Arch Dermatol. 2009;145(8):905-909

Саркоидная анемия и лейкопения леченная микофенолатом мофетилом и метотрексатом

Andrew H. Kalajian, MD; Jonathan R. Van Meter, MS; Jeffrey P. Callen, MD
Division of Dermatology, Department of Medicine and School of Medicine, University of Louisville, Louisville, Kentucky.

Реферат

Введение: саркоидоз - мультисистемная гранулематозная болезнь, которая может поражать костный мозг, с лихорадкой анемией и лейкопенией. Хотя кортикостероиды эффективны для лечения клинических проявлений саркоидоза костного мозга, использование системных кортикостероидоа при длительной терапии нежелательно из-за неблагоприятных эффектов. Поэтому, желательно использовать альтернативные средства. История болезни: 41-летний мужчина с саркоидозом кожи и костного мозга, усталостью, анемией и лейкопенией, рефрактерных к обычной терапии и микофенолату мофетилу. Мы начали комбинированную терапию метотрексатом и микофенолатом мофетилом, которая привела к стабилизации кожной болезни и разрешению анемии и лейкопении, которые сохраняются без рецидива в течение 34 месяцев наблюдения. Заключение: этот случай показал, что комбинированная иммуносупрессивная терапия может быть эффективна при рефрактерном саркоидозе. У нашего пациента с поражением костного мозга саркоидозом наблюдался быстрый ответ на комбинированную терапию метотрексатом и микофенолатом мофетилом без существенных неблагоприятных эффектов, несмотря на то, ранее болезнь была рефрактерна к монотерапии кортикостероидами и микофенолатом мофетилом.

Введение

Саркоидоз - мультисистемная гранулематозная болезнь неизвестного происхождения, которая развивается когда наследственно восприимчивый индивидуум подвергается воздействию неизвестного антигенв, что приводит к Th1 ответу с формированием эпителиоидноклеточных гранулем (1,2). Наиболее часто при саркоидозе поражаются легкие и кожа. Поражение костного мозга, связанное с лихорадкой, анемией и лейкопенией, было идентифицировано у 10-17 % пациентов с саркоидозом (3-6). При оценке группы пациентов с саркоидной анемией, Lower с коллегами (6) идентифицировали саркоидные гранулемы костного мозга у 53 % пациентов. О поражении саркоидозом костного мозга иногда сообщается в дерматологической литературе. До настоящего времени безопасная и эффективная терапия саркоидоза костного мозга не известна. Хотя кортикостероиды в целом эффективны для лечения саркоидоза костного мозга, они не подходят для длительной терапии из-за серьезных неблагоприятных эфектов (7,8).

Мы описываем пациента с анемией и лейкопенией, вторичной к поражению саркоидозом костного мозга, рефрактерных к монотерапии иммуносупрессивными средствами, у которого терапия без использования кортикостероидов с использованием метотрексата и микофенолата мофетила была эффективной и безопасной.

История болезни

У 41-летнего чернокожего мужчины с 7-летней историей саркоидоза развились кожные повреждения и саркоидные инфильтраты костного мозга, которые проявились как усталость и отсутствие выносливости. На голове, шее и на участах татуировки верхних конечностей были отмечены гиперпигментированные или телесного цвета гладкие папулы и бляшки, некоторые из которых имели кольцевую форму (рис. 1A).

Биопсия костного мозга показала, что нормальная гемопоэтическая ткань была заменена саркоидными гранулемами (рис. 2). Окрашивание не показало присутствия инфекционных организмов. Лабораторные исследования показали следующие ненормальности: гемоглобин 10.4 g/dL (норма 14.0-18.0 g/dL); гематокрит 31.3 % (42-52 %); средний объем эритроцита 78.8 µm³ (80-94 µm³); среднее содержание гемоглобина в эритроците 26.3 pg/cell (27-31 pg/cell); показатель распределения эритроцитов по объему 18.6 % (11.5 %-14.5 %); индекс лейкоцитов 3.7 10 3 / µL (4.8-10.8 10 3 / µL); сегментированные нейтрофилы 42 % (50-70 %); нейтрофильные метамиелоциты 6 % (0-5 %); моноциты 10 % (1 %-6 %); эозинофилы 7 % (1-5 %); лактатдегидрогеназа 809 U/L (300- 650 U/L); общий белок 9.0 g/dL (5.8-8.1 g/dL); АПФ 159 U/L (12-68 U/L); СОЭ 57 mm/h (0-15 mm/h). Электрофорез белков сыворотки крови показал увеличение фракции гамма-глобулинов.

