Theoretical Biology and Medical Modelling 2006, 3:1 doi:10.1186/1742-4682-3-1
Блокаторы рецепторов ангиотензина могут непосредственно модулировать иммунную систему посредством рецепторов VDR, PPAR и CCR2B
Trevor G Marshall , Robert E Lee and Frances E Marshall
Введение
Известно, что блокаторы рецепторов ангиотензина (ARBs) могут иметь противовоспалительное действие, непосредственно модулируя иммунную систему. С целью минимизации расходов, мы решили использовать молекулярное моделирование для быстрой оценки, какой из возможных объектов был бы наиболее привлекательным для детального лабораторного исследования. Сначала мы изучили ядерный рецептор VDR, который активизируется 1,25-дигидроксивитамином D. Этот рецептор приводит к экспрессии регуляторов [иммунного ответа] также как к GnRH (гонадотропин-ризизинг гормон) и паратгормон (PTH). Кроме того, мы исследовали гамма-рецептор пролифератора-активатора пероксисом (PPAR-gamma), который действует на функцию фагоцитирующих клеток, и рецептор хемокинов CCR2b, который привлекает моноциты к участку воспаления.
Результаты
Предполагалось, что Телмисартан сильно связан (Ki=0.04 nmol) с VDR. ARBs Ольмезартан, Ирбесартан и Вальсартан, вероятно, также являются антагонистами VDR (Ki=10 nmol) при типичных in vivo концентрациях. Кандесартан (Ki=30 nmol) и Лозартан (Ki=70 nmol) также могут ингибировать VDR. Телмисартан - сильный модулятор PPAR-gamma (Ki=0.3 nmol), в то время как Лозартан (Ki=3 nmol), Ирбесартан (Ki=6 nmol), Ольмезартан и Вальсартан (Ki=12 nmol) также вероятно имеют существенную модуляционную активность по отношению к PPAR. В теоретической модели, Ольмезартан и Ирбесартан (Ki=9 nmol) также действуют как антагонисты CCR2B. Была выполнена первоначальная проверка CCR2B модели и предложена модель для рецепторов ангиотензина II типа 1 (AG2R).
Заключение
Молекулярное моделирование является ценным инструментом для проверки гипотезы относительно сцепления рецепторов/лигандов и является важным инструментом для разработки лекарственных средств. ARBs были разработаны как антагонисты AG2R, и обнаружение их аффинности к структурно подобному CCR2B не является удивительным. Однако, это исследование также обнаружило свидетельства, что ARBs модулируют активацию двух ключевых ядерных рецепторов - VDR и PPAR-gamma. Если наша симуляция будет подтверждена экспериментом, возможно ARBs могут стать мощным противовоспалительным средством, в дополнение к их текущему основному применению, в качестве сердечно-сосудистых средств.