Annals of the Rheumatic Diseases 2002;61:499-504
Саркоидный артрит: клинические характеристики, дигностические аспекты и факторы риска
H Visser, K Vos, E Zanelli, W Verduyn, G M Th Schreuder, I Speyer, F C Breedveld and J M W Hazes
Department of Rheumatology, Leiden University Medical Centre (LUMC), Leiden, The Netherlands
Department of Immunohaematology and Blood Transfusion, Leiden University Medical Centre
Реферат
Цель исследования: (a) описать клинические характеристики острого саркоидного артрита и диагностическую ценность клинических особенностей его проявлений; (b), оценить, характерна ли для начала болезни сезонность; (c), оценить, является ли курение или присутствие аллелей HLA класса II факторами риска болезни.
Методы: 579 пациентов с недавно развившимся артритом, обратившихся в ревматологическую клинику, были включены в проспективное исследование. Были сравнены клинические особенности, статус курения и результаты типирования HLA-DQ и HLA-DR у 55 пациентов с саркидным артритом, 524 пациентов с артритом иного происхождения и здоровыми индивидууами.
Результаты: во всех случаях болезнь была самограниченной и имела хороший прогноз. Диагностическая ценность комбинации четырех клинических особенностей - симметричный артрит голеностопного сустава, симптомы продолжительностью менее двух месяцев, возраст пациента менее 40 лет и узловатая эритема, была исключительно высокой. Присутствие по крайней мере трех из четырех критериев, имело чувствительность 93 %, специфичность 99 %, положительную прогностическую ценность 75 % и отрицательную прогностическую ценность 99.7 %. Начало болезни чаще всего происходило в марте - июле. Болезнь была отрицательно связана с курением OR 0.09; доверительный интервал 95 % (95 % CI) от 0.02 до 0.37 и положительно связана с присутствием DQ2 (DQB1*0201) -DR3 (DRB1*0301) гаплотипом (OR 12.33; 95 % CI от 5.97 до 25.48).
Заключение: острый саркоидный артрит имеет ярко выраженные клинические особенности. Сезонная группировка, протективный эффект курения и связь со специфическими аллелями HLA класса II, поддерживают гипотезу, что острый саркоидный артрит является следствием воздействия на восприимчивых индивидуумов агентов окружающей среды, попадающих в организм через легкие.
Саркоидоз - гетерогенная мультисистемная гранулематозная болезнь, которая чаще всего воздействует на легкие и лимфатическую систему. Артрит наблюдается у 15-25 % пациентов с саркоидозом. Клинические характеристики саркоидного артрита были описаны в нескольких исследованиях. На основании клинического курса болезни, различают два типа артрита: острый переходный тип и персистирующий или хронический тип. Острая форма - наиболее обычное ревматическое проявление саркоидоза и как правило имеет благоприятный исход. Свен Лёфгрен первый описал саркоидный артрит как триаду признаков, в сочетании с двусторонней грудной аденопатией и узловатой эритемой (13, 14). Хронический саркоидный артрит может появляться как рано, так и поздно в течение болезни.
В какой степени острый саркоидный артрит различается от других форм артрита, неизвестно. Причина саркоидоза также остается неизвестной. Предполагалось, что болезнь возникает при воздействии на наследственно-восприимчивого индивидуума специфического агента окружающей среды (1). Исследования эпидемиологии саркоидоза, выполненные в течение последних 30 лет, позволили идентифицировать некоторые факторы риска возникновения саркоидоза. Более высокая забоолеваемость была обнаружена у молодых взрослых чернокожих и у женщин. Семейная и сезонная группировка болезни также были обнаружены (17). Несколько исследований показали, что курение уменьшает частоту клинически явного легочного саркоидоза (18-24). Многие ученые искали связь между саркоидозом и генами HLA (1, 25). Вероятно, генетические факторы играют роль не только в восприимчивости к болезни, но также важны в определении паттерна проявлений, прогресса и прогноза болезни (1, 25).
Мы выполнили проспективное исследование острого саркоидного артрита, чтобы (a) описать клинические характеристики острого саркоидного артрита и диагностическую ценность клинических особенностей его проявлений; (b), оценить, характерна ли для начала болезни сезонность; (c), оценить, является ли курение или присутствие аллелей HLA класса II факторами риска болезни.
