Am. J. Respir. Crit. Care Med.
Volume 164, Number 11, December 2001, 2085-2091
Семейная группировка саркоидоза (результаты ACCESS)
BENJAMIN A. RYBICKI, MICHAEL C. IANNUZZI, MARGARET M. FREDERICK, BRUCE W. THOMPSON, MILTON D. ROSSMAN, EDDY A. BRESNITZ, MICHAEL L. TERRIN, DAVID R. MOLLER, JULIANA BARNARD, ROBERT P. BAUGHMAN, LOUIS DePALO, GARY HUNNINGHAKE, CAROL JOHNS,* MARC A. JUDSON, GENELL L. KNATTERUD, GEOFFREY McLENNAN, LEE S. NEWMAN, DAVID L. RABIN, CECILE ROSE, ALVIN S. TEIRSTEIN, STEVEN E. WEINBERGER, HENRY YEAGER, REUBEN CHERNIACK, and the ACCESS RESEARCH GROUP
Department of Biostatistics and Research Epidemiology, Henry Ford Health System, Detroit, Michigan
Реферат
Несмотря на многочисленные отчеты о семейной группировке саркоидоза, существует немного эмпирических данных, согласно которых риск болезни у членов семьи пациента с саркоидозом, больше чем во всей популяции. Чтобы исследовать этот вопрос, мы оценили относительный риск семейного саркоидоза, используя данные 10,862 родственников первой степени родства, 17,047 родственников второй степени родства и 706 индивидуумов в группе контроля согласованных по возрасту, полу, расе и географическим факторам, с пациентами участвовавшими в мультицентровом исследовании ACCESS с 1996 г. по 1999 г. Относительный риск семейного саркоидоза был рассчитан, используя модель логистической регрессии. Братья/сестры имели самый высокий относительный риск ([OR] = 5.8; 95 % доверительный интервал [CI] = 2.1-15.9), дяди/тети (OR = 5.7; 95 % CI = 1.6-20.7), прародители (OR = 5.2; 95 % CI = 1.5-18.0) и родители (OR = 3.8; 95 % CI = 1.2-11.3). В мультивариантной модели, относительный семейный риск, скорректированный по возрасту, полу, степени родства и воздействию окружающей среды был 4.7 (95 % CI = 2.3-9.7). Белые имели заметно более высокий семейный относительный риск по сравнению с чернокожими (18.0 по сравнению с 2.8; p = 0.098). Мы заключаем, что значительно более высокий риск саркоидоза наблюдался среди родственников первой и второй степени родства по сравнению родственниками группы контроля.
Введение
Саркоидоз - мультисистемная гранулематозная болезнь неизвестной этиологии с началом в возрасте от 20 до 40 лет. Была предположена как наследственная, так и связанная с окружающей средой этиология саркоидоза. Наследственная гипотеза поддержана сообщениями о семейной группировке (1) и связью с генетическими полиморфизмами (7). Недавние результаты, которые связывают саркоидоз с главным комплексом тканевой совместимости на хромосоме 6p (15), также поддерживают генетическую гипотезу (16, 17).
Несмотря на низкую заболеваемость во всей популяции (18), семьи с двумя или большим количеством членов семьи с саркоидозом достаточно обычны (1, 16, 17, 19). Например, в недавнем обзоре была оценена распространенность семейного саркоидоза в Финляндии и Японии, которая составила 3.6 % и 4.3 %, соответственно (22). О более высокой распространенности семейного саркоидоза сообщалось в Ирландии 9.6 % (16), Шведци 6.9 % (5) и у афро-американцев 19 % (1). Главное ограничение этих сообщений - отсутствие группы контроля. Поэтому неясно, является ли вариация оценки семейного саркоидоза следствием вариаций семейной группировки болезни, распространенности болезни или обоих этих факторов.
