Chest Volume 115 Number 4 April 1999

Лечение легочного саркоидоза c помощью кортикостероидов. Шесть стадий лечения.

Marc A. Judson MD
Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, Medical University of South Carolina, Charleston, SC.

Схема кортикостероидной терапии для лечения легочного саркоидоза в настоящее время не стандартизована. Не имеется общепринятых методик лечения, наблюдения пациентов и дозировки кортикостероидов. Решение этих проблем важно по нескольким причинам. Во-первых, использование кортикостероидов может приводить к ненужными побочными эффектами. Во-вторых, недостаточное использование кортикостероидов может закончиться постоянной дисфункцией органа. В-третьих, пациенты, которые необосновано отнесены в категорию ''неподдающихся лечению кортикостероидами'' могут быть подвергнуты лечению другими потенциально опасными препаратами или даже трансплантации легкого.

Применение кортикостероидов включает шесть стадий: (1) первоначальная высокая дозировка, чтобы контролировать воспаление; (2) переход к поддерживающей дозировке, которая продолжит подавлять воспаление, но уменьшаеи риск побочных эффектов; (3) использование поддерживащей дозировки до принятия решения об отказе от кортикостероидов; (4) прекращение терапии; (5) наблюдение за возможным рецидивом; (6) новый цикл лечения, если происходит рецидив. Хотя эти стадии неоднократно описаны в литературе, они изучены недостаточно.

Эта статья описывает использование кортикостероидов для лечения легочного саркоидоза в терминах вышеупомянутых шести стадий. Предложенные схемы дозирования основаны на практических результатах лечения. Принятие решения о начале терапии зависит от нескольких факторов, которые включают историю болезни, ожидаемый ответ на лечение и его сопоставимость с побочными эффектами от терапии. Легочный саркоидоз уникален тем, что в отличие от других интерстициальных болезней легкого, он может стабилизироваться или исчезать вообще без терапии. Поэтому, важно знать о различном течении легочного саркоидоза при принятии решения, тем более, что терапия может приводить к существенным побочным эффектам.

Легочный саркоидоз обычно протекает в одной из двух форм. Острый легочный саркоидоз может проявляться ненормальностями рентгенограммы легких и нарушениями функции легкого или без них. Хронический легочный саркоидоз определяется как болезнь, признаки которой сохраняются более 2 лет [1]. Пациенты с хроническим легочным саркоидозом часто имеют прогрессирующую форму заболевания, которая требует кортикостероидной терапии.

Ненормальности рентгенограммы легких у пациентов с острым саркоидозом уменьшаются или стабилизируются в 60-90 % случаев [2]. Ремиссия наиболее чаще происходит у пациентов, у которых на первичной рентгенограмме имеется только грудная аденопатия (рентгенографическая стадия 1) чем когда ей сопутствуют паренхиматозные инфильтраты различные степени (рентгенографические стадии 2 и 3) [1].

Прогноз течения острого легочного саркоидоза хорошо коррелирует с некоторыми внелегочными проявлениями. Присутствие узловатой эритемы, артрита или лихорадки связано с хорошим прогнозом, в случае озноблённой волчанки, спленомегалии или вовлечения костей, прогноз считается плохим [2] [3]. Болезнь имеет худший прогноз у чернокожих пациентов [4] и у пациентов, у которых болезнь началась после 40 лет [3].

Спонтанная ремиссия происходят почти у двух третей пациентов с острым легочным саркоидозом, в то время как у 10-30 % развивается хроническая форма. Ремиссия часто происходит в первые 6 месяцев после постановки диагноза, хотя в некоторых случаях может требоваться от 2 до 5 лет [3].
Хронический легочный саркоидоз - постоянная и прогрессирующая болезнь с разрушением альвеолярной архитектуры и нарастающей дисфункции легкого [5] и приводит к развитию фиброза. На рентгенограмме как правило наблюдаются кистозно-фиброзные изменения (рентгенографическая стадия 4) с искажением архитектуры легкого, потерей объема и в терминальной стадии - сотовым легким. Смертность находится в пределах 1-6 %, и три четверти случаев смерти связаны с хронической прогрессирующей легочной болезнью [6], включая осложнения от аспергилломы [7]. Ранний альвеолит [8] и гранулематозное воспаление [9] поддаются стероидной терапии. Фиброз минимально поддается терапии или не поддается вообще. Интуитивно понятно, что схемы лечения должны отличатся в зависимости от того, имеет болезнь острое или хроническое течение.

