Journal of independent medical research
Реакция Яриша-Герксхаймера у пациентов с саркоидозом
Meg Mangin R.N. Menomonie
WI 54751 email: tmmangin@charter.net
Реферат
Пословица “Вам должно стать хуже, прежде, чем станет лучше”, является обычной в медицинском фольклоре. Новый протокол лечения саркоидоза доказывает ее истинность. Протокол Маршалла (MP) [1,2] использует интермиттирующее дозирование комбинации антибиотиков наряду с блокаторами рецепторов ангиотензина и устранение употребения витамина D с пищей. Все без исключения пациенты, использующие MP, сообщают о периодическом ухудшении их симптомов, что является прямым ответом на антибиотики.
Обсуждение
Это явление известно как реакция Яриша-Герксхаймера (JHR) и часто неофициально назавается Herx. JHR, как полагают, происходит, когда эндотоксины поврежденных или мертвых бактерий попадают в кровь быстрее, чем огранизм может избавиться от них [3,4,5,6,7]. Это вызывает внезапный и очень сильный воспалительный ответ, связанный с системным действием цитокинов. ''JHR - изящная модель каскада цитокинов, походящая на сепсис … '' [8] .
JHR первоначально наблюдалась у пациентов с сифилисом, проходивших лечени препаратами ртути [9]. Сообщалось, что пациенты с ревматоидным артритом, болезнью Лайма и возвратным тифом (Borrelia recurrentis) также имели этот эффект, когда производилось лечение соответствующими антибиотиками. О JHR, однако, не сообщалось у индивидуумов, у которых проводилось лечение сепсиса антибиотиками. Реакция Яриша-Герксхаймера у пациентов с саркоидозм указывает, что антибиотик достигает своей цели.
Для организма является нормой инициирование иммунной реакции в ответ на различные микроорганизмы и аллергены. Саркоидоз, однако, является вышедшим из-под контроля гипервоспалительным иммунным ответом. Исследования саркоидоза привели к сильному подозрению, что триггером этой реакции являются бактерии без клеточной стенки (CWD) или полиморфные L-формы микроорганизмов [10,11,12,13]. Очевидно, что эти CWD бактерии фактически научились жить внутри макрофагов [14]. Очевидно, что они не могут быть уничтожены самими клетками иммунной системы, которые, как предполагается, должны уничтожать их, поскольку CWD бактерии научились жить в ''адском супе'' из цитокинов внутри саркоидной гранулемы. Подобное адаптивное поведение также было замечено у H. pylori, бактерии, которая научилась жить во враждебной окружающей среде желудка и вызывает образование язв.
Трудно (и возможно ненужно) определить, какая именно из разновидностей CWD бактерий может быть ответственна за гранулематозную реакцию при саркоидозе. CWD бактерии трудно увидеть даже в электроный микроскоп и очень сложно культивировать. Это делает это непрактичным поиск специфической разновидности CWD бактерий, чтобы найти соответствующие антибиотики для лечения. Таким образом, факт существования реакции Яриша-Герксхаймера является ключевым в протоколе Маршалла для определения терапевтической эффективности антибиотиков. Известный ученый, Friedrich Flachsbart, MD, Gottingen, Germany считает, что ''реакция Яриша-Герксхаймера - фактически максимально возможное доказательство наличия этих таинственных микроорганизмов''.
Маршалл отметил, что пациенты с саркоидозом имеют высокий уровень 1,25-дигидроксивитамина-D (1,25-D) и что многие пациенты с саркоидозом жалуются на симптомы, подобные наблюдаемым при гипервитаминозе витамина D. Одно исследование показало, что липополисахарид способен стимулировать саркоидные макрофаги БАЛ in vitro производить 1,25-D [15]. Так как липополисахарид, как известно, является компонентом клеточной стенки грам-отрицательных бактерий, возможно, что высокие уровни 1,25-D произведенные макрофагами при саркоидозе связаны с бактериальной причиной.
Маршалл использует уровни 1,25-D как индикатор системного воспаления и активности реакции Яриша-Герксхаймера. Он связывает JHR с патологическим иммунным ответом пациентов с саркоидозом на бактериальный агент. При лечении согласно MP, отмечено, что уровни 1,25-D временно могут даже увеличиваться и коррелируют с усилением симптомом. Это доказывает, что эндотоксины бактерий, уничтожаемых с помощью антибиотиков, вызывают Th1 реакцию.
Степень реакции Яриша-Герксхаймера, является ключевой при оценке эффективности комбинации антибиотиков или режима дозирования. Маршалл указывает, что слабая реакция Яриша-Герксхаймера, когда симптомы саркоидоза все еще существуют, сигнализирует о необходимости изменения дозировки или смены антибиотика. Следовательно, пациент с саркоидозом, будет испытывать эпизоды JHR, пока терапия антибиотика будет необходима. Разрешение симптомов саркоидоза может потребовать нескольких месяцев или даже лет, в зависимости от степени запущенности болезни и/или вовлеченных органов. Ремиссия при саркоидозе определяется отсутствием симптомов болезни и является субъективной.