Headings с коллегами (2) оценили распространенность саркоидоза в 1.5 % у 523 родственников первой степени родства 80 чернокожих пациентов с саркоидозом, что заметно выше чем распространенность болезни (0.07 %) в Нью-Йорке. Buck и McKusick (3) оценили распространенность болезни в 2 % у 125 родственников первой степени родства чернокожих пациентов с саркоидозом. Rybicki с коллегами (6) изучили 488 родителей и родных братьев/сестер 179 чернокожих пациентов с саркоидозом и обнаружили в 2.5 раза увеличенный риск саркоидоза у родственников пацентов, по сравнению со всей популяцией. McGrath с коллегами (20) недавно сообщили, что относительный риск саркоидоза для родственников белых пациентов располагается между 36 и 73.
Значительное число случаев саркоидоза и размер группы контроля в ACCESS позволил нам оценить относительный семейный риск саркоидоза и у белых и у чернокожих. Наши результаты подтвердили то, что раньше было основано главным образом на отдельных отчетах - наличие семейной группировки саркоидоза.
Методы
Группа исследования
Группа исследования состояла из 10,862 родственников первой степени родства и 17,047 родственников второй степени родства 706 пациентов с саркоидозом. Полные данные о родственниках и родителях, которые могли быть использованы в семейных исследованиях, были доступны для 646 из 706 пациентов (91.5 %). Случаи саркоидоза были зарегистрированы в 10 клинических центрах с ноября 1996 г. до июня 1999 г. Пациенты были зарегистрированы в пределах 6 месяцев после гистологического подтверждения болезни. Группа контроля была согласована с пациентами по расе, полу, возрасту (± 5 лет) и по почтовому индексу (zip code). У пациентов и группы контроля координаторами ACCESS было получено письменное информированное согласие до выполнения любых процедур исследования. Детали исследования ACCESS могут быть найдены в ранее опубликованном отчете (23).
Сбор данных
Участников исследования (пациентов и группу контроля) просили перечислить всех родственников первой (родители, братья/сестры и дети) и второй (дяди/тети, прародители) степени родства. Для каждого родственника первой степени родства регистрировался текущий возраст (или возраст смерти), пол, раса (только родители), число лет прожитых вместе, порядок рождения (только братья /сестры) и был ли у них когда-нибудь диагностирован саркоидоз. Для каждого родственника первой степени родства имевшего саркоидоз в медицинской истории, задавались дополнительные вопросы относительно возраста при постановке диагноза и времени совместного проживания после постановки диагноза. Участникам исследования (пациентам и группе контроля), сообщившим о родственнике первой степени родства с саркоидозом, впоследствии давали письмо для родственника с саркоидозом, с вопросом о согласии на дальнейший опрос координаторами исследования. Согласившиеся на опрос впоследствии вошли в контакт с координаторами исследования и были опрошены об истории и характеристиках их саркоидоза.
Статистические методы
Чтобы объяснять возможные структурные корреляции, использовался метод Liang (24), для вычисления OR и p для всех моделей семейной группировки. Этот метод отличается от традиционного метода логистической регрессии тем, что статус каждого родственника является зависимой переменной для анализа. Другими словами, единицей анализа является конкретный родственник, а не пара случаев саркоидоза. Относительный риск семейной группировки - отношение вероятностей, что родственник индивидуума с саркоидозом имеет саркоидоз и вероятности, что индивидуум и его родственник из группы контроля не имеет истории саркоидоза. Дополнительным преимуществом этой модели является то, что потенциальные факторы риска болезни у индивидуального члена семьи, могут быть включены в модель так, что оценка относительного семейного риска может регулироваться для смешанных факторов риска, которые могут быть дифференциально распределены между родственниками пациентов и группы контроля.
Другие исследования включали вычисление OR для модификаторов влияния с помощью введения фактора взаимодействия между исследуемой переменной и предполагаемым модификатором. Различия между совокупной возраст-специфической вероятностью диагностирования саркоидоза у родственников пациентов и группы контроля были проверены по кривым Kaplan-Meier.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Подтверждение саркоидоза у родственников
Как описано выше, мы пытались подтвердить наличие саркоидоза у родственников первой степени родства у пациентов и группы контроля с помощью персонального опроса. Мы провели опрос среди 21 из 51 родственника первой степни родства пациентов с саркоидозом и у 3 из 13 родственников первой степни родства в группе контроля. В этих опросах история болезни была подтверждена у 20 из 21 родственников пациентов с саркоидозом и у всех трех родственников группы контроля. Поскольку большинство родственников не вошли в контакт с координатотрами, все исследования были основаны на сообщениях пациентов и группы контроля.