Кортикостероидная терапия острого легочного саркоидоза

Течение острого легочного саркоидоза не может быть предсказано для конкретного пациента. Решение о начале кортикостероидной терапии для пациента, чья болезнь может исчезнуть спонтанно, необходимо принимать очень ответственно. Клинические факторы, описанные выше (узловатая эритема или ознобленная волчанка) могут использоваться для принятия решения. В таблице 1 изложены основные принципы принятия решения о начале лечения кортикостероидами.
Так как кортикостероиды могут давать существенные побочные эффекты, их использование не может быть оправдано у бессимптомных пациентов или с в случаях с умеренным течением болезни. Для пациентов с клиническими признаками, которые указывают на благоприятное течение болезни (узловатая эритема), выгоды от лечения часто перевешиваются возникающими побочными эффектами. Часто у этих пациентов можно использовать паллиативную терапию: нестероидные противовоспалительные средства при артралгии и лихорадке, бронхолитические средства и ингаляционные кортикостероиды при хрипах и кашле.

Таблица 1

Большинство пациентов с легочным саркоидозом будут иметь положительную динамику или ремиссию в течение 6 месяцев с момента постановки диагноза [10]. Поэтому рекомендуется, чтобы пациенты с умеренным легочным саркоидозом наблюдались в течение 3-6 месяцев, если это возможно [10] [11]. У пациентов, чье состояние состояние ухудшается в этот период, должна быть начата стероидная терапия. У пациентов с умеренным ухудшением функции легких, чье состояние не меняется в течение периода наблюдения, проводится стероидная терапия [10] или они наблюдаются далее.

У пациентов с серьезным ухудшением функции легких или с быстропрогрессирующими легочными проявлениями, кортикостероидная терапия должна быть начата немедленно. Лечение пациентов с хроническим течением легочного саркоидоза часто проходит в течение длительных периодов, иногда терапия пожизнена. Эти пациенты нуждаются в регулярном контроле их легочного статуса, если терапия прекращена, поскольку возможен рецидив болезни через несколько лет.

Некоторые авторы [12] рекомендуют использовать рентгенограмму легких для принятия решения о начале стероидной терапии. Большинство исследований [13] [14] [15] показало отсутствие связи отдаленного прогноза для пациентов, леченных кортикостероидами на основании только рентгенографических данных. Было показано, что бессимптомные пациенты с легочным саркоидозом не получают отдаленную выгоду от раннего начала кортикостероидной терапии, независимо от рентгенографическной стадии болезни [16]. На основаннии этих данных, у бессимптомных пациентов с нормальной легочной функцией стероидная терапия не должна проводиться только из-за наличия рентгенографических ненормальностей.

Лечение острого легочного саркоидоза с помощью кортикостероидов: шесть фаз лечения

Кортикостероиды - основной способ лечения острого легочного саркоидоза [11] в начальный период или при рецидиве, в отличии от поддерживающей терапии при хроническом легочном саркоидозе, определенного как болезнь, признаки которой сохраняются в течение более 2 лет [1]. Кортикостероиды дают улучшение рентгенографических ненормальностей и спирометрии за сравнительно короткий (3-7 месяцев) промежуток времени [14] [17]. Однако, рандомизированные исследования [14] [15] [17] [18] не показали отдаленную выгоду спустя 5 лет после терапии. В недавнем исследовании [19] предположено, что кортикостероиды могут увеличивать риск рецидива.

