ClinMed NetPrints (January 27, 2003)

Когда саркоидоз открывает свои секреты, появляется новое лечение

Trevor G. Marshall, Ph.D., SarcInfo, Thousand Oaks, California, trevor.m@yarcrip.com
Frances E.(Liz) Marshall, Grad. Dipl. Pharm, Los Robles Regional Medical Center, Thousand Oaks, California, liz.m@yarcrip.com

Реферат

Саркоидоз - гипервоспалительная болезнь неизвестной этиологии. Цель этого исследования состояла в том, чтобы идентифицировать пациентов, которые сообщали о гиперчувствительности к солнечному свету и исследовать, могла бы ли эта черта помочь идентифицировать этиологию саркоидного воспаления.

После идентификации пациентов, способных управлять симптомами их саркоидоза простым ограничением воздействия солнечного света и оценки других пациентов, имевших пользу от использования блокаторов рецепторов ангиотензина, мы сформулировали и проверили рабочую гипотезу, детализируя каждый шаг, ведущий к саркоидному воспалению. Исследование также идентифицировало несколько новых методов лечения.

Мы считаем, что гормон 1,25 дигидроксивитамин D (1,25-D) играет важную часть в этиологии и симптоматологии саркоидоза, независимо от состояния кальциемии пациента. Мы описали биохимию саркоидоза и идентифицировали 1,25-D и ангиотензин II как ключевые медиаторы саркоидного воспаления.

Симптомы многих пациентов уменьшились, когда концентрация метаболита 25-гидроксивитамин D (25-D) была уменьшена с помощью изоляции от действия солнечного света и удаления всех источников витамина D из пищи. 25-D является источником нерегулируемого экстраренального производства 1,25-D. Эта новая терапия также улучшила маркеры активности болезни, типа уровня АПФ и щелочной фосфатазы, в то же время нормализовав уровни 1,25-D.

Отношение 1,25-D (pg/ml) / 25-D (ng/ml) в сыворотке, дает признак количества экстраренального производства 1,25-D в пределах саркоидных гранулем. Этот признак может использоваться, чтобы контролировать ответ пациента на терапию.

Ангиотензин II играет важную роль в воспалительном цикле и было подтверждено, что новые формы блокаторов рецепторов ангиотензина II являются терапевтической альтернативой использованию системных кортикостероидов.

Введение

Этиология саркоидоза остается тайной более ста лет. Это гипервоспалительная болезнь, которую лечат прежде всего системными кортикостероидами. Многие пациенты достигают ремиссии в течение лечения. Остальные пациенты стоят перед перспективой пожизненного использования стероидов, с возможностью серьезных побочных эффектов, включая остеопороз, аваскулярный некроз и диабет.

Недавние исследования [1-3] идентифицировали, что саркоидоз, наиболее вероятно, имеет бактериальный патогенез. Мы использовали данные многих нескоординированных исследований [4-14], чтобы сформировать когерентное, поддающееся проверке описание воспалительного процесса при саркоидозе.

Паракринная биохимия против эндокринной

Многие центры изучают саркоидное воспаление на паракринном уровне, исследуя биохимию хемокинов и цитокинов. Наш интерес, однако, был направлен прежде всего на эндокринную систему, особенно на роль гормонов, которые имеют аномальное действие у пациентов с саркоидозом.

1,25 дигидроксивитамин D и солнечный свет

Гормон 1,25 дигидроксивитамин D (1,25-D) является активным метаболитом витамина D, который может непосредственно производиться под действием солнечного света в коже [23]. Солнечный свет также заставляет кожу производить витамин D и 25-гидроксивитамин D (25-D), которые хранятся в жировом депо. Эти запасы гарантируют, что адекватные концентрации активного гормона 1,25-D будут доступны даже в отсутствии солнечного света. Запасенный витамин D гидроксилируется в 25-D в печени, и этот 25-D затем конвертируется в активный гормон почками, которые осуществляют гомеостаз 1,25-D.

В 1989 г. Adams [15] отметил, что активизированные саркоидные макрофаги также гидроксилируют 25-D в 1,25-D и что этот гормон, произведенный при саркоидном воспалении не нужен для организма и является ''лишним''. Он считает, что избыток этого гормона может быть уменьшен при ''контроле употребления витамина D с пищей и воздействия солнечного света на восприимчивых индивидуумов''.