Пациенты с саркоидозом сообщают, что реакция Яриша-Герксхаймера заставит их чувствовать внезапное ухудшение симптомов их болезни. Они сообщают о реактивации ранее существовавших симптомов и/или усиления существующих. В зависимости от степени саркоидного воспаления и эффективности антибиотиков [16,17], задержка начала JHR составляет от нескольких часов до 10 дней после первого приема антибиотиков. Интенсивность реакции зависит от многих факторов; вовлеченных органов, адеквантности дозировки антибиотиков, использования иммунодепрессантов, уровня дигидроксивитамина-D [18] и расписания дозирования блокаторов рецепторов ангиотензина (ARB) [19].
Симптомы реакции Яриша-Герксхаймера могут быть субъективными или объективными. Наиболее обычные симптомы, сообщенные пациентами с саркоидозом включают увеличение усталости, боль в суставах или мышцах, головную боль, высыпания на коже, чувствительность к свету, раздражительность, парестезию, головокружение, нарушения сна, астению, судороги мышц, гипертонию, гипотензию, головные боли (особенно мигрень). Также часто сообщалось об обильном поте, металлическом привкусе во рту, тошноте, вздутии живота, запоре или диарее, лихорадке, тахикардии, лицевом параличе, звоне в ушах, когнитивных нарушениях, нескоординированности движений, зуде, боли в костях, грипп-подобном синдроме, конъюнктивите и опухании горла. Врачи управляют этими симптомами JHR у пациентов с саркоидозом используя ARB и уменьшая дозировку или частоту приема антибиотиков.
Врачи при JHR также могут обратить внимание на гиперкальциемию, отложения кальция в легких, лимфопению, анемию и почечные камни, увеличение СОЭ, увеличение гаммаглобулина или уменьшение сывороточного альбумина и гематокрита. Иногда наблюдаются неожиданно серьезная реакция Яриша-Герксхаймера, при которой необходима реанимация. Особенно опасны серьезные респираторные или кардиальные симптомы. Кардиосаркоидоз иногда не подозревается и диагностируется только тогда, когда при JHR наблюдается боль в груди или аритмия. Прекращение приема антибиотиков и увеличения дозировки ARB - наиболее эффективные способы противостояния серьезной JHR. Маршалл предостерегает, что к JHR нужно относиться предельно серьезно. Так как наиболее жизнеугрожающие проявления JHR наиболее вероятно могут происходить в начале антибиотикотерапии, он советует использовать ARB, чтобы понизить уровень 1,25-D перед инициированием терапии и начальная дозировка антибиотиков должна быть очень низкой.
JHR иногда принимают за аллергическую реакцию или даже связывают с вероятно существовавшей ранее болезнью, например волчанкой [20]. Зуд, крапивница и высыпания на коже, индуцированные JHR можно ошибочно принять за аллергическую (Th2) реакцию на антибиотик. Однако, задержка JHR может составлять несколько недель, в отличеие от аллергической реакции. Лабораторные тесты могут помочь дифференцировать реакцию на микробные токсины и аллергическую реакцию на антибиотики. Лейкоциты крови и уровень 1,25-D при реакции Яриша-Герксхаймера повышены. Но увеличение числа эозинофилов (приблизительно на 30 %) или присутствие специфических антител - признак аллергической реакции.
Маршалл сообщает, что эффективное лечение требует увеличения дозировки и использования различных комбинаций антибиотиков. Присутствие JHR можно считать доказательством продолжения уничтожения персистирующих бактерий. Хотя JHR часто непредсказуема, она может быть управляемой при разумном выборе комбинации антибиотиков, осторожного расписания и дозирования и использования ARB. Протокол Маршалла не позволяет выявлять степень серьезности JHR, которую пациент может переносить, поэтому дозирование антибиотиков должно быть индивидуализировано для каждого пациента с саркоидозом.
Заключение
Мой опыт работы с пациентами с саркоидозом позволяет понимать и приветствовать реакцию Яриша-Герксхаймера, даже когда она временно увеличивает страдание пациента. Пациенты воспринимают это как цену, которую они должны заплатить и в некоторых случаях они даже находят удовлетворение в ощущении материального доказательства уничтожения бактерий. Постепенное разрешение симптомов их саркоидоза, кажется вполне достаточной наградой за неудобства этого лечения. Многие пациенты с саркоидозом говорят, что их доктора первоначально не понимали JHR. Улучшение понимания реакции Яриша-Герксхаймера врачами, лечащими саркоидоз, было бы выгодно пациентам. Антибиотики тогда могли бы стать союзником в борьбе с этой часто фатальной болезнью.
Литература
1. Marshall TG, Marshall FE: Sarcoidosis Succumbs to Antibiotics Implications for Autoimmune Disease. Autoimmunity Reviews. In press (Nov 19, 2003) doi:10.1016/j.autrev.2003.10.001