Гранулематозное воспаление при саркоидозе обычно продолжается от нескольких месяцев до нескольких лет. Первоначальная цель противовоспалительной терапии - подавление острого воспаления, которое состоит из альвеолита и гранулематозного воспаления. Впоследствии, противовоспалительная терапия необходима, чтобы избежать возобновления клинически существенного воспалительного ответа. В некоторый момент времени, должно быть принято решение о прекращении терапии и пациент должен наблюдаться на предмет возможного рецидива. В идеале, кортикостероидная терапия должна быть прекращена, когда не имеется никакого потенциала для возобновления альвеолита и гранулематозного воспаления. Однако, противовоспалительная терапия настолько эффективно подавляет воспалительный ответ, что крайне сложно определить момент, когда не имеется дальнейшего потенциала для рецидива. Поэтому, лечение легочного саркоидоза кортикостероидами может быть категоризирована в шесть стадий (Таблица 2). Ни дозировки ни продолжительность стадий не стандартизированы. Вероятно, эти шесть стадий должны быть индивидуализированы на основании серьезности болезни и ответа пациента на терапию. Однако, в медицинской литературе были предложены примерные дозировки и продолжительности стадий, которые в настоящее время рассматриваются как общетерапевтические руководящие принципы.

Таблица 2. Шесть фаз лечения

Начальная дозировка

Оптимальная начальная дозировка кортикостероидов неизвестна. Начальная стартовая доза преднизона обычно составляет от 30 до 40 mg ежедневно [11] [12], хотя назначение 1 mg/kg также рекомендуется. В [20] предполагалось, что большая дозировка может потребоваться, если имеются серьезные повреждения глаз, значительная гиперкальцемия, неврологические осложнения или вовлечение миокарда [12].

Переход к поддерживающей терапии

Симптоматическое улучшение обычно происходит в пределах одного месяца после начала терапии, и с этого момента можно начинать снижение дозировки в течение 2-6 недель. В [11] [20] предположено, что отсутствие улучшения в пределах одного месяца подразумевает, что пациент невосприимчив к действию кортикостероидов или саркоидоз не является основной причиной легочной дисфункции. В случае более продолжительной терапии и большей дозировки, эта ситуация встречается редко. Переход к поддерживающей дозе обычно происходит за 1-3 месяца [6] [12] [20], срок более 6 месяцев также был предложен [21] .

Решение о переходе к поддерживающей дозе должно быть основано на стабилизации или улучшении легочной функции [11] [20]. Спирометрия позволяет адеквантно оценить легочную функцию в большинстве случаев.

Некоторые авторы [10] [23] использовали рентгенограмму легких, чтобы контролировать клинический статус пациентов. Исследования функции легких и рентгенограмма должны быть расценены как дополнительные тесты. Рентгенограмма обнаруживает присутствие и степень паренхиматозного вовлечения, а исследования функции легких оценивают физиологические последствия болезни.

Рентгенограмма легких должна производиться, когда у пациента происходит ухудшение легочной функции, потому что это может предполагать наличие неизвестной ранее клинической проблемы. Например, нормальная рентгенограмма на фоне ухудшения легочной функции может предполагать эндобронхиальный саркоидоз, стероидную миопатию или сосудистую болезнь. Кардиомегалия может означать вовлечение миокарда в саркоидоз. Обнаружение новых инфильтратов на рентгенограмме может побудить начать более агрессивную иммуносупрессивную терапию. Хотя некоторые авторы [10] [23] использовали рентгенограмму, чтобы контролировать клинический статус пациента, полезность последовательных рентгенограмм в случае устойчивой или улучшающейся легочной функции является спорной.

Увеличение дозировки кортикостероидов у бессимптомных пациентов с ухудшением легочной функции или рентгенограммы также спорно. Дозировка кортикостероидов обычно не меняется, если не имеется значительного ухудшения легочной функции [20], потому что легочный саркоидоз может иметь колебательное течение непосредственно перед ремиссией. Легочные инфильтраты могут появляться на рентгенограмме до развития признаков дисфункции легкого [23].

После того, как у большинства пациентов с острой формой легочного саркоидоза после начальной фазы терапии высокими дозами начинается улучшение, главной задачей становится переход к поддерживающей дозировке с контролем за возможным рецидивом.

Важно обратить внимание, что в этот период измерение ''активности'' гранулематозного воспаления обычно не используются для принятия решения о возобновлении терапии. Для оценки активности саркоидоза предлагалось использовать самые разнообразные маркеры, включая CD4+ лимфоциты, активизированные макрофаги и цитокины [24]. Исследования показали, что только три клинических теста могут отражать ''активность болезни'': уровень ангиотензинпревращающего фермента в сыворотке (АПФ) [25] [26], изучение клеточного состава бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) [27] и сцинтиграфия легких с галлием-67 (GS) [28]. Однако, данные других исследований указывают, что эти тесты не позволяют точно предсказывать прогноз [29], ответ на кортикостероидную терапию [30] [31] [32] и оценивать интенсивность гранулематозного воспаления [33] [34] [35] [36] .

