SarcInfo.com

Проблема дозирования при использовании миноцина/миноциклина для лечения саркоидоза

Trevor G Marshall, PhD, 25 Feb 2003

Бактерии, причиняющие саркоидное воспаление - особый тип бактерий, называемых L-формой или бактериями без клеточной стенки (CWD). Известно, что спирохеты могут изменяться к L-форме, чтобы пережить воздействие враждебной окружающей среды. Эти микроорганизмы, живущие в клетках иммунной системы (макрофаги и гигантские клетки), окружены враждебной окружающей средой, наполненной цитокинами и способной уничтожить любой вторгшийся организм. Поэтому, CWD, которые мы находим в саркоидной ткани, не являются традиционными спирохетами. Недавно была опубликована статья, в которой с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) было показано, что CWD организмы имеют тонкие генетические различия от обычных спирохет.

CWD бактерии растут очень медленно. Для роста культуры, по сообщению различных лабораторий, необходимо время от 1 до 6 месяцев. Ясно, что они не могут быть обнаружены при стандартных лабораторных тестах, что является главной причиной, почему CWD обычно остаются необнаруженными до того, как воспаление, которое они причиняют, становится хроническим.

Миноциклин - один из наиболее эффективных антибиотиков для воздействия на CWD бактерии. Доктор Burke Cuhna, создал превосходную диалоговую обучающую программу, сравнивающую миноциклин и доксициклин. Можно увидеть, что миноциклин вдвое лучше проникает в ткани чем доксициклин. Поэтому, миноциклин более предпочтителен для воздействия на эти микроорганизмы.

Доктор Thomas McPherson Brown написал книгу ''The Road Back'', где объяснил, как бороться с CWD бактериями при ревматоидном артрите. Книга объясняет, как дозировать антибиотики, чтобы гарантировать максимальную эффективность. Американский Колледж Ревматологии впоследствии одобрил миноциклин для лечения ревматоидного артрита.

Самой большой проблемой при лечении саркоидоза антибиотиками является то, что почти каждый пациент страдает от различной степени реакции Яриша-Герксхаймера, поскольку уничтожаемые микроорганизмы производят эндотоксины. Пациенты говорят, что чувствуют внезапное и очень сильное ухудшение всех симптомов.

Использование блокаторов рецептора ангиотензина II - наиболее эффективный способ снизить производство 1,25-дигидроксивитамина-D в воспалительной гранулеме и помочь пациенту преодолеть воздействие эндотоксинов. Мы проводим профилактическую терапию с 40mg Benicar/Olmetec (Olmesartan Medoxomil) каждые 6-8 часов так как это уменьшает даже наиболее серьезные проявления реакции Яриша-Герксхаймера.

В настоящее время очень немного известно относительно фармокинетики миноциклина, при использовании против CWD бактерий. Я разработал обучающую программу, чтобы объяснить, как интермиттирующее дозирование влияет на безопасность и эффективность препарата.

В настоящее время доступны 50 mg и 100 mg капсулы хлоргидрата миноциклина. Раньше, мы использовали 10 mg капсулы, чтобы помочь пациентам легче переносить реакцию Яриша-Герксхаймера. Эти капсулы больше не доступны и наиболее чувствительные пациенты должны делить содержимое 50 mg капсулы на несколько частей.

Если уровни 1,25-D в сыворотке не находится в нормальном диапазоне (менее 45 pg/ml), начальная дозировка антибиотика должна проводиться с чрезвычайной осторожностью. Фактически, назначение любого из антибиотиков нельзя проводить до проведения оценки уроовня 1,25-D. Возможно, более надежным будет подождать, пока уровни 25-гидроксивитамин D (и поэтому 1,25-D) снизятся, для чего исключить все продукты и пищевые добавки, содержащие витамин D и как можно больше времени проводить в закрытом помещении. Когда уровни 1,25-D уменьшаться до нормы, имеется меньшая вероятность острой реакции Яриша-Герксхаймера.