Однако, мы подозреваем, что атипичное регулирование этого гормона у пациентов с саркоидозом [4,15,16,17] не может быть только результатом действия активизированных макрофагов, но что избыток 1,25-D мог бы фактически быть причиной выхода из-под контроля воспалительного процесса, ведущего к формироованию саркоидных гранулем.

Cadranel [9] пришел к аналогичному заключению в 1995 г., предполагая, что 1,25-D был ответствен за ''состав и созревание (formulation and maturation) гранулем '', но не смог идентифицировать остальные элемент(ы) воспалительного цикла.

Мы были намерены идентифицировать пациентов, которые убеждены, что воздействие солнечного света усиливает симптомы их саркоидоза. Мы надеялись, что это позволит нам определять точную роль 1,25-D в саркоидном воспалении.

1,25 дигидроксивитамин D при саркоидозе

До появления оральных кортикостероидов, большие терапевтические дозы витамина D часто использовались для лечения саркоидоза. Anderson [16] обнаружил, что хотя здоровые взрослые могли принимать 150,000 IU экзогенного витамина D, у некоторых пациентов с саркоидозом токсичность отмечалась уже после 9,000 IU. Scadding [17] сообщил, что некоторые из его пациентов вообще не могли переносить экзогенного витамина D и что пациенты, наиболее чувствительные к витамину D, менее вероятно достигали ремиссии.

Эта увеличенная чувствительность пациентов с саркоидозом к витамину D делает предложение Adams [15] об ''уменьшении воздействия солнечного света на восприимчивых индивидуумов для снижения уровней 1,25-D'' трудно осуществимым. Требуется почти полная изоляция от солнечного света, прежде чем у пациентов с саркоидозом начинают снижаться циркулирующие уровни 1,25-D и очень немногие пациентов находят этот способ социально приемлемым.

Результаты

Исследование Датской популяции [18] дало среднее значение уровня 1,25-D 29 ± 9.5 pg/ml. Это совместимо с данными Merck Manual [24], где уровень 45 pg/ml считается верхним пределом нормы. Диапазон 1,25-D в нашей группе пациентов составлял от 47.4 до 62.1 pg/ml. Если мы примем рекомендацию Merck Manual или данные Датского исследования, очевидно, что средний уровень 1,25-D в нашей группе пациентов с саркоидозом выше, чем в среднем по популяции.

Все же, у подавляющего большинства этих пациентов никогда не была диагностирована гиперкальциемия. Увеличенный уровень 1,25-D ясно указывает, что этот гормон играет ключевую часть в этиологии и симптоматологии саркоидоза, независимого от любой связи с метаболизмом кальция.

Мы обнаружили, что пациенты с саркоидозом обычно имеют повышенные уровни 1,25-D. За исключением пациентов получающих дополнительный витамин D для лечения остеопороза, уровень 25-D обычно ниже чем нормальный средний (< 25 ng/ml [18] P=0.8). Это наблюдение совместимо с данными Adams [15], что саркоидное воспаление является ответственным за интенсивное преобразование 25-D в 1,25-D в пределах гранулемы.

Мы разработали так называемую ''D-пропорцию'', 1,25-D (pg/ml) / 25-D (ng/ml), которая чрезвычайно полезна при оценке пациентов и слежения за эффективностью терапии. ''Нормальная'' величина ''D-пропорции'' в среднем составляет 1.25, но пациенты с саркоидозом обычно имеют намного более высокие значения. Мы полагаем, что ''D-пропорция'' отражает степень экстраренального производства 1,25-D.

В случаях, когда D-пропорция< 3, уровни 1,25-D хотя и повышены, имеют тенденцию не быть чрезвычайно высокими, в то время когда D-пропорция > 3, чрезвычайно высокие уровни 1,25-D - норма, скорее чем исключение.

Симптомы усталости, астении, боли и головной боли

Недавнее исследование пациентов с саркоидозом в Нидерландах [19], обнаружило, что усталость была признаком, о котором сообщают наиболее часто (71 %). Другие сообщенные симптомы включали астению (25.5 %), боль в мышцах (37.3 %), головная боль (27.1 %) и психологическое напряжение (30.9 %). Исследование не показало значительного сокращения любых из этих симптомов при лечении кортикостероидами.