Пациенты
Проводился анализ данных всех пациентов, поступавших в клинику раннего артрита (early arthritis clinic - EAC) Department of Rheumatology, Leiden University Medical Centre, у которых был диагностирован саркоидный артрит в период 1993-1999 г. Пациенты поступали в EAC, если они имели артрит по крайней мере одного сустава и продолжительность признаков болезни не менее двух лет. Диагноз саркоидного артрита был основан на присутствии артрита в комбинации с двусторонним увеличением внутригрудных лимфатических узлов на рентгенограмме, которая обычно делается после поступления любого пациента в EAC. Все воспалительные состояния сустава были зарегистрированы как ''артрит'', поскольку для целей нашего исследования не было важным разделать чистое вовлечение голеностопных суставов, чистое вовлечение околосуставных тканей (периартрит) или комбинацию этих двух состояний. Другие болезни, которые характеризуются увеличением внутригрудных лимфатических узлов, были исключены наблюдением естественного курса болезни или, если это было клинически показано, трансбронхиальной биопсией легкого. Данные 55 пациентов с саркоидным артритом были сравнены с данными 524 пациентов с другими формами артрита, поступавших в EAC в период 1993 - декабрь 1996 г. Таким образом, группа контроля была проанализирована за более короткий период времени, чем пациенты с саркоидозом. Это было сделано, чтобы ограничить число пациентов группы контроля, поскольку что распространенность саркоидоза была только 4.4 %. Диагнозы были установлены в соответствии с международными ревматологическими критериями.
Оценка пациентов
Стандартное диагностическое исследование было выполнено при первом посещении, включая медицинскую историю пациента, физикальную экспертизу, лабораторные и радиологические экспертизы. Рентгенограмма легких была выполнена у всех пациентов. Стадии легочного саркоидоза устанавливались согласно классифицикации, предложенной Джеймсом (27). Исследования функции легких и трансбронхиальная биопсия легкого были выполнены, если они были клинически показаны. Все пациенты наблюдались в течение по крайней мере одного года, кроме пациентов с переходным артритом, индуцированным воздействием кристаллического материала, которые обычно не наблюдаются. Статус курения был зарегистрирован при первом посещении у всех пациентов, когда ни пациент ни доктор не имели результатов рентгенограммы и окончательный диагноз поставлен не был. Пациенты, курящие по крайней мере одну сигарету в день, во время первого посещения были категоризированы как ''курящие''. Частота курящих пациентов с саркоидным артритом была сравнена с данными пациентов с другими диагнозами, используя данные национального офиса статистики в период 1996-1998 г. Пациенты с саркоидным артритом, бросившие курить менее чем за три месяца до первого посещения из-за начала респираторных симптомов, также были категоризированы как ''курящие''. Все пациенты были HLA-DQ и HLA-DR типированы.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Демография и сезонное начало
Саркоидный артрит был диагностирован у 55 (4.4 %) пациентов. Группа контроля состояла из 524 пациентов с другими формами артрита: ревматоидный артрит (31 %), недифференцированный артрит (29 %), артрит, индуцированный кристаллическими материалами (11 %), псориатический артрит (6 %), остеоартрит (6 %), реактивный артрит (3 %), спондилоартропатия (3 %) и другие формы артрита (11 %). Кластер начала саркоидного артрита наблюдался с марта до июля, принимая во внимание, что начало других форм артрита было распространено равномерно в течение года.
Клинические особенности
У большинства из 55 пациентов с саркоидным артритом суставные симптомы начались симметрично (76 %) в больших суставах (95 %) ног (96 %). Артрит был моносуставным у одного пациента (2 %), от двух до четырех суставов вовлекалось у 48 пациентов (87 %) и полисуставной артрит наблюдался у шести пациентов (11 %). Голеностопный сустав был вовлечен у 54/55 (98 %) пациентов при первом посещении, большинство (52 (95 %)) имели опухоль обоих голеностопных суставов. Один пациент имел артрит правого запястья без вовлечения голеностопного сустава. Артрит мелких суставов рук был обнаружен у пяти пациентов, все они имели симметричный полиартрит, включая двустороннее вовлечение голеностопного сустава. Половина пациентов имела лихорадку. Узловатая эритема была обнаружена у 22 (40 %) пациентов и изменение цвета кожи на красно-синеватый вокруг голеностопных суставов у 16 (29 %) пациентов. Энтезопатия, главным образом ахиллова сухожилия, наблюдалась у 18 (33 %) пациентов. Десять из 55 пациентов (18 %) имели небольшой кашель и одышку.
