Связь между полиморфизмом гена рецептора ангиотензина II и активностью ангиотензинпревращающего фермента у пациентов с саркоидозом

Thorax 1998;53:459-462

Yuji Takemoto, Mitsunori Sakatani, Seijyu Takami, Teruo Tachibana, Jitsuo Higaki, Toshio Ogihara, Tetsuro Miki, Tomohiro Katsuya, Tessei Tsuchiyama, Akira Yoshida, Hisahiro Yu, Yoshiro Tanio, Einosuke Uedaa
Department of Medicine, National Kinki Central Hospital, Nagasonecho 1180, Sakai City, Osaka 591, Japan, Department of Geriatric Medicine, Osaka University Medical School, 2-2 Yamadaoka, Suita City, Osaka, 565, Japan, Department of Medicine, Osaka Prefectural Hospital, Manndai Higashi 3-1-56, Sumiyosu-ku, Osaka City, 558 Japan

Реферат

Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) отражает активность болезни при саркоидозе. Активность АПФ увеличена у многих пациентов с активными саркоидными повреждениями. Механизм увеличения активности АПФ при этой болезни не ясен. I/D полиморфизм гена АПФ связан с уровнями АПФ при саркоидозе, но никаких свидетельств связи между полиморфизмом гена рецептора ангиотензина II и АПФ при этой болезни найдено не было. Поэтому, было предпринято исследование связи полиморфизма гена рецептора ангиотензина II с саркоидозом.

Уровни АПФ и I/D полиморфизм гена рецептора ангиотензина II тип 1 (AGTR1) и ангиотензина II тип 2 (AGTR2) были исследованы с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) в трех группах: у пациентов с саркоидозом, пациентов с туберкулезом и в здоровой группе контроля.

Никаких различий в частоте полиморфизмов AGTR1 и AGTR2 среди всех трех групп найдено не было. Полиморфизмы AGTR1 и AGTR2 не были связаны с саркоидозом. Активность АПФ была выше у пациентов с саркоидозом с генотипом AGTR1 A/C. Однако, эта тенденция не была обнаружена у пациентов с туберкулезом.

Аллель C AGTR1 был связан с высокой активностью АПФ у пациентов с саркоидозом. Это другой фактор предрасположенности к высоким уровням АПФ у пациентов с саркоидозом и вероятно является независимым фактором (вместе с D аллелью гена АПФ) для высоких уровней АПФ при саркоидозе. Этот факт мог быть одним из объяснений увеличенной активности АПФ при саркоидозе.

Введение

Саркоидоз - хроническая мультисистемная болезнь неизвестной этиологии, характеризованная накоплением в вовлеченных органах T-лимфоцитов, мононуклеарных фагоцитов и формированием неказеозных эпителиоидных гранулем. Ранее сообщалось о высоком серологическом уровне АПФ у пациентов с саркоидозом (1), что отражает активность болезни (2). Высокая активность АПФ у пациентов с саркоидозом возможно связана с худшим прогнозом, чем у пациентов с более низкой активностью АПФ (3).Однако, точный механизм увеличения активности АПФ при этой болезни пока не разъяснен.

Исследования I/D полиморфизма гена АПФ показали, что D аллель является фактором предрасположенности к высоким уровням АПФ у пациентов с саркоидозом (4). АПФ - фермент, который конвертирует ангиотензин I к ангиотензину II, который затем взаимодействует с рецепторами ангиотензина. У человека были клонированы два типа рецепторов ангиотензина (тип 1 (AGTR1) и тип 2 (AGTR2)) и были идентифицированы их полиморфизмы. Полиморфизм AGTR1 A/C1166 представляет собой трансляцию A в позиции 1166 на C. Этот регион является нетранслируемым и может быть не функциональным. Клиническое значение этого полиморфизма пока не изучено, но может иметь связь с уровнями АПФ при этой болезни.