Предварительная оценка относительного семейного риска саркоидоза
OR для родственников пациентов с историей саркоидоза, был приблизительно равен 4 и был существенным для родственников первой и второй степни родства, за исключением детей (OR = 3.3; 95 % [CI] = 0.3-32.2). Самый высокий OR наблюдался у братьев/сестер пациентов с саркоидозом (OR = 5.8; 95 % CI = 2.1-15.9). Частота саркоидоза среди родственников пациентов первой и второй степени родства была 1 % (139 родственников с историей саркоидоза из общего количества 14,345 родственников). OR для родственника второй степени родства с историей саркоидоза был выше (OR = 5.2; 95 % CI = 1.5-18.2) чем родственников первой степени родства (OR = 3.8; 95 % CI = 1.9-7.6). Пациенты с саркоидозом в три раза чаще сообщали о наличии кровных родственников с историей саркоидоза по сравнению с группой контроля. Супруг(супруга) пациентов менее вероятно имели историю саркоидоза по сравнению с супругом(супругой) группы контроля (OR = 0.2; 95 % CI = 0.04-1.1), но эта связь не была статистически значимой.
Уточненная оценка относительного семейного риска
Мультивариантные исследования были ограничены братьями/сестрами и родителями. Родственники второй степни родства были исключены из исследования, так как их данные были ограничены статусом болезни (есть или нет). Дети были исключены из исследования, так как в основном они были слишком молоды, чтобы иметь саркоидоз. Относительный семейный риск саркоидоза был больше для братьев/сестер (OR = 5.8; 95 % CI = 2.1-15.9) по сравнению с родителями (OR = 3.8; 95 % CI = 1.2-11.3). У пар родители-братья/сестры, относительный семейный риск был 4.7 (95 % CI = 2.3-9.7). Затем, были оценены предполагаемые коварианты риска саркоидоз (то есть, возраст, порядок рождения для братьев/сестер, братья/сестры по сравнению с родителями, женский пол и время до постановки диагноза). Для этой ''полной'' модели, по сравнению с более простой моделью ''семейной истории'', относительный семейный риск саркоидоза увеличился для братьев/сестер (OR = с 5.8 до 7.3) и родителей (OR = с 3.8 до 4.9) и практически не изменился для пар родители-братья/сестры (OR = от 4.7 до 4.5). Возраст был значительным фактором риска для братьев/сестер (OR = 4.9; 95 % CI = 1.7-14.3) и пар родители-братья/сестры (OR = 1.7; 95 % CI = 1.1-2.6). Женский пол был значительным фактором риска для родителей (OR = 3.2; 95 % CI = 1.3-8.1), но не для братьев/сестер (OR = 1.1; 95 % CI = 0.2-6.6) или пар родители-братья/сестры (OR = 1.7; 95 % CI = 0.8-3.6). Окружающая среда была смоделирована как коварианта, определяемая как время до постановки диагноза, но этот параметр не был статистически существенным для родителей, братьев/сестер или пар родители-братья/сестры. Среди пар братья/сестры более поздний порядок рождения имел протективное, но статистически незначительное влияние на риск болезни (OR = 0.8; 95 % CI = 0.5-1.3).
Возраст-специфическая вероятность саркоидоза у братьев/сестер и родителей
На рис. 1 показана возраст-специфическая вероятность саркоидоза у братьев/сестер пациентов с саркоидозом по сравнению с братьями/сестрами группы контроля. Начиная с возраста 20 лет, две кривые начинают разделяться, приблизительно в 2 раза в возрасте 30 лет и в 4 раза в возрасте 60 лет. Подобный график для родителей (Рис. 2) имеет менее явное различие между родителями пациентов и группы контроля. Анализ вероятности саркоидоза по кривым Kaplan- Meier показал, что различие между братьями/сестрами пациентов и группы контроля было статистически значимым (p = 0.0003), а различие между родителями пациентов и группы контроля, не было статистически значимым (p = 0.052).
