Arch Dermatol. 2006;142:17-19.

Адалимумаб для лечения кожного саркоидоза

Michael P. Heffernan, MD; David I. Smith, MD
Washington University School of Medicine, St Louis, Mo

История болезни

Пациент, 46-летняя чернокожая женщина, поступила в дерматологическую клинику Вашингтонского университета для оценки красновато-фиолетовых узелков на лице и голенях. В медицинской истории пациента был гипотиреоз и аритмия. Биопсия повреждения на правом крыле носа показала сливные гранулемы с фокальным казеозным некрозом в дерме. Биопсия повреждения на правой голени показала гранулемы в дерме и подкожном слое, с очагами некроза. Окрашивание обоих экземпляров биопсии не показало наличия микобактерий и грибковых организмов. Из-за опасения, что пациент имеет инфекцию, была выпонена эксцизионная биопсии повреждения на правой ноге. Культуральные исследования не показали роста бактерий, микобактерий и грибов. Гистологическая экспертиза показала септальный панникулит, совместимый с узловатой эритемой. Несмотря на казеозные гранулемы, обнаруженные при гистологической экспертизе ткани первых двух биопсий, на основании внешнего вида повреждений и исключения инфекционной этиологии, был предположен диагноз саркоидоз.

При дальнейшей оценке, анализ крови с дифференциальным индексом клеток не показал ненормальностей. У пациента отсутствовала реакция на туберкулин, но наблюдалась реакция на антиген грибков кандида. КТ грудной клетки показала узелок в левой верхней доле легкого размером 4 мм и левосторонний подмышечный лимфатический узел размером 1.3 см. Повреждение в печени размером 2.2 см было совместимо с гемангиомой. Исследования функции легких показали объем форсированного выдоха в первую секунду (FEV1) 1.72 (72 % от должного для возрастной группы пациента) и форсированную жизненную емкость (FVC) 2.02 (70 %), с отношением FEV1/FVC 85 %. Дифузионная способность была 65 %, что является нормой для этой возрастной группы. Пульмонолог не считал эти ненормальности клинически существенными.

Было начато лечение миноциклином, 100 милиграмм дважды в день и клобетазолом (мазь, 0.05 %). Терапия миноциклином была прекращена после того, как у пациента развились головные боли и звон в ушах. Впоследствии у пациента на ногах развились язвы на месте узелков. Результаты повторной биопсии повреждения на левой ноге показали гранулематозный панникулит. Окрашивание и культуральные исследования снова были отрицательны для микобактерий и грибковых организмов. Антинейтрофильные цитоплазматические антитела обнаружены не были.

Лечение клобетазолом было продолжено. 3-недельная терапия преднизоном, 40 милиграмм ежедневно, не дала серьезного улучшения. Затем была неудачной терапия сульфатом гидроксихлорохина (плаквенил), 200 милиграмм дважды в день; пентоксифиллином, 400 милиграмм, 4 раза в день и введение триамцинолона ацетонида (кеналог) внутрь повреждений на лице, 5 мг/см³. В это время развились красновато-фиолетовые узелки на носе (рис. 1), бровях, подбородке и верхней губе, а также многочисленные гиперпигментированные бляшки и узели с атрофией и эрозией на ногах (рис. 2).

Выбор терапии

Универсальной терапии саркоидоза не существует. Текущая терапия саркоидоза основана на подавлении провоспалительных цитокинов, которые поддерживают Th1 иммунный ответ. Системные средства, такие как кортикостероиды, часто бывают эффективны, но продолжительная терапия имеет опасность развития множества серьезных неблагоприятных эффектов. Другие средства, такие как метотрексат, противомалярийные средства, пентоксифиллин, аллопуринол и талидомид, были выгодны для некоторых пациентов, но их использование ограничено из-за существенных токсических эффектов. По нашим данным, сообщалось об одном небольшом, неконтролируемом исследовании миноциклина для лечения саркоидоза, однако, рандомизированное, исследование с плацебо-контролем проведено не было.

У нашего пациента местная терапия клобетазолом и кеналогом внутрь повреждений, была неудачной. Также не дала результата системная терапия плаквенилом и пентоксифиллином. Пациент не переносил миноциклин. Продолжительная терапия системными кортикостероидами или метотрексатом не гарантировала улучшения и имела риск серьезных осложнений.

Терапия адалимумабом (хумира; Abbott Laboratories, Abbott Park, Ill), была предложена как альтернатива системным кортикостероидам и метотрексату. Адалимумаб, 40 милиграмм, вводится подкожно один раз в неделю. Кроме адалимумаба, была продолжена терапия плаквенилом и пентоксифиллином. Через 5 недель, узелки на бровях, подбородоке и верхней губе разрешились, узелки на ее носе улучшились. Узелки и эрозии на ее ногах также значительно улучшились. Через 10 недель терапии, узелки на носе разрешились (рис. 3). Эрозии на ногах были полностью разрешились, узелки стали более мягкими и гладкими (рис. 4). Пациент не имел никаких побочных эффектов терапии.

