствах с гиперактивацией HPA оси, беспокойства или меланхолической депрессии, уровни соматотропина и IGF-1 значительно уменьшены. По сравнению со здоровыми субъектами, пациенты с паническим расстройством имеют ослабленный ответ оси соматотропина на внутривенно введенный клонидин, а у детей с беспокойством ответ не достигает максимальных уровней. При меланхолической депрессии, секреция соматотропина уменьшена и индуцированное дексаметазоном увеличение уровней соматотропина ослаблено [4] [16].

Метаболизм и лептин

Глюкокортикоиды имеют глубокие ингибирующие эффекты на соматотропин и гонадное производство стероидов и противодействуют действиям этих гормонов при катаболизме жировой ткани (липолиз) и анаболизме костей и мышц. Хроническая активация системы ответа на стресс увеличивает висцеральную тучность, уменьшает массу костей и мышц и подавит активность остеобластов. Интересно, что фенотип центрального туловищного ожирения и уменьшения массы мышц и костей, общий для пациентов с синдромом Кушинга и некоторых пациентов с диагнозом меланхолической депрессии, беспокойства и метаболического синдрома X (висцеральное ожирение, резистентность к инсулину, дислипидимия, гипертония) или ''псевдо Кушинг'' [3] [30] [67].

Поскольку увеличенный глюконеогенез - характерная особенность ответа на стресс и потому что глюкокортикоиды стимулируют резистентность к инсулину, активация HPA оси может вносить вклад в ухудшение диабета в течение периодов эмоционального стресса или при воспалительных и других болезнях. Действительно, умеренная хроническая активация HPA оси недавно была обнаружена у пациентов с диабетом при умеренном или плохом гликемическом контроле. Индуцированная глюкокортикоидами, прогрессивно увеличивающаяся висцеральная тучность непосредственно приводит к дальнейшей резистентности к инсулину и ухудшению гликемического контроля пациентов с сахарным диабетом. Хроническая активация системы ответа на стресс у таких пациентов участвует в порочном цикле увеличивающейся гипергликемии, гиперхолестеринемии и потребностей в инсулине [16].

ДИСФУНКЦИЯ СИСТЕМЫ ОТВЕТА НА СТРЕСС

Нормальный ответ на стресс

Эффективный ответ на стресс своевременно вызывается, достигает амплитуды, соразмерной с его интенсивностью и прекращается после того, как воздействие закончено [34]. Эффекты влияния стресса на организм обычно толерантны и имеют характер переходного процесса. Из-за глобального влияния ответа на стресс на весь организм, дисфункция может затрагивать фактически любой орган или организм в целом [35]. Уязвимость определенных систем организма изменяется от одного индивидуума к другому. Аналогично, серьезный или длительный стресс может причинять беспокойство или депрессию у некоторых индивидуумов, сексуальные нарушения у других, синдром раздраженного кишечника или язвенную болезнь в третьей группе [22] [69] [94]. Уязвимость к любому из этих синдромов определяется генетической и конституционной предрасположенностью индивидуума и может быть улучшена или ухудшена факторами окружающей среды, особенно в критические периоды развития.

Хроническая гиперактивация системы ответа на стресс

Лимитированная по времени природа ответа на стресс делает его временные антирепродуктивные, катаболические, иммуносупрессивные и другие эффекты, скорее выгодными чем повреждающими. Напротив, состояние хронической активации системы ответа на стресс может вести к патологии. Поскольку CRH координирует поведенческую, нейроэндокринную и вегетативную адаптацию в течение стрессовых ситуаций, увеличенное и пролонгированное производство CRH, вероятно, вносят вклад в патогенез и проявления этих синдромов [16].

Лучший пример хронической гиперактивации системы ответа на стресс проявляется при меланхолической депрессии [38]. Этот синдром представляет пример дисрегуляторной активации обобщенного ответа на стресс, что ведет к гиперактивизированной, хронической активации HPA оси, системы голубоватое место-норадреналин и относительной иммуносупрессии [36]. Действительно, экскрекция кортизола увеличена и ответ на экзогенный CRH уменьшен. Эти результаты говорят о том, что при депрессии, происходит гиперсекреция CRH, что может участвовать в инициировании и поддержании порочного цикла. Недавно, при аутопсии пациентов с депрессией было найдено заметно увеличенное число PVN CRH и AVP нейронов. В двух современных исследованиях, у пациентов с депрессией была обнаружена атрофия гиппокампа а также уменьшение размера и метаболической активности subgenual medial prefrontal cortex. Является ли любое из этих изменений генетически определенным, индуцированным внешними факторами или и тем и другим, неясно. Каждое из этих изменений может приводить к гиперактивации системы ответа на стресс и к меланхолической депрессии [34].