Начальная дозировка должна быть минимально возможной (не боле 50 mg в день). Реакция Яриша-Герксхаймера обычно происходит в пределах нескольких часов после приема первой капсулы, но может не появляться в течение нескольких дней терапии или до увеличения дозировки. Один раз в неделю или всякий раз, когда реакции Яриша-Герксхаймера полностью преодолена, дозировка должна постепенно увеличиваться до 100 mg в день.

График время - концентрация при режиме дозировки 100mg миноциклина через 12 часов. На графике видно, что через несколько дней концентрация приближается 3.2 microgram/mL или 3.2 мг/л.

График время - концентрация при дозировке 200mg миноциклина в день. Этот режим одобрен FDA для взрослых.

Может быть замечено, что пиковая концентрация препарата приближается к 3.2 мг/л после четырех дней приема препарата. Но также видно, что серологическая концентрация антибиотика падает к продромальным уровням в дни, когда антибиотик не принимается, позволяя эндотоксин-индуцированному 1,25-D распространяться в ткани. Это восстанавливает уровень паракринного воспаления, следовательно позволяя CWD бактериям атаковать организм в последующие дни.

Протокол, предложенный Brown, 100 mg в день, производит пиковую концентрацию антибиотика, равную половине от рекомендованного FDA: протокол 100 mg через 12 часов или 200 mg в день. Хотя этот протокол менее вероятно будет производить побочные эффекты, терапия будет более длинной. Кроме того, биоактивность лекарственного средства, которая может лучше всего быть описана как 'непредсказуемая' ('erratic'), может стать реальной проблемой. Я полагаю, что причина этого - гранулированная форма миноциклина, Lederle's (Wyeth) миноцин, непатентованное средство, которое предпочитал использовать Brown. Таблетки в более низкой дозировке (от 50 mg до 100 mg) могли бы иметь большую эффективность по сравнению с непатентованным средством.

Очевидно, что дозировка 200 mg в день производит приблизительно такую же максимальную концентрацию в плазме как режим 100 mg через 12 часов, в то время режим 100 mg в день не производит. Чтобы сократить время терапии, режим дозирования должен быть 200 mg в день, однако большинство пациентов не может переносить эту дозировку из-за реакции Яриша-Герксхаймера. Поэтому лучше стремиться к терапевтической дозировке, которая может хорошо переноситься и должна приближаться к 100 mg в день. Исчезновение реакции Яриша-Герксхаймера при дозировке 100 mg через 12 часов или 200 mg в день указывает, что большинство микроорганизмов уничтожено (обычно через 6-12 месяцев). Две или три недели дополнительной терапии могут проводиться периодически, каждые несколько месяцев, для предотвращения вторичной бактериальной репопуляции, и в то же время минимизирует риски, которые могут являться результатом непрерывной терапии. Несколько тысяч пациентов Brown с ревматоиным артритом принимали 100 mg миноциклина в день в течение продолжительного периода, без зарегистрированных неблагоприятных эффектов. Можно ожидать, что интермиттирующая терапия 100 mg через день также должна хорошо переноситься пациентами с саркоидозом.

Как долго должна продолжаться терапия?

Большинство пациентов имеет симптоматическое улучшение в пределах первых 3-6 месяцев. Ни в одном случае не было замечено прогресса саркоидного воспаления после начала терапии миноциклином (n=40). Университет Штата Небраска в иследовании использования миноциклина для лечения ревматоидного артрита, сообщил о значительно более большом количестве ремиссий после четвертого года исследования, чем после первых трех. Это означает, что CWD бактерии не могут быть уничтожены быстро. В многих случаях они накапливаются и глубоко проникают в воспаленную ткань. Другие исследования получили электронные микрофотографии этих бактерий, непосредственно обитающих в лимфоцитах, моноцитах, макрофагах и гигантских клетках. Эти клетки, которые должны уничтожать бактерии больше не в состоянии делать это, и терапия, возможно, будет периодически требоваться в течение всей жизни пациента.

Последняя редакция: 29 июля 2003 г.