Даже если вышеупомянутые тесты могли бы точно отражать степень активного гранулематозного воспаления, остается вопрос, требуется ли в этом случае кортикостероидная терапия. Гранулематозное воспаление часто исчезает спонтанно, хотя некоторые считают, что при терапии оно может разрешаться быстрее [15] [18] [21]. Наиболее опасным последствием легочного саркоидоза является фиброз, но неясно, зависит ли риск фиброза исключительно от степени гранулематозного воспаления или имеются какие-либо другие факторы [24] [37]. В настоящее время не существует данных, позволяющих утверждать, что терапия, основанная исключительно на результатах измерения любого из индексов ''активности'' гранулематозного воспаления позволяет предсказать отдаленный результат терапии. Поэтому для пациентов с устойчивой легочной функцией схема терапии не должна меняться только на основании лабораторных свидетельств ''активности '' болезни.

Поддерживающая терапия

Рекомендуемая поддерживающая дозировка кортикостероидов находится в пределах от 10 до 15 mg ежедневно [6] [12], хотя дозировка 0.25 mg/kg/ в день также используется [20]. Продолжительность поддерживающей терапии является спорной. Некоторые авторы считают, что терапия может быть прекращена уже через 6 месяцев после стартовой терапии [11]. Однако, другие исследования показали, что, когда терапия продолжалась по крайней мере 1 год , риск рецидивов был меньше [20] и легочная функция лучше в отдаленный период [10]. Получение этих выгод должно быть тщательно взвешено, так как при увеличении продолжительности терапии растет риск побочных эффектов [10], многие из которых, впрочем, являются обратимыми (увеличение веса, эйфория, прыщи). Использование терапии через день может существенно уменьшить побочные эффекты при сохранении эффективности ежедневной терапии [38].

Прекращение терапии

Прекращение поддерживающей терапии обычно рекомендуется производить за срок от 6 недель до 3 месяцев [20]. Однако каждый этап снижения дозировки не рекомендуется проводить быстрее чем за 2 недели, так как это минимальное время для появления рецидива, если противовоспалительная терапия неадеквантна.

Контроль после окончания терапии

Как уже было упомянуто, контроль функции легких - наиболее полезный способ контроля после окончания терапии. Также упоминалось что, измерение активности гранулематозного воспаления с помощью АПФ, БАЛ и GS не должны быть руководящими принципами для контроля за рецидивом и эффективностью терапии, так как плохо коррелируют с отдаленным прогнозом.

Хотя многие источники рекомендуют, чтобы пациенты наблюдались в течение 1 года после окончания терапии [39], 20 % рецидивов происходит после 1 года и 10 % после 2 лет с момента прекращения кортикостероидной терапии [19]. В ретроспективном обзоре [19] рентгенографическая стадия и раса пациента не коррелировала с частотой рецидива. Рецидив чаще наблюдается у тех пациентов, у которых кроме саркоидоза имелась другое серьезное заболевание. Наличие узловатой эритемы связано с более низким риском рецидива. На основаннии этих данных считается, что наблюдать пациентов, у которых проводилась кортикостероидная терапия, необходимо в течение не менее 2 лет после окончания терапии.

Лечение рецидива

Рецидивы происходят у 20-50 % пациентов после прекращения терапии [12]. Рецидивы лечатся аналогично первоначальной терапии, но с более высокой дозировкой в течение 2-6 недель, с постепенным переходом к поддерживающей терапии [20]. Некоторые авторы рекомендуют более высокие поддерживающие дозы и продление периода поддерживающей терапии у пациентов после рецидива [12]. Альтернативные противовоспалительные средства могут применяться самостоятельно или как способ уменьшить дозировку кортикостероидов, если требуются ежедневные дозы преднизона более 20 mg.

