JOIMR 2003;1(3):2

Антибиотики при саркоидозе

Trevor G Marshall, PhD and Frances E Marshall, GradDipPharm, RPh
National Sarcoidosis Society, San Francisco, California, Los Robles Regional Medical Center, Thousand Oaks, California 91360 email corresponding author: Trevor. m@yarcrip.com

Аргументы, поддерживающие бактериальный патогенез саркоидоза

Подобие между туберкулезом и саркоидозом заставили исследователей подозревать микобактериальный патогенез саркоидоза по крайней мере с 1949 г. (лекция Guy Scadding Bradshaw). Попытки использования анти-туберкулезного лечения, однако, были в значительной степени неудачными (по причинам, которые будут объяснены ниже). Du Bois с коллегами [2,3] предположили, что ''микроорганизмы - вероятный триггер (действующий не как инфекция) у наследственно предрасположенных индивидуумов'' в то время как Eishi с коллегами, говорили, что ''саркоидоз может являться результатом Th1 иммунной реакции на один или большее количество антигенов пропионибактерий у индивидуумов с наследственными или приобретенными ненормальностями иммунной системы'' [4].

Moller и Chen представили убедительные аргументы [5], частично основанные на связи саркоидоза с трансплантацией органов от пациента с саркоидозом к реципиенту без болезни, предполагая распространение инфекции в ''чистые'' ткани из тканей пациента с саркоидозом.

Наконец, Bachelez с коллегами [6] провел лечение миноциклином и/или доксицилином группы из 12 пациентов с саркоидозом, добившись ремиссии как кожных так и легочных повреждений.

О чем говорит патология саркоидной гранулемы?

Считается, что ''иммунологический процесс, который ведет к саркоидозу, начинается, когда макрофаги презентируют антиген Т-лимфоцитам посредством молекул HLA класса II. Это стимулирует Th1 ответ, в результате которого, произведенные цитокины прооизводят результат в виде формирования гранулемы'' [7].

Однако, сто лет исследований не позволили окончательно идентифицировать, каким образом процессы, описанные выше, могут приводить к характерной патологии саркоидной гранулемы. В то время как это описание подразумевает, что каскад Th1 цитокинов должен быть связан с высокими уровнями T-лимфоцитов, некоторые случаи саркоидного воспаления демонстрируют лимфопению [8].

Описание, приведенное выше, основано на понимании функционирования иммунной системы здоровых индивидуумов и не в состоянии описывать иммунную систему пациентов с саркоидозом, потому что факторы, действующие при иммунопатологическом заболевании отличаются факторов, действующих у здоровых индивидуумов.

Присутствие клеток, уничтожающих патоген, создает совершенно иную иммунную среду, где обычная последовательность антиген - активация T-лимоцитов больше не является движущей силой.

Клетки, уничтожающие патогены, вызывают Th1 иммунопатологическое заболевание, используют способность патогена мимикрировать к белку ab V региона Т-клеточного рецептора (ТКР) [4]. Они, таким образом, способны к непосредственной активации моноцитов/макрофагов и гигантских клеток. Цитокины и хемокины в этом случае производятся непрерывно, непосредственно пораженными паразитами клетками хозяина, без потребности в активизированных T-лимфоцитах.

Коронавирус, причинный агент атипичной пневмонии (SARS) - болезнетворный организм с очевидной способностью гиперактивизировать иммунную систему подобным образом [9,10,11,12]. Хотя в саркоидной гранулеме накапливаются значительно менее вирулентные патогены чем SARS, ab белок V региона ТКР также был обнаружен [13].

Саркоидная гранулема формируется в пределах воспаленной ткани, когда стимулирующие лимфопению паразиты колонизируют моноциты, макрофаги и гигантские клетки и создают самоактивизированное и ненекротическое воспалительное ядро [12]. Ненужные T-лимфоциты удаляются на периферию гранулемы, формируя характерную неказеозную гранулематозную патологию саркоидоза.

Какие типы микроорганизмов были обнаружены в саркоидной гранулеме?