Увеличение скорости оседания эритроцитов при первом посещении было обнаружено у 46/55 (84 %) пациентов. Ни один из пациентов не имел заметной гиперкальциемии. Все пациенты с саркоидным артритом имели внутригрудную аденопатию. Ни один из 524 пациентов с другими диагнозами не имел грудной аденопатии. Паренхиматозные инфильтраты легкого (стадия II) были у семи пациентов; четыре из них имели легочные симптомы при постановке диагноза. Исследования функции легких, выполненные у всех пациентов со стадией II, были нормальны у пяти пациентов и показали небольшие рестриктивные ненормальности в комбинации с нормальным DLco.
Гистологическая экспертиза была выполнена у семи пациентов. Трансбронхиальная биопсия была выполнена у шести пациентов, показав неказеозные эпителиоидноклетотчные гранулемы в пяти случаях. У одного пациенте была выполнена биопсия печени, которая показала наличие неказеозных эпителиоидноклеточных гранулем.
Курс болезни
У большинства пациентов с саркоидным артритом (51/55) лечение проводилось только нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС). Беременная женщина с паренхиматозной болезнью легкого получала ингаляционые кортикостероиды. Трех пациентов лечили оральными кортикостероидами, так как у одного из этих пациентов на НПВС была аллергия, а у другого пациента развилась серьезная тромбоцитопения (индекс тромбоцитов 2x109/l), хорошо ответившая на лечение преднизоном. Третий пациент имел левосторонний лицевой паралич в комбинации с двусторонним увеличением околоушной железы. Лечение преднизоном привела к полному разрешению лицевого паралича через два месяца. У всех пациентов наблюдалась ремиссия саркоидного артрита в пределах трех месяцев после первого обращения. Рентгенограмма была повторена в течение периода наблюдения у 44/55 пациентов с саркоидным артритом, показав нормализацию или существенное улучшение ненормальностей у 39 (89 %) пациентов. У одного пациента усиление грудной аденопатии было обнаружено через шесть месяцев, с полным решением симптомов в дальнейшем. У четырех пациентов ненормальности рентгенограммы оставались неизменными в среднем в течение трех месяцев.
Диагноз
Симметричный артрит голеностопных суставов был клинической особенностью с самой высокой диагностической ценностью (чувствительность 95 % и специфичность 92 %), с итоговой положительной прогностической ценностью 35 % и отрицательной прогностической ценностью 99.7 %. Диагностическая способность увеличивалась, когда критерий наличия симметричного артрита голеностопных суставов был объединен с другими клиническими особенностями болезни, такими как продолжительность признаков менее двух месяцев, возраст менее 40 лет и присутствие узловатой эритемы. Присутствие по крайней мере трех из четырех критериев, дало чувствительность 93 %, специфичность 99 %, положительную прогностическую ценность 75 % и отрицательную прогностическую ценность 99.7 %.
Курение
Статус курения был известен для всех пациентов с саркоидным артритом и 488 из 524 пациентов группы контроля. Мы сравнили процент курящих пациентов с саркоидным артритом и у пациентов с другими формами артрита, со здоровой Голландской популяцией, согласованной по полу и возрасту. Мы использовали данные в возрастной категории 25-44 года, поскольку число пациентов с саркоидным артритом в других возрастных категориях было мало. Мы обнаружили существенную отрицательную связь между саркоидным артритом и курением. Эта связь наблюдалась и для мужчин и для женщин.