Лечение хронического легочного саркоидоза

Как было упомянуто выше, большинство случаев смерти при хроническом течении саркоидоза происходит из-за прогрессирующей болезни легкого [40]. Три четверти пациентов, принимающих кортикостероиды в течение 5 лет, имеют рецидив после прекращения терапии [41]. Почти все рецидивы происходят в пределах 1-2 месяцев после прекращения терапии [41]. Более 90 % этих пациентов могут быть стабильными на режиме 15 mg преднизона и 65 % на 10 mg ежедневно [41]. Эти данные означают, что применение кортикостероидов для лечения хронического легочного саркоидоза должно быть иным, чем для острого саркоидоза, и поэтому дозирование и стадии терапии для этой группы пациентов должны быть изменены. Эта группа демонстрировала склонность к развитию легочного фиброза, который минимально восприимчив или резистентен к кортикостероидам и другим противовоспалительным средствам. Так как гранулематозное воспаление, вероятно, приводит к фиброзу, то имеет смысл немедленно начинать кортикостероидную терапию, если имеются свидетельства активного гранулематозного воспаления.

Дозировка должна уменьшаться очень медленно, с постоянным контролем функции легких и рентгенограммы легких. Прекращение кортикостероидной терапии обычно бывает неудачным [41]. В этой группе пациентов (даже бессимптомных) ухудшение рентгенографичекой картины или функции легких в течение поддерживающей терапии вероятно оправдывают увеличение дозы кортикостероидов, чтобы избежать фиброза [41].

Часто переход на меньшие дозы кортикостероидов становится возможен тем быстрее, чем более высокие дозы использовались для начального лечения или для лечения рецидива. Если терапию не удается прекратить из-за рецидивов, дожна быть установлена самая возможно низкая поддерживающая доза кортикостероидов. Как только эта дозировка достигнута, должно быть принято решение будет ли дальнейшая поддерживающая кортикостероидная терапия иметь меньший риск чем использование альтернативного противовоспалительного средства. Зависимость пациента от кортикостероидов не должна рассмотреться как неудача. Относительно успешный опыт продолжительного использования кортикостероидов и сравнительно небольшое количество побочных эффектов должно быть учтено при рассмотрении альтернативных терапий, например более токсичных препаратов или даже трансплантации легкого.

Альтернативные средства

Альтернативные средства могут использоваться у пациентов с легочным саркоидозом, не отвечающих на кортикостероидную терапию или при невозможности их применения из-за побочных эффектов. Детальное обсуждение альтернативных средств для лечения саркоидоза приведено в [42] [43] и в настоящей статье не рассматривается. Из альтернативных средств, наиболее хорошо изучено действие метотрексата. Пациенты с острым легочным саркоидозом, получавшие 10 mg метотрексата в неделю, имели такую же динамику как пациенты принимавшие кортикостероиды (40 mg ежедневно в течение 2 месяцев, затем 20 mg ежедневно) [44]. Метотрексат - единственное альтернативное средство, которое было эффективным для лечения хронического саркоидоза, но продолжительное лечение этим средством затруднено из-за высокого риска гепатотоксичности [45]. Другие альтернативные средства для лечения саркоидоза - азатиоприн [46] [47] и пентоксифиллин [48]. Хлорамбуцил также эффективен при лечении саркоидоза, [49] [50] но значительное количество побочных эффектов, включая риск развития злокачественных новообразований, делает его использование ограниченным. Гидроксихлорохин был найден полезным для кожного саркоидоза [51], но его эффективность при лечении легочного саркоидоза незначительна [42].

Заключение

Лечение легочного саркоидоза не должно начинаться немедленно, потому что его естественным течением может быть стабилизация и ремиссия. Решение о начале лечения должно быть основано на наличии клинически существенных признаков прогресса болезни или серьезного ухудшения функции легкого. Кортикостероиды - основное средство для лечения острого легочного саркоидоза. Поскольку высокие дозы кортикостероидов обычно требуются в течение короткого периода времени, а рецидив возможен, когда терапия прекращена, рационально проводить лечение острого легочного саркоидоза в шесть стадий: первоначальная дозировка, переход к поддерживающей дозировке, поддерживающая терапия, контроль без терапии и терапия в случае рецидива. Хронический легочный саркоидоз обычно требует более агрессивной кортикостероидной терапии. Для этих пациентов терапия обычно требуется в течение нескольких лет или даже пожизненно. Альтернативные противовоспалительные средства могут применяться, когда побочные эффекты кортикостероидов станут существенными.