В 1982 г. Cantwell [14] описал особый тип бактерий, названных бактериями без клеточной стенки (CWD) (синонимы: L-форма, плеоморфная форма, молликуты, микоплазма), которые были обнаружены в воспаленной ткани, имеющие ''коккоподобную'' или ''кистозную'' полусферическую форму. Эти бактерии были обнаружены в различных тканях пациентов с саркоидозом. Cantwell недавно опубликовал цветные микрофотографии CWD [15].

Mattman с коллегами в 1996 г. [16] выполнила исследование крови 20 пациентов с саркоидозом и 20 индивидуумов в группе контроля, используя окраску по Kinyoun. Mattman также разработала специальную среду для культивирования CWD организмов, которые она изолировала из материалов биопсии.

Cantwell сообщил, что CWD чрезвычайно трудно культивировать даже в специальной среде и что было необходимо несколько месяцев, чтобы произвести видимые результаты. CWD бактерии растут и распространяются гораздо медленнее чем спирохеты и другие формы бактерий с клеточной стенкой. Этот факт делает очень сложным выбор оптимальной стратегии терапии.

В 1989 г. Wirostko и Johnson [17] опубликовали фотографии CWD бактерий, живущих внутри всех типов иммунных клеток:- лимфоцитов, моноцитов, макрофагов и гигантских клеток. Они использовали клетки, взятые из жидкости передней камеры глаза пациента с саркоидозом. Фотографии были получены с помощью электронной микроскопии.

Наконец, в 2002 г. Nilsson с коллегами [18], опубликовали полученные с помощью электронной микроскопии ошеломляющие фотографии репликации бактериального организма в клетках гранулемы. Были получены категорические доказательства, что живые бактерии могут находиться в пределах фагоцитирующих клеток иммунной системы и что бактерии способны оставаться живыми и размножаться внутри враждебной среды саркоидной гранулемы.

Уроки болезни Лайма

До широкого внедрения метода полимеразной цепной реакции (ПЦР), имелось общее нежелание признать, что CWD бактерии существуют, и, если они существуют, что они способны вызывать болезнь. Паразит, вызывающий болезнь Лайма, Borrelia burgdorferi, является одной из немногих бактерий, которые активно изучились. Эти исследования могут дать нам ценную информацию относительно характеристик бактерий, которые мы рассматриваем в контексте связи CWD бактерий и саркоидоза.

Доктор Willy Burgdorfer (первым обнаруживший Borrelia burgdorferi) считает, что ''Трудности, которые мы имеем в диагностировании болезни Лайма и других болезней, вызываемых спирохетами, заключается в том, что мы можем обнаружить цисты с помощью микроскопии, но как только они находятся в тканях пациента, мы больше не можем обнаружить их. Весьма возможно, что этот материал, который мы не можем обнаружить при микроскопии, является ответственным длительную и хроническую болезнь'' [19]. Далее Burgdorfer обращает внимание, что, когда ''лечение антибиотиками прекращается и создаются условия для их дальнейшего развития, они снова развиваются в типичные спирохеты''.

Borrelia spirochetes способны ревертировать к CWD форме и трансформироватся в подвижные спирохеты в менее враждебной окружающей среде, как было показано для спиномозговой жидкости in vitro [20]. Известно, что когда иммунная система пациента подавлена ремикейдом или другими антагонистами TNF-alpha, часто реактивируется туберкулез [21]. Антагонисты TNF-alpha, очевидно, создают менее враждебную иммунную окружающую среду, позволяя CWD организмам трансформироваться в подвижные формы, способные к распространению активной туберкулезной инфекции.

Хотя хроническая болезнь Лайма характеризуется лимфопенией, у пациентов обычно не формируются саркоидные гранулемы. Однако, Borrelia burgdorferi вместе с другими организмами часто являются компонентами саркоидного воспаления. Borrelia burgdorferi также обнаруживают при синдроме Лёфгрена [22] и системной красной волчанке [23].

Саркоидная гранулема вряд ли формируется в ответ на единственный, стимулирующий лимфопению, организм [4,24,25,26,27]. Терапевтическое вмешательство должно принимать во внимание возможность присутствия различных CWD организмов.