Вследствие хронического или рекуррентного гиперактивного стресса, пациенты с меланхолической депрессией могут выдержать серьезные последствия остеопороза, различные уровни и паттерны метаболического синдрома X и врожденной и индуцированной Th1 иммуносупрессии. Исследование минеральной плотности кости у молодых женщин с постоянной депрессией показало наличие клинически существенного уменьшения плотности костей [79]. Концентрация остеокальцина в плазме и пиридинолина в моче были уменьшены, указывая на ''низкоуровневый'' остеопороз, подобный наблюдаемому у пациентов при синдроме Кушинга [77].

За последние годы, многочисленные пациенты с меланхолической депрессией, гиперкортицизмом и ожирением были упомянуты различными авторами при исключении диагноза синдрома Кушинга [36] [37] [59]. Авторы разработали объединенный дексаметазон-CRH тест, который позволяет дифференцировать пациентов с псевдо-Кушинг синдромом от пациентов с истинным синдромом Кушинга. Первая группа, имеет индуцированный депрессией метаболический синдром X, с отдельными или всеми его проявлениями. В тестировании, выполненном авторами, субъекты с ожирением без депрессии без или с проявлениями метаболического синдрома X имеют нормальный индекс производства кортизола.

Кроме остеопороза и метаболического синдрома X, пациенты с меланхолической депрессией являются стойкими к различным степеням атеросклероза, сердечно-сосудистой болезни, врожденной и индуцированной Th1 иммуносупрессии и некоторым инфекционным и опухолевым болезням. Если таких пациентов не лечить, они имеют уменьшенную на 15-20 лет продолжительности жизни, даже после исключения самоубийств, распространенность которых увеличена в этой группе [16] [34].

Кроме меланхолической депрессии, ряд других состояний может быть связан с длительной активацией HPA оси, включая нервную анорексию с или без недоедания, обсессивно-компульсивные расстройства, панику, хронический алкоголизм, синдром абстиненции после отказа от алкоголя и наркотиков, плохо контролируемый сахарный диабет 1 и 2 типа и гипертиреоз [19] [32] [37].

Нейропептид Y также играет важную роль в патогенезе связанных со стрессом болезней [68]. Уровни NPY уменьшены в цереброспинальной жидкости пациентов с депрессией [110] и хроматографические профили иммунореактивных материалов отличаются у пациентов и в контрольной группе [43] [83]. Отмеченно сокращение уровней NPY в тканях у самоубийц [114].

Лечение трициклическими антидепрессантами связано с увеличенными уровнями NPY в мозге крыс [113]. Электрошок увеличивает уровни NPY в тканях, в лобных корковых и гиппокамповых областях [70]. Было обнаружено, что литий увеличивает экспрессию NPY гена [51] [109].

Нервная анорексия и недоедание характеризуется увеличенными уровнями NPY в цереброспинальной жидкости [56], что может объяснить, почему HPA ось активизирована, хотя система голубоватое тело-норадреналин заметно гипоактивирована [63]. Глюкокортикоиды, стимулируя NPY и ингибируя PVN CRH и систему голубоватое место-норадреналин, вносят вклад в гиперфагию и ожирение, наблюдаемое при синдроме Кушинга [19]. Дефект синтеза лептина, замеченный у крыс Zucker, связан с гиперсекрецией NPY и глюкокортикоидов а также гипофункцией системы голубоватое тело-норадреналин, что приводит к серьезному ожирению [16].

Психосоциальная карликовость - термин, описывающий серьезное нарушение роста в детстком или подростковом возрасте с или без отсрочки наступления половой зрелости вследствие эмоциональных проблем [19]. Уменьшение секреции соматотропина, которая является обратимой после удаления ребенка из причинной социальной среды, связано с разнообразными поведенческими нарушениями, типа депрессии, извращенного аппетита и причудливого пищевого поведения. Кроме низкой секреции соматотропина, эти пациенты имеют дисфункцию щитовидной железы, похожюю на ''эутироидный'' синдром. Хотя относительно состояния HPA оси у детях с этим состоянием известно немного, подозревается, что по крайней мере ее центральный компонент хронически активизирован, что могло бы объяснить другие эндокринные нарушения и нарушения роста [18].

Хронический стресс в детстве связан с высокой частотй язвы желудка и синдромом раздраженного кишечника во взрослой жизни. Оба этих состояния часто взаимосвязаны и связаны с эмоциональными нарушениями и беспокойством [12] [31]. Недавно обнаруженные свидетельства говорит, что такие состояния определяются CRH нейронной активностью и, определенно, через рецепторы тип 1. Введение антагониста CRH-R1 крысам предотвращает развитие обоих болезней [41E].

Кортикотропинвысвобождающий гормон в слизистой оболочке гастроинтестинального тракта может играть определенную роль в модуляции ректальной афферентной функции, потому что он уменьшает порог и увеличивает интенсивность дискомфорта в ответ на набухание кишки [64]. Эти результаты совместимы с двойным эффектом CRH на афферентные проводящие пути. CRH является медиатором восприятия ректальных событий у людей. Было предположено, что активация системы голубоватое место-норадреналин при набухании толстой кишки служит когнитивной ветвью парасимпатической системы и играет важную роль в расстройствах, характеризованных сочетанием кишечных и психических признаков, типа синдрома раздраженного кишечника. С эфферентной стороны, CRH действует на голубоватое место, чтобы стимулировать длительное возбуждение транзита по ободочной и толстой кишке и разгрузки кишечника [72] [106].