Рис.1. Возраст-специфическая вероятность саркоидоза у братьев/сестер пациентов с саркоидозом по сравнению с братьями/сестрами группы контроля.
Рис. 2. Возраст-специфическая вероятность саркоидоза у родителей пациентов с саркоидозом по сравнению с родителями группы контроля.
Гетерогенность относительного семейного риск саркоидоза
Несколько моделей семейного риска были проверены в терминах взаимодействия для шести различных демографических и клинических характеристик пациентов. Коэффициенты взаимодействия не являлись оценками, а скорее были статистическими испытаниями на гетерогенность риска саркоидоза у родственников различных пар пациент/группа контроля. Значение p было вероятностью, что взаимодействие является достоверно отличным от нуля (то есть, производилась проверка гипотезы нулевой гетерогенности между группами). Из шести проверенных взаимодействий (раса, пол, возраст, рентгенографическая стадия, наличие внелегочной болезни и функция легких), раса имела самое большое абсолютное значение 1.86 (p = 0.098). Ни одна из других пяти характеристик не была статистически значимой.
Учитывая сильное влияние расовой гетерогенности на семейный риск и знание, что генетические факторы риска могут отличиться у различных рас, мы рассчитали семейный риск отдельно для белых и чернокожих. У белых братьев/сестер оценка относительного семейного риска была 7.9 (95 % CI = 1.0-62.5). Когда данные родителей были объединены с данными братьев/сестер, оценка относительного семейного риска была 16.6 (95 % CI = 2.2-126.1). Отдельная модель для белых родителей не могла быть использована, так как никто из родителей группы контроля не имел истории саркоидоза. Возраст был значительным независимым фактором риска при объединении данных братьев/сестер и родителей, но не у братьев/сестер. Женский пол давал повышенную, хотя незначительно, оценку относительного семейного риска риска у братьев/сестер, но уменьшался при объединении данных братьев/сестер и родителей. Относительная оценка риска по времени совместного проживания (OR = 1.1) была статистически значимой (p < 0.05) и подобна у братьев/сестер и при объединении данных братьев/сестер и родителей. Кроме того, другим различием при анализе белых, был более сильный протективный эффект порядка рождения (OR = 0.2; 95 % CI = 0.1-0.4).
Влияние возраста на относительный семейный риск было подобным у чернокожих и белых, но в отличие того, что наблюдалось у белых, оценка относительного семейного риска у чернокожих не была повышена для братьев/сестер и родителей. Другим различием в результатах для чернокожих было отсутствие связи между порядком рождения и относительным семейным риском. Для чернокожих, оценка относительного риска для женского пола была выше при объединении данных братьев/сестер и родителей (OR = 1.9; 95 % CI = 0.8-4.4).
Связ между порядком рождения и саркоидозом в белой популяции и факт, что размер семьи и порядок рождения близко связаны, заставила нас выполнить дополнительные исследования, в которые мы включили переменную для размера семьи в надежде обнаружить любое влияние порядка рождения на риск саркоидоза. При анализе полных и раса-стратифицированных данных, размер семьи имел незначительное влияние на риск болезни. Дополнительные исследования связи размера семьи и порядка рождения, не сумели пролить большее количество света на предполагаемую связь между порядком рождения и относительным семейным риском, поскольку число случаев было слишком маленьким, чтобы вычислить точную оценку относительного риска.
Обсуждение
Настоящее исследование представляет результаты самого большого усилия, предпринятого до настоящего времени, чтобы количественно оценить семейную группировку саркоидоза. Из всех предыдущих контролируемых исследований случаев саркоидоза, только одно исследование идентифицировало семейные случаи, но его малый объем (62 пары случаев) не позволил сделать точную оценку относительного риска семейного саркоидоза (3). В нашем исследовании OR для родственников первой или второй степени родства с историей саркоидоза был в 4.6 раза больше чем в группе контроля. Среди различных групп родственников первой или второй степени родства, относительный семейный риск саркоидоза изменялся в пределах от 3.3 у детей до 5.8 у братьев/сестер. Более низкий относительный семейный риск для детей может отражать генетический механизм болезни или изменяющееся во времени воздействие окружающей среды, но более вероятно указывает, что большинство детей было слишком молодо, чтобы у них развился саркоидоз.