Комментарий

Саркоидоз - мультисистемная болезнь, поражающая легкие, глаза, лимфатические узлы, кожу, гастроинтестинальный тракт, сердце, костно-мышечную систему, почки и центральную нервную систему. Поражение кожи происходит приблизительно у 25 % пациентов с саркоидозом (2). Морфологические харктеристики повреждений высоко переменны. При саркоиодзе могут быть замечены озноблённая волчанка, фиолетовые папулы и бляшки, подкожные узелки, ихтиоз, алопеция и другие повреждения.

Фактор некроза опухоли альфа (TNF-alpha) является провоспалительным цитокином, который производится макрофагами, лимфоцитами и нейтрофилами. Известно, что он индуцирует производство других провоспалительных цитокинов, IL-1, IL-6 и IL-8. TNF-alpha также действует на эндотелий, усиливая миграцию лейкоцитов к участкам воспаления. Увеличенная секреция TNF-alpha была обнаружена у альвеолярных макрофагов пациентов с легочным саркоидозом (4-5). Ингибирование TNF-alpha может быть эффективно при лечении саркоидоза.

Обзор базы данных MEDLINE показал 15 сообщений об успешном лечении кожного саркоидоза (6-10) и саркоидоза других локализаций (8-20) инфликсимабом и одно сообщение о лечении кожного саркоидоза этанерцептом (21). Предварительное клиническое исследование этанерцепта для лечения легочного саркоидоза было начато, но было досрочно завершено из-за чрезмерно большого числа неудач терапии (22) Однако, у 5 из 17 пациентов терапия была успешной.

Инфликсимаб - химерные, моноклональные антитела против TNF-alpha, одобренные FDA для лечения ревматоидного артрита и болезни Крона. Этанерцепт - гибридный димерный белок, имеющий домен сцепления с рецепторами человеческого TNF-alpha. Этанерцепт специфически связывает ФНО-альфа, блокируя его взаимодействие с поверхностными рецепторами клеток, делая TNF-alpha биологически инактивным. В настоящее время этанерцепт одобрен FDA для лечения псориаза и псориатического артрита.

В 15 сообщениях об использовании инфликсимаба для лечения саркоидоза, 6 пациентов имели кожную болезнь (6-10). Все пациенты получали инфликсимаб в дозировке 5 милиграмм / кг и имели существенное улучшение или полное разрешение повреждений после четвертой инфузии (от 4 до 12 недель). Один пациент с озноблённой волчанкой и артропатией имел существенное улучшение через 2 месяца терапии, 25 милиграмм этанерцепта дважды в неделю. Все эти пациенты дополнительно получали иммуносупрессоры, что делает сравнение времени ответа между этими пациентами и нашим, трудным.

В этих сообщениях, терапия инфликсимабом и этанерцептом хорошо переносилась и была безопасной (6-22). В исследовании этанерцепта для лечения легочного саркоидоза, имелись 2 серьезных неблагоприятных события. У одного пациента, у которого терапия этанерцептом проводилсь в течение 9 месяцев, через 8 месяцев развилась лимфома кишечника. У другого пациента, у которого терапия этанерцептом продолжалась в течение 12 месяцев, была обнаружена и резецирована носоглоточная экстрамедуллярная плазмоцитома. У одного пациента с очень сложным случаем саркоидоза, развился тромбоз вены в месте введения катетера при гемодиализе и развились множественные некротические язвы на коже ног через 6 недель лечения инфликсимабом (12).

По нашим данным, ранее о лечении саркоидоза адалимумабом не сообщалось. Адалимумаб - полностью человеческие, моноклональные антитела против TNF-alpha. Учитывая, что цель адалимумаба тот же самый цитокин, что для инфликсимаба и этанерцепта, можно ожидать, что адалимумаб также может быть эффективен при лечении саркоидоза. Адалимумаб имеет определенные преимущества по сравенению с инфликсимабом. Адалимумаб вводится подкожно один раз в неделю или каждую вторую неделю пациентом дома, что большинство пациентов находит более удобным. Пациенты могут быть обучены технике введения при посещении офиса врача. В оличие от адалимумаба, инфликсимаб вводится внутривенно. Это не может быть сделано пациентом самостоятельно и требует регулярных посещений офиса врача. Аллергические реакции (зуд, крапивница) и внелегочные эффекты (гипотензия, гипертония, тахикардия), происходят приблизительно у 9 % пациентов (23). Кроме того, так как адалимумаб - полностью человеческиие антитела, у пациентов менее вероятно будут формироваться антитела к адалимумабу. В настоящее время адалимумаб одобрен FDA для лечения умеренного и серьезного ревматоидного артрита.

Про адалимумаб