Все эти симптомы могут быть следствием D-гипервитаминоза, чрезмерно высокой концентрации 1,25-D в кровотке. Поскольку наше исследование уже идентифицировало повышенные уровни 1,25-D, диагноз D-гипервитаминоза был обычен. После сокращения употребления витамина D с пищей и изоляции от воздействия солнечного света, большинство наших пациентов сообщило о значительном улучшении симптоматики.

И абсолютный уровень 1,25-D и D-пропорция должны быть оценены у любого пациента с саркоидозом с усталостью, астенией, болью в мышцах, головной болью или психологическим напряжением.

Неоспоримое улучшение после изоляции от действия солнечного света у трех пациентов

Мы идентифицировали трех пациентов с доказанным биопсией саркоидозом, не получавших лечение преднизоном. Два были диагностированы в 1970-х, третий немного раньше. Все они управляли симптомами своего саркоидоза с помощью изоляции от действия солнечного света на кожу, глаз от яркого света. Изоляция практиковалась пациентами в течение 15, 2 и 1 года, соответственно.

Симптомы, возникновение которых все эти пациенты приписывают воздействию солнца, включают усталость, парестезию, невропатию и астению.

Несмотря на заметно различные условия окружающей среды, все три пациента сообщили, что даже невропатия и боль могут быть уменьшены и что симптомы возвращаются в течение нескольких дней после воздействия солнечного света. Все же, ни у одного из этих пациентов никогда не было клинически существенной гиперкальциемии или гиперкальциурии.

Повреждения кожи, невропатия и боль, усиленные солнечным светом у добровольца

Недавнее исследование [20] продемонстрировало, что терапевтические дозы витамина D (100,000 IU) остаются в организме в течение нескольких месяцев. Учитывая, что предыдущие исследования in vitro [4-13] ясно установили, что 1,25-D вносит вклад в патогенез гранулематозного воспаления, мы посчитали неэтичным рисковать здоровьем пациентов, находящихся в ремиссии, осуществляя провокацию витамином D.

Однако, один из пациентов, полностью по собственной воле, решил доказать, что воздействие солнечного света фактически является причиной его страданий. Имея симптоматический, подтвержденный биопсией саркоидоз начиная с 1998 г., в марте 2001 г., этот пациент достиг симптоматической ремиссии, оставаясь в закрытом помещении и избегая употребления витамина D с пищей. Пациент не имел никаких заметных повреждений кожи.

Но после 6 недель попыток возобновить ''нормальный образ жизни'', пациент почувствовал сильное ухудшение состояния, что было подтверждено лабораторными тестами: серологический АПФ 99 IU/L, D-пропорция 4.3 и 1,25-D 61.1 pg/ml (диапазон 20-45 [24]). Щелочная фосфатаза 185 IU/L (норма 25-150), но уровни кальция все еще были нормальны 10.0 mg/dL. Возвратились кашель, когнитивные проблемы, невропатия, бессоница, боль в груди, голеностопных суставах и бедре. Саркоидные повреждения кожи появились на шее и ягодицах.

В дальнейшем, пациент оставался в закрытом помещении в течение светлого времени суток. 7 неделями позже АПФ уменьшился до 88, D-пропорция до 3.7, 1,25-D до 34 и кальций до 9.4. Повреждения кожи на шее исчезли. Повреждения на ягодицах, однако, не уменьшились и было решено начать лечение миноциклином, 100mg через день. Другого лечения не проводилось.

Еще через 4 недели АПФ снизился до 58, D-пропорция до 2.6, 1,25-D до 32.3. Щелочная фосфатаза снизилась до 109, кальций до 9.3, повреждения кожи на ягодицах все еще были заметны, но уменьшались с удовлетворительной скоростью.

Специфический интерес представляет изменение серологического АПФ. Для 1,25-D характерна отрицательная модуляция системы ренин-ангиотензин [21], однако, у этого пациента наблюдалась положительная корреляция между 1,25-D и серологическим АПФ, поскольку поскольку пациент был подвергнут воздействию солнечного света (который, как предполагается, является медиатором конвертации 25-D в 1,25-D).