Так как данные о детях не были достаточными для изучения относительного семейного риска, дальнейшие мультивариантные исследования были ограничены братьями/сестрами и родителями. Полный семейный относительный риск у братьев/сестер был больше для родителей (OR = 3.8), предполагая рецессивный тип наследования с неполной пенетрантностью или влияние окружающей среды. Заменителем последнего была коварианта, которая моделировала время до начала болезни. Оценка относительного риска для этой коварианты была слегка повышена только для белых, но не была статистически значмой для братьев/сестер и родителей в этой подгруппе. Дополнительные данные о действии специфических факторов окружающей среды были бы необходимы для дальнейшего исследования причин потенциального увеличения риска у братьев/сестер.
Для чернокожих, оценка относительного семейного риска при исследовании истории саркоидоза у братьев/сестер и родителей составила 3.1. Эти данные соответствуют результатам недавнего исследования, которое обнаружило в 2.5 раза больший риск болезни у братьев/сестер и родителей чернокожих пациентов с саркоидозом по сравнению со всей чернокожей популяцией (6). Главное различие между двумя исследованиями - различие риска между братьев/сестер и родителями. В настоящем исследовании, относительный семейный риск для чернокожих братьев/сестер был 2-3 раза больше чем для родителей, в зависимости от подхода к моделированию, принимая во внимание, что вышеупомянутое исследование обнаружило, что родители имеют лишь немного увеличенный относительный риск по сравнению с братьями/сестрами (RR = 2.8 по сравнению с 2.2). Это различие между двумя исследованиями может в значительной степени определяться различным дизайном, чем этиологической гетерогенностью исследованных популяций. Несмотря на эти различия в оценке относительного семейного риска для братьев/сестер и родителей, значительный относительный семейный риск, которые оба исследования обнаружили, имеют подобную величину, что поддерживает ранее сообщенное мнение (2, 3), что семейные факторы вносят вклад в восприимчивость к саркоидозу у чернокожих.
Результаты для белых, полученные в исследовании ACCESS могут быть сравнены только с одним исследованием относительного семейного риска (20). Среди членов семей с саркоидозом, главным образом белой расы, живущих в Великобритании, McGrath с коллегами (20) оценили относительный риск в 36-73, что значительно выше чем относительный риск 20.5, который мы обнаружили в белой популяции в исследовании ACCESS. Существуют несколько важных различий между этими двумя исследованиями, которые могут объяснять эти различия. В Великобритании исследование не регулировалось по расе, полу или возрасту, дающих потенциально важный вклад в относительный риск саркоидоза. Наибольшую важность, однако, имеет большой потенциал погрешности при сравнении распространенности семейного саркоидоза с оценками распространенности саркоидоза в популяции. Это происходит потому, что семейный саркоидоз определяется как процент членов семьи, когда-либо имевших диагноз саркоидоз, принимая во внимание, что распространенность саркоидоза представляет процент популяции, который в настоящее время имеет активную болезнь. Эта погрешность может быть особенно большой для белых, которые чаще имеют короткий и самоограниченый курс болезни (25).
Кроме значительного относительного семейного риска саркоидоза во всем исследовании ACCESS и двух расовых субпопуляциях, возможно, наиболее интригующим результатом является большое различие относительногго семейного риска саркоидоза между чернокожими и белыми. Оценка относительного семейного риска саркоидоза для белых братьев/сестер и родителей была 16.6 по сравнению с 3.1 для чернокожих, раса-специфическая оценка была 203 для белых и 1.8 для чернокожих. Однако, для белых, этот параметр имел очень широкий доверительный интервал и поэтому неясно, имеют ли белые фактически больший риск чем чернокожие. Хотя расовые различия, которые мы наблюдали при оценке относительном семейного риска, не были значительны, они предполагают, что общие семейные факторы могут вносить больший вклад в восприимчивость к саркоидоза у белых чем у чернокожих.