Пациенты

Были исследованы 100 пациентов с саркоидозом, 50 пациентов с легочным туберкулезом и 247 здоровых индивидуумов в группе контроля. Все пациенты были Японцами, средний возраст пациентов с саркоидозом и туберкулезом был 49.4 и 51.6 лет, соответственно. Пациенты были идентифицированы в National Kinki Central Hospital и Osaka Prefectural Hospital с июля 1996 до июля 1997 г. 247 здоровых индивидуумов были проанализированы в Department of Geriatric Medicine, Osaka University, 96 из которых использовались как группа контроля исследовании связи между уровнями АПФ и генетическими полиморфизмами. Диагноз саркоидоз был основан на клинических и гистологических результатах, диагноз легочного туберкулеза был основан на присутствии Mycobacterium tuberculosis в мокроте или гистологической экспертизе казеозных гранулем. Пациенты, получавшие ингибиторы АПФ или гипотензивные средства, были исключены из исследования.

Результаты

Частота полиморфизмов гена АПФ у пациентов с саркоидозом значительно не различалась от частоты в группе контроля и у пациентов с туберкулезом и при этом не имелось существенного различия в частоте полиморфизма AGTR1 между этими тремя группами. Различие в частоте полиморфизма AGTR2 наблюдались между пациентами с туберкулезом и группой контроля (chi² от 2 до 45.02, p < 0.001) но никаких существенных различий не было замечено между пациентами с саркоидозом и группой контроля (chi² от 2 до 5.88, p = 0.208). Когда рассматривались только мужчины, различие не было статистически значимым (chi² от 2 до 0.101, p = 0.751). Никакой существенной связи не было обнаружено между саркоидозом и I/D полиморфизмами гена АПФ, AGTR1 (OR = 1.713) и AGTR2 (OR = 1.511).

Средняя активность АПФ у пациентов с саркоидозом была 26.32 (1.16) IU/l, что значительно выше чем у пациентов с туберкулезом (13.47 (0.78) IU/l) и в группе контроля (12.29 (0.519) IU/l); p < 0.001. Активность АПФ при DD генотипе была более высокой по сравнению с ID и II генотипами, но это различие не было статистически значимым (p = 0.1037). Подобные тенденции также были замечены у пациентов с туберкулезом (p = 0.1321) и в группе контроля (p = 0.026), что согласуется с данными Furuya (4). Пациенты с AGTR1 C аллелью с саркоидозом, имели значительно более высокие уровни АПФ (p = 0.043 AA против AC + CC) чем пациенты с туберкулезом (p = 0.299 AA против AC + CC) и группа контроля (p = 0.477 AA против AC + CC), но АПФ D аллель была связана с уровнями АПФ во всех трех группах.

Активность АПФ у пациентов с саркоидозом, имеющим AGTR1 AC генотип (p = 0.025 AA против AC) существенно различалась по сравнению с другими генотипами ATGR1. Никакой связи между AGTR2 генотипом и уровнями АПФ во всех трех группах найдено не было (саркоидоз (p = 0.128); туберкулез (p = 0.233); группа контроля (p = 0.1488)). Совместный анализ АПФ и AGTR1 полиморфизмов показал, что и АПФ и AGTR1 полиморфизмы не имели синергистического эффекта на увеличение активности АПФ у пациентов с саркоидозом. Пациенты с АПФ DD генотипом имели более высокую активность АПФ (34.73 (3.94) IU/l) чем другие генотипы (ID, 26.26 (1.70) IU/l; II, 21.51 (1.72) IU/l) в подгруппе с AGTR1 AA генотипом. Однако, эти тенденции не были замечены в подгруппе с AGTR1 AC генотипом. Уровни АПФ у пациентов с АПФ DD генотипом (25.90 (3.55) IU/1) были более низкими, чем при других генотипах АПФ (ID, 32.92 (5.08) IU/l, II, 34.18 (6.87) IU/l) в подгруппе с AGTR1 AC генотипом.