HLA
Результаты HLA-DQ и HLA-DR типирования были доступны для 49 из 55 пациентов с саркоидным артритом. Демографические и клинические характеристики шести пациентов, которые не были типированы, не отличались от характеристик типированных пациентов. Распределения DQB1 и DRB1 аллелей и соответствующих гаплотипов у 49 пациентов с саркоидным артритом были сравнены с распределением у 524 пациентов с другими формами артрита и 299 индивидуумов Голландской группы контроля. Была обнаружена связь саркоидного артрита с DQ2 (DQB1*0201) и DR3 (DRB1*0301). Связь обоих аллелей с саркоидным артритом была идентичной из-за сильного неравновесного сцепления. 38/49 (78 %) пациентов с саркоидным артритом несли единственную копию DQ2-DR3 по сравнению с 122/524 (23.3 %) пациентов с другими формами артрита и 56/299 (19 %) Голландской популяции. Только один пациент (2 %) с саркоидным артритом был гомозиготен по DQ2-DR3. Это означает, что предрасположенность к саркоидному артриту связана с DQ2-DR3 гаплотипом. Частоты других HLA-DQ и HLA-DR аллелей у пациентах с саркоидным артритом и группой контроля значительно не отличались.
ОБСУЖДЕНИЕ
Клинические особенности
Острый саркоидный артрит был диагностирован у 4.4 % пациентов в EAC. Прогноз болезни был благоприятным. Самограниченный курс болезни, обнаруженный в этом исследовании, находится в соответствии с предыдущими наблюдениями белых пациентов (2, 3, 6-8, 10, 12, 29).
Хотя паренхиматозные инфильтраты (стадия II) были обнаружены у 15 % пациентов, ни один из них не нуждался в лечении кортикостероидами вследствие развития хронической легочной болезни. Число пациентов с острым саркоидным артритом со стадией II легочной болезни в других исследованиях варьируется от 0 до 23.5 % (2, 3, 6, 8, 12). В большинстве предыдущих исследований, исход легочной болезни при острой форме саркоидного артрита был благоприятен (3, 6, 8, 12, 30). Только в одном ретроспективном исследовании процент пациентов с острым саркоидным артритом, у которых развилась хроническая легочная болезнь, был более высоким 4/49 (8 %) (2). Однако, из-за малого числа пациентов, различие от других исследований не является статистически значимым.
Диагноз
Клинические особенности острого саркоидного артрита имеют высокую диагностическую ценность. Симметричный артрит голеностопных суставов - наиболее мощная диагностическая особенность, с чувствительностью 95 % и специфичностью 92 %. Объединение этого признака с другими клиническими особенностями увеличивает диагностическую способность. Диагностическая ценность комбинации четырех клинических особенностей: симметричный артрит голеностопного сустава, симптомы менее двух месяцев, возраст менее 40 лет и узловатая эритема, исключительно высока. Присутствие по крайней мере трех из четырех критериев, дало чувствительность 93 %, специфичность 99 %, положительную прогностическую ценность 75 % и отрицательную прогностическую ценность 99.7 %. Это означает, что, когда все три особенности присутствуют у любого пациента с артритом, вероятность наличия острого саркоидного артрита увеличивается с 4.4 % до 75 %. Для подтверждения диагноза может быть выполнена рентгенограмма. С другой стороны, при наличии менее трех критериев, вероятность отсутствия саркоидного артрита - 99.7 %, что делает ненужной проведение рентгенограммы для обнаружения внутригрудной аденопатии.
Клинические особенности острого саркоидного артрита были описаны в нескольких исследованиях (8-16, 31). Во всех исследованиях артрит голеностопного сустава и двусторонний артрит голеностопных суставов являлись наиболее чувствительными диагностическими переменными, которые встречались у 75-100 % пациентов.
Некоторые случаи саркоидного артрита могли быть пропущены из-за нормальной рентгенограммы. Эти пациенты были ошибочно классифицированы в группу с другим типом артрита (группа контроля). Мы не думаем, что это заметно повлияло на результаты исследования. Небольшой процент пациентов с острым саркоидным артритом и нормальной рентгенограммой (< 10 %), в комбинации с низкой распространенностью болезни, означает, что абсолютное число ошибочно классифицированных пациентов с саркоидозом очень мало. Маловероятно, что это повлияло на характеристики большой группы контроля.