Хроническая гипоактивация системы реакции на стресс

Гипоактивация системы реакции на стресс, при который хронически уменьшенная секреция CRH может кончаться патологической заторможенностью (hypoarousal), характеризует другую группу состояний. Пациенты с атипичной сезонной депрессией и синдромом хронической усталости попадают в эту категорию. В депрессивном состоянии (зима) у первых и в период усталости у последних, имеется уменьшение активности HPA оси. Точно так же у пациентов с фибромиалгией уменьшена экскреция свободного кортизола в моче и они часто жалуются на усталость. Пациенты с гипотиреозом также имеют свидетельства гипосекреции CRH. Одно из главных проявлений гипотиреоза - депрессия ''атипичного'' типа [34].

Прекращение курения связано с уменьшеним секреции кортизола и катехоламинов. Уменьшение секреции CRH в раннем периоде воздержания от никотина могло бы объяснять гиперфагию, сниженный обмен и увеличение веса, часто наблюдаемое у этих пациентов. При синдроме Кушинга, клинические проявления атипичной депрессии, гиперфагия и увеличения веса, усталость и анергия - совместимы с подавленим CRH нейронов, связанным с гиперкортицизмом. Период после лечения гиперкортицизма, послеродовой период и период после окончания хронического стресса также связан с атипичной депрессией, подавлением PVN CRH секреции и уменьшением активности HPA оси [18].

Теоретически, чрезмерный ответ HPA оси на воспалительные стимулы был бы похож на стресс или гиперкортицизм и вел бы к увеличенной восприимчивости индивидуума к инфекционным агентам или опухолям в результате подавления Th1, но увеличивал бы сопротивление аутоиммуннным / воспалительным болезням. Напротив, дефект ответа HPA оси на такие стимулы, воспроизвел бы глюкокортикоид-дефицитное состояние и увеличил бы относительную сопротивляемость инфекционным болезням и опухолям, но увеличил бы восприимчивость к связанным с Th1 аутоиммуннным / воспалительным болезням, таким как тиреоидит Хашимото или ревматоидный артрит [27].

Действительно, именно такие свойства были обнаружены в интересной паре почти гистосовместимых, с высоким уровнем врожденного стресса крыс Фишера и крыс Льюиса, соответственно, для их сопротивляемости или восприимчивости к воспалительным болезням [21] [48]. Можно предложить, что пациенты с ревматоидным артритом имеют увеличенную инцидентность атипичной депрессии, также как и умеренную форму гипокортицизма, потому что они имеют, как это ни парадоксально, нормальную 24-часовую экскрекцию кортизола и ослабленный надпочечный ответ на стресс хирургической операции. Дисфункция HPA оси скорее фактически играет главную роль в развитии аутоиммуннной болезни, чем является сопутствующим признаком. Это же может объяснять высокую инцидентность аутоиммуннных болезней в период после лечения гиперкортицизма и в послеродовой период, также как же как и при незамещенной надпочечной недостаточности.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Постигая механизм ответа на стресс и все более и более понимая серьезность дисрегуляции этого механизма, следует признать необходимость борьбы с любыми ненормальностями в системе ответа на стресс. Чем более безопасна окружающая среда, тем менее вероятно индивидуум испытает связанную со стрессом болезнь. Другой способ состоит в обучении склонных к стрессу пациентов улучшать их навыки преодоления стресса, минимизируя их реактивность к будущему стрессу. Глубокое понимание нейроэндокринологии стресса обеспечило новые инструменты для управления гиперфункцией системы реакции на стресс.

Сотни оригинальных статей и многочисленные исследования неоднократно указывали на CRH как на причину увеличения чувствительности организма к вредным стимулам и мобилизацию всех каскадов ответа на стресс. На основании обширных взаимодействий с эндокринной и вегетативной нервной системой, можно предположить, что CRH фактически влияет на каждую клетку в организме. Гиперфункция CRH - серьезное состояние, которое, вероятно, будет лежать в основе патофизиологии меланхолической депрессии, беспокойства, психосексуальных нарушений, сахарного диабета и функциональных гастроинтестинальных нарушений.

Одним из наиболее прогрессивных направлений в медицине является понимание роли непептидных антагонистов CRH непосредственно в системе ответа на стресс в мозге. Хотя эти работы все еще находятся в стадии исследования, доклинические результаты некоторых авторов указывают на эффективность и низкие побочные эффекты антагонистов CRH-R1 при умственных и физических расстройствах, которые усилены стрессом. Такие средства, вероятно, будут полезны при лечении широкого спектра психиатрических нарушений, таких как меланхолическая депрессия, нервная анорексия, обсессивно-компульсивное расстройство и наркотическая зависимость. Лечение некоторых медицинских болезней вероятно будет иметь выгоду от такой терапии, так как только она является клинически безопасной и фармакологически эффективной.