Обсуждение

Ранее сообщалось, что АПФ D аллель является фактором предрасположенности к высокому уровню АПФ и у здоровых индивидумов и у пациентов с саркоидозом (4). В нашем исследовании Японских пациентов с саркоидозом, туберкулезом и здоровой группы контоля, АПФ D аллель также был связан с более высокими уровнями АПФ, чем АПФ I аллель. Уровни АПФ отличаются в различных расах, возможно из-за гетерогенности АПФ I/D полиморфизмов. Чернокожие пациенты с саркоидозом имеют более высокую активность АПФ чем белые пациенты и Японцы. Такая ассоциация не объясняет механизм высокой активности АПФ у пациентов с саркоидозом, но АПФ I/D полиморфизм может быть одним из генетических факторов, ответственных за это. В исследовании семейной группировки саркоидоза, где была обнаружена более высокая распространенность и клиническая серьезность саркоидоза у афро-американцев, Rybiki с коллегами заключили (10), что гетерогенность риска семейного саркоидоза может иметь несколько этиологий.

О важности полиморфизма AGTR1 сообщалось при сердечно-сосудистых болезнях, гипертонии и артериосклерозе (11, 13, 14). Мы отметили существенное увеличение активности АПФ у пациентов с AGTR1 AC генотипом (p < 0.05) по сравнению с AA генотипом и CC генотипом. Частота AGTR1 CC генотипа (2 %) была слишком мала для статистического анализа, поскольку ранее Tiret (11) сообщил, что AGTR1 A/C1166 полиморфизм у пациентов с саркоидозом связан с высокой активностью АПФ, в отличие от пациентов с туберкулезом и здоровой группы контроля. Мы заключаем, что присутствие AGTR1 C аллели (AC или CC генотипы) имеет специфическую связь с уровнями АПФ у пациентов с саркоидозом (p < 0.05). Трансляция аминокислот на полиморфных участках ATGR1 не связана с сердечно-сосудистой болезнью, и никакие мутации в кодирующем регионе AGTR1 не были идентифицированы в группе из 50 пациентов с гипертонией (12). Активность АПФ не предрасполагает к гипертонии у пациентов с саркоидозом.

Tiret с коллегами сообщили (11), что AGTR1 C аллель существенно увеличивает влияние АПФ DD генотипа на риск инфаркта миокарда. Bonnardeaux с коллегами (13) обнаружили, что АПФ I аллель слабо связана с артериальной эластичностью при гипертонии, а AGTR1 C аллель - сильный детерминант артериальной эластичности. АПФ D аллель имеет меньшее влияние на активность АПФ, чем АПФ I аллель у пациентов с саркоидозом, которые имеют AGTR1 C аллель, и противоположное верно в подгруппе с AGTR1 аллелью. И АПФ и AGTR1 полиморфизмы, которые приводят к увеличению активности АПФ у пациентов с саркоидозом, могут иметь скорее обратный, чем синергистический эффект. Анализ полиморфизма AGTR2 не показал никакой связи у пациентов с саркоидозом. У пациентов с туберкулезом, существенные различия частоты AGTR2 зависит от пола, потому что AGTR2 расположен на X хромосоме. Функция AGTR1 тройная: ращепление фосфоинозитола при стимуляции фосфолипазой C приводит к рилизингу внутриклеточного Ca2+, активации Са2+ каналов и ингибированию активности аденилатциклазы (14). Известно, что функция AGTR2 отличается от AGTR1, но эти различия не были ясно идентифицированы. Полиморфизм AGTR2 не влияет на активность АПФ у пациентов с саркоидозом.

Результаты нашего исследования поддерживают данные, что полиморфизм AGTR1 является дополнительным фактором предрасположенности к высокой активности АПФ у пациентов с саркоидозом. AGTR1 C аллель у пациентов с саркоидозом влияет на уровни АПФ независимо от АПФ D аллели. Необходимы дальнейшие исследования чтобы разъяснить связь между мутациями AGTR1 и высокой активности АПФ у пациентов с саркоидозом.