Результаты остальных лабораторных исследований были в пределах нормы, включая: индекс тромбоцитов, уровень железа, уровень ферритина, уровень трансферрина, уровень фолатов, уровень витамина B12, индекс ретикулоцитов, диференциальный индекс лимфоцитов, АСТ, АЛТ, уровень кальция и альбумина. Кроме кальциноза внутригрудных лимфатических узлов и умеренного уменьшения диффузионной способности (60 % от должного с нормальным объемом легкого), не имелось признаков поражения других органов.

Лечение местными кортикостероидами и введением кортикостероидов внутрь повреждений а также 7-месячный курс доксициклина 100 милиграмм два раза в день, были неудачными. Лечение гидроксихлорохином 200 милиграмм два раза в день в течение 6 месяцев улучшило кожные повреждения, но терапия была прекращена из-за ухудшения анемии. Затем проводилась терапия микофенолатом мофетилом, 2500 милиграмм в день за 4 приема в течение 4 месяцев, которая не улучшила кожные повреждения и не изменила уровень гемоглобина, индекс лейкоцитов и уровень АПФ.

Затем к микофенолату мофетилу был добавлен метотрексат 7.5 милиграмм в неделю и 1 милиграмм фолиевой кислоты в день. В течение следующих 8 месяцев дозировка постепенно увеличивалась до 3 г микофенолата мофетила в день, 17.5 милиграмм метотрексата в неделю и 1 милиграмм фолиевой кислоты в день. Через 7 месяцев после начала приема метотрексата кожные повреждения значительно улучшились.

Через 2 месяца уровень гемоглобина и индекс лейкоцитов начали медленно увеличиваться, усталость и уровень АПФ уменьшились. Поскольку снижение уровня АПФ коррелировало с клиническим улучшением, мы использовали этот маркер для контроля эффективности терапии. После того как в течение 4 месяцев гематологические параметры улучшились и кожные повреждения разрешились, дозировка микофенолата мофетила была уменьшена и впоследствии он был отменен. Пациент продолжил принимать 15 милиграмм метотрексата в неделю с фолиевой кислотой. Недавно дозировка метотрексата была увеличена до 17.5 милиграмм в неделю из-за увеличения уровня АПФ с параллельным уменьшением уровня гемоглобина и индекса лейкоцитов. Уровень гемоглобина, индекс лейкоцитов и уровень АПФ ответили на это небольшое увеличение дозировки.

В настоящее время пациент остается бессимптомным с существенным улучшением качества жизни, связанным с разрешением анемии и кожных повреждений, с небольшим остаточными повреждениями в виде гладких фиолетовых папул и бляшек (рис. 1B). В течение 34-месячной иммуносупрессивной терапии наш пациент имел минимальные неблагоприятные эффекты. Через 14 месяцев комбинированной терапии развилось бессимптомное переходное двустороннее увеличение околоушных желез, которое спонтанно разрешилось через 4 месяца (рис. 3). Была проведена тонкоигольная биопсия. Гистологическое исследование и проточная цитометрия показали доброкачественный лимфоцитарный инфильтрат околоушной железы. При снижении дозировки метотрексата развилось умеренное усиление кожной болезни, которое разрешилось при увеличении дозировки.

Комментарий

Системные кортикостероиды, эффективные для лечения кожного и легочного саркоидоза, также выгодны для саркоидоза костного мозга. Lower с коллегами (6) сообщили что у 12 из 12 пациентов с саркоидной анемией, вызванной поражением костного мозга, она разрешилась через 2 месяца терапии преднизоном. Однако, известные неблагоприятные эффекты продолжительной кортикостероидной терапии, которая необходима при лечении хронического саркоидоза, заставляет искать эффективную альтернативную терапию (8,9).

Впервые об успешном использовании метотрексата при лечении саркоидоза в 1968 г. сообщил Lacher (10). С этого времени метотрексат широко используется для лечения саркоидоза (8,11). Двойное-слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование показало, что метотрексат является эффективным стероид-сберегающим средством для лечения саркоидоза и подтвердило предыдущие сообщения о задержке (приблизительно 6 месяцев) начала терапевтического действия (7,12). Предлагалось, что эта задержка связана с медленным внутриклеточным накоплением производных полиглютамата, необходимых для стимулирования производства внеклеточного аденозина, который является медиатором противовоспалительных свойств метотрексата (13). Токсичность метотрексата может усложнять терапию саркоидоза, так как трудно дифференцировать индуцированные саркоидозом и метотрексатом цитопению, гепатит и пневмонит.