Выполнение постулатов Коха

Плеоморфизм CWD является ключевым в понимании, почему бактериальный патогенез саркоидоза не удовлетворяет постулатам Коха [28]. Однако, необходимо обратить внимание, что лепра никогда не удовлетворяла постулатам Коха. Однако, она, бесспорно, имеет бактериальный патогенез.

Реакция Яриша-Герксхаймера - бесспорное доказательство бактериального патогенеза и терапевтическая проблема

Мы исследовали гетерогенную группу из более 50 пациентов с нейросаркоидозом, кожным саркоидозом, легочным саркоидозом, пациентов с хроническим и недавно диагностированным саркоидозом. Из них все, кроме двух пациентов, сообщили о реакции Яриша-Герксхаймера, влияющую на их образ жизни [40,42]. Многие из этих реакций были серьезными, некоторые с (к счастью доброкачественным) вовлечением сердца [39]. Нескольким пациентам требовался дополнительный кислород из-за спазма мышц трахеи (кислород не требовался ранее).

Мы видим только один способ минимизировать риск кардиологических и респираторных осложнений - начинать терапию с чрезвычайно низкой дозы антибиотиков и постепенно увеличивать дозировку, насколько это позволяет степень реакции Яриша-Герксхаймера.

Реакция Яриша-Герксхаймера часто сопровождается усилением симптоматики. Пациенты сообщают, что их саркоидоз стал ''намного хуже''. Реакция Яриша-Герксхаймера обычно исчезает через 24-48 часов, уменьшение дозировки также уменьшает степень дискомфорта. Несколько пациентов сообщили, что их повреждения кожи ухудшились в течение первых нескольких недель антибиотикотерапии.

Большинство пациентов сообщают, что реакция Яриша-Герксхаймера продолжается в течение 3 месяцев или более, и в нескольких случаях она полностью не исчезла после 9 месяцев непрерывной терапии.

Биохимия Th1 иммунной реакции

Гормон 1,25-дигидроксивитамин-D ответствен за дифференцирование гематопоэтических клеток в моноциты и затем катализирует дифференцирование моноцитов в макрофаги и гигантские клетки. Это превосходный маркер присутствия саркоидного воспаления, даже когда высокий серологический АПФ маскируется стероидами или ингибиторами АПФ [29,30].

Блокатор рецепторов ангиотензина II (ARB), беникар, ольмезартан медоксимил (Benicar, Olmesartan Medoxomil), был эффективен для уменьшения реакции Яриша-Герксхаймера.

ARBs подавляют производство TNF-alpha без повреждения иммунной системы. Мы ранее детально описали Th1 биохимию и объяснили, почему ARB терапия может быть эффективной [29,30].

Антимикробные препараты

Рифампицин обычно используется для лечения туберкулеза и лепры. Это антибиотик не эффективен при уничтожении CWD организмов. Одно исследование показало трансформацию Mycobacterium spirochetes в рифампицин-стойкую форму CWD под действием тройной терапии: рифампицин, изониазид и этамбутол [31]. Этот препарат, таким образом, неудачный выбор для лечения саркоидоза.

Сульфат гидроксихлорохина (HCQ) (плаквенил) - антимикробный препарат, который применяется для лечения некотрых случаев саркоидоза. Но подобно рифампицину, он не уничтожает CWD организмы. Фактически, ''использование только HCQ может быть достаточным для уничтожения внутриклеточных кистозных форм .. в концентрациях, которые являются достижимым in vivo .. однако, когда инфекция расположена в дерме .. MBC (минимальная бактерицидная концентрация) HCQ не достижима'' [32]. В связи с широким распространением CWD организмов в различных тканях, как сообщил Cantwell [15], HCQ монотерапия - не оптимальный выбор. Использование HCQ в сочетании с другими антибиотиком также должно также быть подвергнуто сомнению ввиду риска серьезных офтальмологических осложнений.

Сообщалось об некоторой эффективности фторхинолонов для уничтожения внутриклеточных патогенов [33]. У одного из пациентов наблюдалась реакция Яриша-Герксхаймера при лечением миноциклином. Лечение миноциклином было приостановлено и пациент принимал ципрофлоксацин в течение 2 недель. Реакция Яриша-Герксхаймера при использовании ципрофлоксацина не наблюдалась. Как только лечение миноциклином было возобновлено, реакция Яриша-Герксхаймера возвратилась. Это клиническое наблюдение не указывает на потенциальную эффективность фторхинолонов против CWD бактерий при саркоидозе.

