Sarcoidosis Vascuitis And Diffuse Lung Diseases 2010; 27; 3-4
N. Swei, H. Yeager
Саркоидоз, нуждающийся в системной терапии: почему бы не использовать стероид-сберегающие средства в качестве стартовой терапии?
''Продолжительное лечение преднизоном, особенно высокими дозами, может производить серьезные побочные эффекты'' (1). Мы полагаем, что это мнение, взятое с сайта NIH/NHBI, вероятно преуменьшает проблему. С одной стороны, большинство пациентов с саркоидозом имеет хороший ответ на оральный преднизон с дозировкой, начинающейся с 40 милиграмм в день или меньше, с постепенным снижением дозы до 5-10 милиграмм в день и последующей отменой (2, 3). С другой стороны, имеется некоторое количество пациентов, у которых не наблюдается ответа на такую терапию, они слишком долго получают большие поддерживающие дозы кортикостероидов и позже у них развивается более серьезная болезнь и значительные осложнения стероидной терапии. Побочные эффекты кортикостероидов у пациентах с саркоидозом хорошо известны среди врачей, которые лечат существенное число пациентов с этой болезнью. Эта ситуация вероятно возникла потому, что многих пациентов с саркоидозом лечат пульмонологи или врачи других специальностей, которые не имеют опыта использования альтернативной противовоспалительной терапии, которая широко используются при иммунных болезнях болезнях и в трансплантологии.
В последенее время, в ревматологической и гастроэнтерологической литературе обсуждаются режимы терапии ''шаг вверх'' (''step-up'') и ''шаг вниз'' (''step-down'') для лечения ревматоидного артрита, болезни Крона и других хронических воспалительных болезней.
''Шаг вверх'' означает, что терапия начинается с более ''слабых'' лекарственных средств, и, если необходимо, производится переход на более ''сильные '' средства. ''Шаг вверх'' не означает начала лечения с более низкой дозы и последующего увеличения дозировки лекарственного средства. ''Шаг вниз'' или ''нисходящий'' (''top-down'') режим начинается с использования более мощного стероид-сберегающего (steroid-sparing) средства и затем производится ''снижение'' интенсивности терапии, когда воспалительная болезнь у пациента начинает улучшаться (4-7). Хотя этот подход был показал свою эффективность и рентабельность у пациентов с другими хроническими воспалительными болезнями, насколько мы знаем, он не был изучен у пациентов с саркоидозом.
Мы выдвигаем гипотезу, что режим ''шаг вниз'' с использованием стероид-сберегающих средств при начальной терапии с последующим переходом на режим ''шаг вверх'', добавлением других лекарственных средств или полной заменой схемы терапии, будет более эффективным, чем монотерапия кортикостероидами с ожиданием развития побочных эффектов кортикостероидов. Мы считаем, что этот вопрос должен быть должным образом изучен.
В 2008 г. был опубликован превосходный обзор фармакотерапии саркоидоза, с тщательно продуманным алгоритмом использования лекарственных средств, который нужно использовать при серьезном поражении единственного органа или при полиорганной болезни, при неудаче местной терапии или у пациентов с обширной болезнью кожи, которые не имели ответа на гидроксихлорохин. Авторы предложили, что у всех этих пациентов должна проводиться монотерапия преднизоном с дозировкой 20-40 милиграмм в день (8). Мы считаем, что сообщество саркоидологов должно организовать терапевтические исследования, чтобы изучить предложенный выше подход для пациентов, которые потенциально будут иметь серьезные осложения кортикостероидной терапии.
Параллельно должны быть выполнены исследования, сравнивающие подход ''шаг вверх'' с использованием (a) кортикостероидов и метотрексата, (b) кортикостероидов и микофенолатом мофетила и возможно (c) кортикостероидов и азатиоприна или (d) кортикостероидов и лефлуномида против монотерапии кортикостероидами. Мы предлагаем использовать уже разработанные, хотя не одобренные FDA режимы лечения. Также было бы интересно изучить режим лечения саркоидоза с использованием миноциклина и блокаторов рецепторов ангиотензина II без использования кортикостероидов и сравнить этот режим с монотерапией преднизоном а также с различными комбинациями, указанными выше. Известно, что миноциклин и блокаторы рецепторов ангиотензина II имеют противовоспалительные свойства (9, 10) а миноциклин рекомендован для лечения саркоидоза кожи.
Уронь рецепторов ангиотензина II увеличен у пациентов с активным саркоидозом (11) что позволяет предположить, что блокаторы рецепторов ангиотензина II могут модулировать симптомы саркоидоза (12). Возможно, для пациентов с хроническим саркоидозом, комбинация миноциклина и блокаторов рецепторов ангиотензина II будет более эффективна и будет иметь меньшее количество и менее серьезные побочные эффекты, чем монотерапия кортикостероидами.
Предложенный нами подход имеет некоторые ограничения. Из-за мультиорганного характера саркоидоза и изменчивости показаний для терапии, в мультицентровые исследования необходимо будет привлечь несколько сотен пациентов. Ревматологическое сообщество успешно разработало дизайн исследований, которые позволяют врачам совместно исследовать патогенез и терапию ревматоидного артрита, склеродермии и других состяний. Этот подход может основой для соответствующих исследований саркоидоза. Мы призываем сообщество саркоидологов работать вместе, чтобы обеспечить лучшее будущее для наших пациентов.
Литература
1. NIH/NH BI webpage on sarcoidosis, accessed by H. Yeager 5.31.09.
2. Johns CJ, Schonfeld SA, Scott PA, et al. ongitudinal study of chronic sarcoidosis with low-dose maintenance corticosteroid therapy. Outcome and complications. Ann N Y Acad Sci 1986; 16: 149-73.
3. Hunninghake GW, Costabel U, Ando M, et al. ATS/ERS/WASOG statement on sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 1999; 16: 149-73.
4. Keystone EC. Is a step-down regimen more effective than a step-up regimen in the treatment of rheumatoid arthritis? Nat Clin Pract Rheumatol 2008; 4: 396-7.
5. Saunders SA, Capell HA, Stirling A, et al. Triple therapy in early active rheumatoid arthritis: a randomized, single-blind, controlled trial comparing step-up and parallel treatment strategies. Arthritis Rheum 2008; 8: 1310-7.
6. Hanauer SB. Crohn’s disease: step-up or top-down therapy. Best Prac Res Clin Gastroenterol 2003; 17: 131-7.
7. Peyrin-Biroulet , Bigard MA, Malesci A, Danese S. Step-up and top-down approaches to the treatment of Crohn’s disease: early may already be too late. Gastroenterology 2008; 12: 1420-22.
8. Baughman RP, Costabel U, DuBois RM. Treatment of sarcoidosis. Clin Chest Med 2008; 29: 33-48.
9. Rempe S, Hayden JM, Robbins RA, et al. Tetracyclines and pulmonary inflammation. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets 2007; 7: 232-6.
10. Fliser D, Buchholz K, Haller H, et al. Antiinflammatory effects of angiotensin II subtype1 receptor blockade in hypertensive patients with microinflammation. Circulation 2004; 110: 1103-7.
11. Nagai S, Takeuchi M, Morita K, et al. Angiotensin II receptor on BALF macrophages from Japanese patients with active sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse ung Did 1999; 16: 67-74.
12. Marshall TG, Marshall FE. New treatments emerge as sarcoidosis yields up its secrets. Clin Med 2003; 2003010001.