Роль 1,25 дигидроксивитамина D в саркоидном воспалении

Роль 1,25-D в этиологии саркоидной гранулемы была полностью исследована in vitro. Было, обнаружено, что он увеличивает производство моноцитов из исходных гематопоэтических клеток [5], увеличивает дифференцирование моноцитов в макрофаги и многоядерные гигантские клетки [6] и через взаимодействие с T-лимфоцитами, играет важную роль в регулировании гранулематозных реакций в бронхоальвеолярном лаваже пациентов с саркоидозом [7].

Cadranel [9] также отметил ключевую роль 1,25-D в ''составе и созревании гранулем '', но не смог идентифицировать ''паракринный медиатор'' который мог катализировать выходящее из-под контроля воспаление.

Блокаторы рецепторов ангиотензина

Два из трех вышеупомянутых пациентов дополнительно использовали блокаторы рецепторов ангиотензина (ARB) Avapro, Diovan и Benicar, снижающие их чувствительность к солнечному свету [22]. Всякий раз, когда при воздействии солнечного света вновь появляются симптомы, увеличенная дозировка ARB может уменьшить симптоматику. ARB, как известно, имеют прямое влияние на гомеостаз 1,25-D. ARB также могут действовать на этот гормон косвенно, блокируя ангиотензин II провоспалительную активность макрофагов.

Аномальная реакция этих пациентов на ARB и аномальная положительная модуляция системы ренин-ангиотензин, позволили нам идентифицировать ангиотензин II как ''паракринный медиатор'' и, таким образом, очертить воспалительную биохимию каждой стадии саркоидоза.

''Гипотеза ангиотензина''

Мы считаем, что солнечный свет поддерживает саркоидное воспаление посредством 1,25-D и ангиотензина II следующим образом.

Как только концентрация 1,25-D в пределах воспаленной ткани увеличивается, намного большее количество гематопоэтических клеток дифференцируются в моноциты [5]. Дифференцирование моноцитов в макрофаги и эпителиоидные гигантские клетки также увеличивается [6]. Дифференцирующиеся макрофаги и гигантские клетки производят АПФ [10]. АПФ катализирует ангиотензин I для формирования ангиотензина II [10]. Ангиотензин II связывается с рецепторами ангиотензина II типа 1 на макрофагах и активизированных T-лимфоцитах [7,8,10,11], стимулируя NF-kappaB, что является сигналом производства каскада Th1 цитокинов [12]. По крайней мере один из этих цитокинов, интерферон-гамма, увеличивает конвертацию 25-D в 1,25-D макрофагами [13], которые в свою очередь катализируют дифференцирование моноцитов в макрофаги и гигантские клетки.

Обычно этот воспалительный цикл является самоограниченным, но в случае пациентов с саркоидозом, контроль уровней 1,25-D нарушен, что ведет к неконтролируемому производству моноцитов и их дифференцированию в макрофаги и эпителиоидные гигантские клетки саркоидных гранулем.

Reichel с коллегами [4] продемонстрировали, что липополисахарид клеточной стенки грам-отрицательных бактерий стимулирует генерацию 1,25-D в пределах легочных альвеолярных макрофагов пациентов с саркоидозом. Гипотеза бактериального патогенеза [1,2,3] поэтому, совместима с начальным паракринным увеличением уровней 1,25-D, необходимых, чтобы вызвать выход из-под контроля воспалительной биохимии саркоидоза, описанной выше.

Испытание гипотезы

Блокаторы рецепторов ангиотензина II типа 1 in vitro редуцируют производство Th1 цитокинов [12], включая TNF-alpha [25], действуя как ингибитор воспалительного процесса. Блокаторы рецепторов ангиотензина в настоящее время показаны для лечения гипертонии. Таким образом, имеется простой клинический тест для проверки этой гипотезы, который можно использовать для пациентов, страдающих от саркоидоза и умеренной гипертонии. Мы обнаружили, что Benicar (Ольмезартан Медоксимил), 40mg каждые 6-8 часов, обеспечивает весьма эффективную блокаду ангиотензина.