Миноциклин недавно был рекомендован для лечения ревматоидного артрита (RA) [34]. Университет Штата Небраска исследовал эффективность миноциклина для лечения RA в течение четырех лет [35]. Исследование показало, что миноциклин мог бы быть идеальным антибиотиком против CWD бактерий при лечении саркоидоза.

Многие работы были посвящены изучению иммуносупрессивных свойств миноциклина [43]. Однако, цитируя предыдущие работы, ни одна из них не указывает источник, который мог бы описать, что миноциклин фактически обладает супрессивным действием на иммунную систему. Все же мы проанализировали множество сообщений, упоминающих о иммуносупрессивных свойствах миноциклина. Мы не полагаем, что когда-либо было доказано, что миноциклин обладает иммуносупрессивными свойствами и это предположение подтверждается многочисленными клиническими наблюдениями в течение нашего исследования.

Наши пациенты используют миноциклин, в дозировке, определяемой исключительно уровнем реакции Яриша-Герксхаймера (от 25mg через 48 часов до максимальной дозы 200mg через 48 часов). Несколько пациентов первоначально использовали доксициклин, но затем перешли на миноциклин. Даже при том, что тетрациклины - бактериостатики, они производят интенсивную и продолжительную реакцию Яриша-Герксхаймера у пациентов с саркоидозом, что выдвигает на первый план различие между CWD микроорганизмами и перенесимыми кровью бактериями [41].

Мы также обнаружили, что азитромицин, кларитромицин и Sulfa/Trimeth были более эффективны при лечении неврологических, офтальмологический и синусовых проявлений, когда они использовались в низкой дозировке в комбинации с миноциклином.

Интермиттирующее дозирование

Мы ранее продемонстрировали [36,37], как интермиттирующее дозирование может радикально изменить свойства препарата при лечении крипторхизма и диабета. Мы были заинтригованы книгой Томаса Макферсона Брауна ''Дорога назад'' (Thomas McPherson Brown ''The Road Back'') [38], где он ведет 50-летнюю хронику антибиотикотерапии болезней, которые, как он убежден, вызывают CWD бактерии. Он и Albert Sabin одновременно изолировали микоплазму в Rockefeller Institute в конце 1930-х.

Brown убежден, что для максимальной эффективности организму должно быть дано время, чтобы избавиться от мертвых клеток между приемами доз антибиотика. Наши пациенты доказали его правоту. Чаще всего мы используем интервал 48 часов, увеличивая до 72 часов, или используем даже более длинный интервал при значительной реакции Яриша-Герксхаймера.

Реакция Яриша-Герксхаймера иногда делает терапию очень тяжелой для многих из пациентов. Интермиттирующее дозирование является значительным фактором в улучшении толерантности терапии.

Ограничения методологии исследования

Это проспективное исследование. Многие из пациентов в нашей группе - работники здравоохранения (врачи, медсестры) и не представляют популяцию в целом. Терапия была предписана и проведена персональными врачами пациентов. Так как привлечение в исследование и поддержка обеспечивались через Интернет, все пациенты должны были иметь уровень образования достаточный, чтобы работать на компьютере.

Все эти факторы способны вносить погрешность в результаты исследования. Погрешность также могла быть внесена отсутствием стандартизированного анкетного опроса.

Несмотря на это, частота ремиссии, индуцированной в соответствии с протоколом лечения, была значительной и маловероятно, что любое из методологических ограничений достаточно сильно исказило выводы исследования.

Резюме

Гетерогенная группа из более 50 пациентов с нейросаркоидозом, кардиосаркоидозом, кожным и легочным саркоидозом. Некоторые случаи были хроническими и некоторые были недавно диагностированы. Все, кроме трех пациентов, имели прогресс, индуцированный только миноциклином или комбинацией ольмезартан медоксимила (40mg через 6-8 часов) и миноциклина (< 200mg через 48 часов). Мы считаем, что саркоидное воспаление имеет первичный, гомогенный, бактериальный патогенез [28,45].