Об эффективности нового цитотоксического средства, микофенолата мофетила, для лечения саркоидного увеита, в 1998 г. сообщили Kilmartin с коллегами (14). Позже, Kouba с коллегами (15) сообщили об успешном лечении микофенолатом мофетилом 5 пациентов с кожным и системным саркоидозом. В последнее время было опубликовано еще несколько сообщений об успешном использовании микофенолата мофетила при лечении саркоидоза (16,17). Однако, до настоящего времени в литературе не было сообщений об эффективности микофенолата мофетила при лечении саркоидна костного мозга.

Предполагается, что эффективность микофенолата мофетила связана с ингибированием инозин монофосфат дегидрогеназы, что в результате приводит к ингибированию de novo синтеза пуринов. Кроме того, микофенолат мофетил имеет противовоспалительное действие, подваляя производство цитокинов и молекул адгезии (18). Из-за минимальных побочных эффектов микофенолат мофетил является альтернативой метотрексату и кортикостероидам для лечения саркоидоза.

Было показано, что комбинированная терапия саркоидоза может быть относительно безопасной и эффективной. Возможно это связано с тем, что при комбинированной терапии воздействие на иммунную систему является более оптимальным. Противовоспалительный эффект связан с воздействием на различные механизмы воспаления а неблагоприятные эффекты цитотоксической терапии можно минимизировать, используя более низкие дозы индивидуальных агентов (9,19). Сообщалось об использовании комбинации метотрексата и преднизона с или без циклоспорина; метотрексата и азатиоприна; метотрексата и лефлуномида (19,20). Однако, при продолжительной комбинированной иммуносупрессивной терапии существует риск развития злокачественных новообразований и оппортунистических инфекций. Кроме того, не все иммуносупрессоры действуют в синергизме: по нашему мнению комбинация метотрексата и циклоспорина неоптимальна из-за того, что нефропатия, вызванная циклоспорином влияет на экскрецию метотрексата. До настоящего времени, о комбинированной цитотоксической терапии для лечения саркоидоза костного мозга не сообщалось.

У нашего пациента с рефрактерным саркоидозом костного мозга и повреждениями кожи микофенолат мофетил использовался с целью избежать потенциально возможных рисков гепатита и пневмонита, связанных лечением саркоидоза метотрексатом. Однако, хотя кожная болезнь пациента и гематологические параметры остались стабильными, никакого улучшения при терапии в течение 4 месяцев микофенолатом мофетилом не произошло. Рефрактерность саркоидоза не гарантировала успеха при проведении системной кортикостероидной терапии при высоком риске неблагоприятных эффектов при продолжительной терапии. Поэтому, для подавления саркоидных гранулем костного мозга с целью улучшения анемии и индекса лейкоцитов и предотвращения ятрогенного подавления сохранившейся гемопоэтической ткани, мы использовали комбинацию микофенолата мофетила и метотрексата.

Были описаны 4 механизма развития цитопении при саркоидозе: гранулематозное поражение костного мозга, секвестрация клеток в области воспаления и селезенке и иммунологическая деструкция клеток (6,12,21). Мы предположили, что основным механизмом, вызвавшим анемию и лейкопению у этого пациента, была прямое замещение гемопоэтической ткани саркоидными гранулемами. На правильность этого предположения указывает увеличение уровня гемоглобина и индекса лейкоцитов, параллельное уменьшению уровня АПФ, который хотя не является специфичным для саркоидоза, но является надежным индикатором степени поражения ткани гранулемами (22,23).

Несмотря на возможность инфекции, злокачественного новообразования и подавления сохранившейся гемопоэтической ткани при иммуносупрессивной терапии у пациента с серьезной анемией и лейкопенией, в течение 34-месячной терапии метотрексатом и микофенолатом мофетилом наблюдались лишь умеренные и переходные неблагоприятные эффекты. Мы не смогли идентифицировать причину переходного увеличения околоушных желез, дифференциальный диагноз включал саркоидное воспаление, инфекцию и злокачественное новообразование. Однако, этот эпизод выдвигает возможность потенциально увеличенного риска злокачественных новообразований при комбинированной терапии. Ухудшение гематологических параметров после отмены микофенолата мофетила предполагает, что он действительно способствовал улучшению клинических и гематологических параметров у нашего пациента и подчеркивает синергизм его дествия с метотрексатом.