Имеются две проблемы в выборе и дозировке ARB. Приблизительно 90 % вазопрессорного эффекта может быть достигнуто только при дозировке 40 mg один раз в день. Но эта дозировка плохо переносится пациентами с саркоидозом. Частично, это может быть результатом наличия дополнительных рецепторов ангиотензина в воспаленных тканях [8] и, частично, это может связано с увеличением производства серологического АПФ макрофагами в ответ на частичную блокаду. Пациенты с саркоидозом испытывают симптомы от увеличения усталости до психомиметических нарушений [22], когда ARB применяется один раз в день, что общепринято для лечении гипертонии.

Для максимальной эффективности, Benicar должен быть использоваться в дозировке 40 mg каждые 6-8 часов. Мы обнаружили, что ARB Diovan (Valsartan) был менее эффективен чем Benicar, но может использоваться в дозировке 80 mg через 8 часов, как описано в нашей более ранней работе [22]. Управляемые исследования необходимы, чтобы точно определить потенциал каждого ARB, индивидуально и в комбинации.

Значения гипотезы

Блокаторы рецепторов ангиотензина II in vitro способны редуцировать производство Th1 цитокинов [12], включая TNF-alpha [25], ингибируя воспалительный процесс. Это подтверждает выгоды, которые наблюдались у наших пациентов, использующих блокаторы ангиотензина и указывает, что эти средствва могут быть эффективной альтернативой кортикостероидам при лечении саркоидоза.

Кортикостероиды, общепринятое лечение саркоидоза, имеют противовоспалительные свойства и ингибируют активацию NF-kappaB [14]. Но это ингибирование также не позволяет NF-kappaB выполнять другие необходимые задачи, например передачу сигналов дифференцирования и активации остеокластов в костном мозге. Даже при том, что ARB блокируют стимуляцию ангиотензином II NF-kappaB и подавляют производство воспалительных цитокинов [12], их действие происходит совершенно иным путем и ожидаемые осложнения, которые могут являться результатом их противовоспалительного действия, были умеренными, подобными тем, которые испытывают пациенты, использующими ARB для контроля гипертонии.

Эта гипотеза не требует существования при саркоидозе ''иммунной гиперчувствительности''. Формирование гранулемы может быть следствием неконтролируемого усиления воспалительной биохимии макрофагов при саркоидозе.

Обсуждение

Прошло 53 года с того момента, когда Guy Scadding обнаружил, что толерантность к экзогенному витамину D коррелирует с прогнозом его пациентов с саркоидозом [17].

За прошедшие годы, клинические исследования в значительной степени игнорировали возможность, что активный метаболит витамина D - 1,25-D может сильно влиять на состояние воспаления. Даже сегодня, тест на сывороточный 1,25-D выполняется редко, если нет проявлений гиперкальциемии или гиперкальциурии. Однако 1,25-D - гормон, обладающий системным действием, которое является независимым от любого состояния гиперкальциемии или гиперкальциурии.

Мы идентифицировали много нормокальциемических пациентов у которых лечение, включающе изоляцию от действия солнечного света, использование защитных очков и уменьшения употребления витамина D с пищей, было достаточным для стабилизации или уменьшения симптомов саркоидоза.

Опыт одного пациента, который был полностью документирован, обеспечил нас данными, которые не могут игнорироваться. Анализ метаболитов витамина D, серологического кальция, серологического АПФ и щелочной фосфатазы не оставляет сомнений, что воздействие на этого пациента с саркоидозом нормальных, общепринятых уровней солнечного света вызвает прогресс болезни, а изоляция уменьшает симптоматику. Управляемых исследований роли 1,25-D в прогнозе или лечении саркоидоза никогда не проводилось, и наши наблюдения ясно указывают, что такое исследование должно быть проведено.

''D-пропорция'' субъективно коррелировала с серьезностью системного воспаления, как у пациентов с саркоидозом, так и группе добровольцев.

Наша ''гипотеза ангиотензина'' описывает биохимический механизм, посредством которого экстраренальный 1,25-D поддерживает саркоидное воспаление. Это объясняет, почему пациенты с саркоидозом чувствительны к экзогенному витамину D и особенно чувствительны к солнечному свету. Это также объясняет, почему блокаторы рецепторов ангиотензина оказались эффективны при лечении усталости и других обычных симптомов саркоидоза.

Не все доступные в настоящее время ARB одинаково эффективны. Должны быть проведены управляемые исследования, чтобы определить эти различия и идентифицировать оптимальный режим ARB терапии.