Факторы риска
Сезонность
В этом исследовании была обнаружена очевидная группировка начала болезни в период март-июль. Это подтверждает результаты предыдущих исследований, в которых о сезонной группировке начала саркоидоза сообщалось в различных регионах Европы и Японии (2, 3, 12, 31-37). Пик начала саркоидоза приходился на месяцы увеличения температуры во всех исследованиях (17). В одном исследовании в Соединенных Штатах, сезонные вариации инцидентности саркоидоза были минимальными, с небольшим пиком весной (38). В нашем исследовании и одном более раннем исследовании (3), была обнаружена сезонная вариация начала саркоидного артрита по сравнению с другими типами артрита. Наличие сезонности говорит, что фактор окружающей среды, инфекционный или неинфекционный, может играть роль в патогенезе болезни. Обнаружение, что пиковыми месяцами начала болезни в большинстве исследований были месяцы увеличения температуры, не указывает на специфический инфекционный агент. Интересно, что сезонные вариации начала саркоидного артрита, обнаруженные в этом исследовании, походят на сезонные вариации начала туберкулеза (39). Пик начала туберкулеза происходил в июне, принимая во внимание, что для острых респираторных болезней он наблюдался в январе / феврале.
Курение
В нашем исследовании была обнаружена существенная отрицательная связь между саркоидным артритом и курением, предполагая, что курение уменьшает частоту клинически явного саркоидного артрита. Процент курящих в группе контроля и целом по Голландской популяции были сопоставимы. Связь не зависила от пола и была более сильной в возрастной категории 25-44 года, которая содержала большинство пациентов с саркоидным артритом. Предлагается, что более низкая частота легочного саркоидоза у курящих может быть приписана различным изменениям в числе, типе и функциональной активности воспалительных клеток в легком, которые как известно, производит курение (19, 22, 40-44). Возможно, эти изменения защищают от инициирования иммунного ответа, направленного против неизвестного экзогенного агента и предотвращают развитие гранулематозной болезни легкого. Интересно, что подобная связь была найдена между статусом курения и развитием другой гранулематозной болезни легкого, экзогенного аллергического альвеолита у фермеров (45, 46). Удивительно, что для болезни, которая в большинстве случаев воздействует на респираторный тракт, возможной роли курению табака, придавалось столь мало внимания. Результаты этого исследования подтверждают результаты предыдущих работ (18-24). В двух исследованиях такой отрицательной связи найдено не было (45, 47). Однако, пациенты с саркоидным артритом в этих двух исследованиях отличались по двум важным аспектам: в одном исследовании большинство пациентов было чернокожими (47), в другом, значительная часть пациентов имела серьезную болезнь (45). В других исследованиях эти факторы уменьшали отрицательную связь между курением и саркоидным артритом (19, 23). В нашем исследовании гомогенной группы пациентов с саркоидозом, была найдена пока самая сильная связь. В то же время, это первое сообщение о статусе курения у пациентов с острой формой саркоидного артрита, поскольку все предыдущие исследования были выполнены у пациентов с легочным саркоидозом.
HLA
Наше исследование показало существенную связь между острой формой саркоидного артрита и DQ2-DR3 гаплотипом. Существование иммуногенетической предрасположенности к саркоидозу основано на различной распространенности болезни в различных этнических группах (48) и семейной группировке (49). Поскольку патофизиология саркоидоза наиболее вероятно вовлекает презентацию и процессинг антигена, большинство исследований искали связь с генами HLA (1, 25). Наиболее часто обнаруживается, что с саркоидозом связан аллель HLA-B8 (50-57), который находится в неравновесном сцеплении с DQ2-DR3. Однако, другие исследования обнаружили ассоциации, главным образом вследствие этнических и клинических различий пациентов. Вероятно, генетические факторы не только играют роль в восприимчивости к болезни, но также могут быть важны в определении паттерна проявлений болезни, ее прогресса и исхода (1, 53). Связь HLA-DR3 с острой формой саркоидоза и с хорошим прогнозом, спонтанной ремиссии и короткой продолжительностью болезни была обнаружена в нескольких исследованиях (52-56, 58). Связь между HLA и восприимчивостью к острой форме саркоидного артрита была оценена в нескольких исследованиях, с использованием серологического типирования (50-52, 58). Во всех исследованиях была обнаружена связь с HLA-B8/DR3, что согласуется с результатами нашего исследования. Кроме того, наше исследование показывает, что предрасположенность к острому саркоидному артриту несет DQ2 (DQB1*0201) -DR3 (DRB1*0301) гаплотип.