American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Vol 168. pp. 1142-1143, (2003)

Ген для острого саркоидоза? (The Gene for Acute Sarcoidosis?)

Anthony W. O'Regan, M.B. and Jeffrey S. Berman, M.D.
Boston University School of Medicine Boston, Massachusetts

Мог бы ревматолог заказать выполнение теста на HLA-B27 у пациента с сакроилеитом (воспаление крестцово-подвздошного сустава), чтобы оценить, имеется ли генетическая предрасположенность к анкилозирующему спондилиту? В этом выпуске журнала American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine (стр. 1162-1166), Spagnolo с коллегами (1) сообщили о генетической связи с острой формой саркоидоза (синдром Лёфгрена). Должны ли пульмонологи проводить генетические тесты при оценке саркоидоза?

Гранулематозный ответ отражает генетические черты индивидуумы. Хроническая бериллиевая болезнь происходит только у 5 % подвергнутых воздействию бериллия рабочих, но 95 % пациентов, у которых развилась болезнь легкого, несут специфическую HLA DPB1 аллель (2). Болезнь Крона и синдром Блау (аутосомная саркоид-подобная болезнь у детей) характеризуются формированием гранулем и связью с полиморфизмами гена CARD15 на хромосоме 16 (3). Этот ген вовлечен в опознавание бактериальных пептидогликанов и, таким образом, может быть важным для сбалансированного ответа хозяина на бактериальную инвазию. Подобные попытки идентифицировать гены восприимчивости для саркоидоза были относительно неудачны, что возможно отражает сложную генетику болезни. Саркоидоз характеризован широкой вариабельностью проявлений болезни и ее исхода, в пределах от острой болезни без осложнений до хронической мультиорганной дисфункции (4). Это создает трудности в определении прогноза для индивидуального пациента. Генетическая восприимчивость к причинному антигену (антигенам), природа и интенсивность гранулематозного ответа могли бы объяснить многие из разновидностей фенотипа саркоида. В последнее время акцент был сделан обнаружение генетических черт, которые изменяют серьезность и курс болезни, скорее чем генов восприимчивости болезни.

Острый саркоидоз часто проявляется как синдром Лёфгрена (4, 5). В этом случае биопсия обычно не требуется, так как сочетание узловатой эритемы, переднего увеита, артралгии и двусторонней грудной лимфаденопатии происходит вследствие саркоидоза более чем в 95 % случаев на северо-востоке США. Если диагностирован синдром Лёфгрена, вероятность спонтанной ремиссии через 12-24 месяцев превышает 95 %. Эти данные предполагают небольшую потребность в генетических маркерах диагноза или исхода болезни. Однако, острый саркоидоз может происходить без синдрома Лёфгрена и у некоторых пациентов с синдромом Лёфгрена развивается хроническая болезнь. По этим причинам, генетические маркеры, суггестивные для острого саркоидоза могут быть клинически полезны. Было идентифицировано три основных генетических связи с синдромом Лёфгрена. Некоторые исследования показали что полиморфизм гена фактора некроза опухоли альфа (TNF-2 аллель) связан с синдромом Лёфгрена и узловатой эритемой. Этот аллель связан с увеличенными уровнями TNF-альфа в течение воспалительного ответа и может объяснять некоторые из серьезных симптомов, которые являются типичными для синдрома Лёфгрена (6). Другое исследование показало, что присутствие аллеля DQB1*0201 связано с синдромом Лёфгрена и позволяет предсказывать уменьшенный риск прогресса болезни (7). Эта связь приписывается аномальной презентации или процессингу антигена. Наконец, исследование Spagnolo с коллегами (1) показывает, что группа полиморфизмов C-C рецептора хемокина (ген CCR-2), унаследственные вместе как гаплотип, также связаны с синдромом Лёфгрена (1).

Действительно ли CCR-2 - ген, уместный для изучения при саркоидозе? Гены-кандидаты могут быть идентифицированы, используя анализ сцепления или функциональный подход, где выбор специфического гена основан на его вероятном вкладе в патогенез болезни. Оба подхода поддерживают выбор CCR-2 как гена-кандидата при саркоидозе. Недавнее исследование сообщило о поиске генов предрасположенности к саркоидозу в 63 семьях с двумя или более родными братьями/сестрами с саркоидозом (8). Это исследование подтвердило связь саркоидоза с главным комплексом тканевой совместимости на хромосоме 6 (участок HLA класса II и TNF-альфа). Исследование также показало связь с коротким плечом хромосомы 3, где расположен ген CCR-2. CCR-2 - ген рецептора хемокина, который преобладающе экспрессирован на макрофагах, моноцитах, дендритных клетках и T-клетках и регулирует привлечение воспалительных клеток и их функцию на участках воспалительного ответа (9). CCR-2 и его лиганды регулируют накопление клеток при формировании гранулем у мышей (10).

Имеется ли данные, что CCR-2 гаплотип, сообщенный Spagnolo с коллегами вероятно будет уместен для фенотипа синдрома Леёгрена? В настоящее время, на этот вопрос дать ответ невозможно. Подобно многим исследованиям полиморфизмов, функциональные последствия, если таковые вообще имеются, для полиморфизмов CCR-2 неизвестны. Возможно, из-за неравновесности сцепления, эти полиморфизмы унаследованы вместе с другим наследственно связанным полиморфизмом, имеющим значительно большее влияние. Эта возможность должна учитываться в будущих исследованиях. Приблизительно 80 % пациентов с синдромом Лёфгрена экспрессирует эти аллели по сравнению с группой контроля. Напротив, HLA B27 присутствует у 5-8 % всего населения, но у более 90 % пациентов с анкилозирующим спондилитом (11). Относительно высокая распространенность этих аллелей у здоровых индивидуумов подчеркивает факт, что только индивидуальные полиморфизмы, вряд ли обеспечат существенную информацию. Наиболее вероятно, что необходимы несколько генетических ''попаданий'', чтобы обсуждать восприимчивость болезни и ее фенотип.

Все более и более очевидно, что специфические состояния и клинические проявления болезни вызваны наследственными вариациями экспрессии генов и их функции. Большое число генетических исследований саркоидоза, таких как (1), обеспечивает понимание патогенеза болезни. Мы должны подчеркнуть, что эти генетические связи должны быть повторяемы (в иных группах, чем 137 Голландских белых пациентов, которые участвовали в этом исследовании), а также должно быть достигнуто понимание функциональных последствий этих связей. Должен ли пульмонолог рассматривать проведение генетических тестов при саркоидозе? Пока ответ на этот вопрос - ''нет'', но возможно приближается время, когда использование генетического анализа при сложных болезнях, подобных саркоидозу, будет практически и клинически уместным.