Даже в этом большом исследовании саркоидоза, частота семейных событий была низкой. Хотя статистические модели были применимы к этим данным и были получены оценки OR, высокое соотношение между числом параметров и числом событий, вело к риску, что полученные оценки имеют большие погрешности. Сложность моделей также была ограничена. Например, наши исследования взаимодействия были ограничены единственным параметром в модели и ряд условий, включенных в модель оценивались менее чем шестью переменными.
Главным ограниченим нашего исследования является различия между членами семей пациентов и группы контроля. Наблюдаемое число случаев саркоидоза у родителей и братьев/сестер группы контроля было намного ниже ожидаемого, на основании оценки заболеваемости саркоидоза в недавнем исследовании белых и чернокожих (18). В группе пациентов, ожидаемая и наблюдаемая частота саркоидоза у родителей и братьев/сестер были подобны. Это позволяет предположить, что в наших результатах имеется систематическая ошибка, но значительные вариации заболеваемости в различных популяциях делает невозможным использование одной популяции в качестве стандарта для оценки частоты саркоидоза. Это эмпирическое доказательство наличия систематической ошибки должно быть принято во внимание при интерпретации оценки семейного риска, которую мы сообщаем в этом исследовании. Также возможно, что систематическая ошибка, возможно, вызвала различия в частоте саркоидоза у родственников пациентов/группы контроля. 50-летнее исследование инцидентности саркоидоза в Рочестере, штат Mиннесота показало, что индивидуумы с большей доступностью услуг здравоохранения имели более высокую частоту саркоидоза (26). Близкие родственники пациентов с саркоидозом могут иметь большее количество проведенных диагностических исследований, что приводит к различиям в обнаружении случаев болезни. К сожалению, в исследовании ACCESS мы не имели возможности оценить эту систематическую ошибку.
Несмотря на ограничения дизайна исследования для измерения относительного семейного риска, иследование ACCESS имело много сильных сторон. Они включают большой объем (706 пар пациент-группа контроля), стандартизированный протокол, используемый всеми центрами и обширное клиническое исследование группы пациентов. Исследование ACCESS также ограничило регистрирацию случаев с положительной гистологией 6 месяцами, что уменьшило вероятность попадания в исследование случаев хронического саркоидоза. Случайный подбор группы контроля из всей популяции позволяет утверждать, что наша оценка оносительного семейного риска должна правильно отражать различия в популяции. Все три родственника индивидуумов группы контроля и 20 из 21 родственников пациентов, предположительно имевших саркоидоз, при анкетном опросе подтвердили, что у них был диагностирован саркоидоз. Это говорит, что ложноположительный процент истории саркоидоза был низок и имел минимальное влияние на наши результаты.
В исследовании ACCESS, пациенты с саркоидозом почти в пять раз более вероятно чем группа контроля сообщали о родственниках или родителях с историей саркоидоза. Должно быть подчеркнуто, что несмотря на этот значительный риск для родственников первой и второй степени родства и риск для членов семей пациентов с саркоидозом, риск для братьев/сестер или родителей составляет приблизительно 1 %. Однако, семейные факторы не должны быть обесценены при поиске этиологических факторов саркоидоза, особенно по отношению к расе. Например, непропорционально высокий относительный семейный риск обнаруженный у белых по сравнению с чернокожими предполагает, что генетические факторы могут иметь более сильное влияние в белых семьях. Повышенная оценка относительного семейного риска, найденная нами в обоих расах, поддерживает проведение раздельных генетических исследований белых и чернокожих, которые в настоящее время находятся в стадии реализации в Европе и Соединенных Штатах. Наша раса-специфическая оценка семейного риска должна быть полезной при определении соотношения семейного риска, объясненного любым предполагаемым геном (генами) восприимчивости к саркоидозу, который (которые) будут идентифицированы будущими генетическими исследованиями саркоидоза.