Саркоид-подобный гранулематоз у пациентов, леченных блокаторами фактора некроза опухоли

Саркоид-подобный гранулематоз у пациентов, леченных блокаторами фактора некроза опухоли

Claire Immediato Daien, Agnes Monnier, Pascal Claudepierre, Arnaud Constantin, Jean-Paul Eschard, Eric Houvenagel, Mahtab Samimi, Stephan Pavy, Edouard Pertuiset, Eric Toussirot, Bernard Combe, Jacques Morel
Club Rhumatismes et Inflammation (CRI)

Цель: блокаторы TNF недавно начали использоваться для лечения рефрактерного саркоидоза и показали высокую эффективность. Однако, несколько случаев саркоидоза были диагностированы в течение анти-TNF терапии. Мы сообщаем о самой большой группе пациентов с саркоид-подобным гранулематозом после лечения блокаторами TNF. Методы: просьба сообщить о развитии саркоид-подобного гранулематоза после лечения блокаторами TNF была направлена членам Французского ''Club Rhumatismes et Inflammation''. Для включение в это сообщение было необходимо гистологическое подтверждение. Результаты: были идентифицированы 10 пациентов, 7 женщин, 3 мужчины средний возраст 50. 5 лет (диапазон 27-72 года) с саркоид-подобным гранулематозом. У 5 пациентов проводилось лечение этанерцептом и у 5 моноклональными антителами к фактору некроза опухоли (инфликсимаб или адалимумаб). 4 пациента имели ревматоидный артрит, 6 - спондилоартропатии. Среднее время между началом лечения блокатором TNF и диагнозом саркоид-подобного гранулематоза было 18 месяцев (диапазон 1-51 месяц). Клинические проявления были главным образом легочные и кожные. Уровень АПФ был увеличен в 6 случаях. Поражение лимфатических узлов и/или легких было обнаружено на КТ у 8 пациентов. Среднее время между прекращением лечения блокатором TNF и ремиссией было 6 месяцев (диапазон 1-11 месяцев) для клинических признаков и 6 месяцев (диапазон 2-12 месяцев) для биологических и рентгенографических результатов. Улучшение наблюдалось у всех пациентов после прекращения лечения блокатором TNF с или без использования стероидов. Заключение: во Франции, саркоид-подобный гранулематоз у пациентов, леченных блокаторами TNF развивается редко (1/2800), не связан с типом ревматической болезни и видом блокатора TNF (моноклональные антитела или блокатор растворимых рецепторов). Прекращение лечение блокатором TNF обычно ведет к ремисии.

Саркоидоз - гранулематозная болезнь неизвестной этиологии. Диагноз основан на совместимой клинической картине и гистопатологических результатах [1]. Хотя проявления саркоидоза в высокой степнепи вариабельны, болезнь обычно поражает несколько органов и вероятность саркоидоза увеличивается, если поражены больше чем один орган. Гистологически саркоидоз характеризуется формированием ненекротических гранулем; иногда может наблюдаться некроз [2], астероидные тельца и тельца Шауманна. Диагноз саркоидоз требует исключения других гранулематозов, особенно туберкулеза.

Формирование гранулем индуцирует взаимодействие CD4+ T-клеток с антигенпрезентирующими клетками. Триггерные антигены активизируют пролиферацию клонов T-клеток, которые дифференцируются в Th1 клетки. Саркоидоз характеризуется производством IFN-gamma и IL-2. Цитокины, связанные с хронической болезнью - TNF-alpha, IL-12 и IL-8. Легочный фиброз происходит после изменения профиля секретируемых цитокинов с Th1 в сторону Th2 (главным образом IL-4, IL-10 и IL-13). TNF-alpha является наиболее важным цитокином как в начале болезни, так и в хронической стадии саркоидоза. Следовательно, блокаторы TNF могут иметь терапевтический эффект на саркоидоз. Использование инфликсимаба для лечения рефрактерного саркоидоза недавно было исследовано и может быть эффективным [3 -5].

Недавно были описаны случаи развития саркоидоза после лечения блокаторами TNF [6 -17]. Мы сообщаем о самой большой группе (10 пациентов) с саркоид-подобным гранулематозом, который развился после лечения блокаторами TNF.

Мы вошли в контакт по электронной почте с членами ''Club Rhumatismes et Inflammation'' (CRI), включающим 866 Французских ревматологов и интернистов, чтобы собрать данные о пациентах, у которых саркоидоз развился при лечении блокаторами TNF. Развитие саркоидоза должно было произойти после начала терапии. Другие причины развития гранулем должны были быть исключены, особенно туберкулез. Также было необходимо гистологическое подтверждение саркоидоза. Девять центров ответили на нашу анкету. Были получены характеристики пациентов, особенности ревматических болезней и их лечения а также сведения о лечении саркоидоза.

Мы получили данные о 10 пациентах, из них 7 женщин; средний возраст 50. 5 лет (диапазон 27 -72 года), удовлетворяющим нашим критериям (таблицы 1 и 2). 4 пациента имели ревматоидный артрит, 5 анкилозирующий спондилит и 1 псориатический артрит. 5 пациентов лечили этанерцептом, 3 инфликсимабом и 3 адалимумабом (у одного пациента лечение адалимумабом было начато после лечения этанерцептом). Среднее время между началом лечения блокаторами TNF и диагнозом саркоид-подобного гранулематоза было 18 месяцев (диапазон 1-51 месяц): в том числе 18 месяцев (диапазон 2-26 месяцев) для этанерцепта, 17 месяцев (диапазон 14 -51 месяц) для инфликсимаба и 11 месяцев (диапазон1-21 месяцев) для адалимумаба. У пациента 8 лечение инфликсимабом было прекращено за 4 месяца до обнаружения гранулем.

Таблица 1. Пациенты, леченные этанерцептом

Возраст, пол, болезнь	Лечение, время до развития гранулематоза	Клинические проявления	Результаты исследований	Лечение, исход
46 лет, М, псориатический артрит	Этанерцепт, 2 месяца	Узелки на лице	Туберкулиновая проба - 10 мм, АПФ - норма, рентгенограмма и КТ - норма	Отмена этанерцепта, противотуберкулезная теарпия в течение 3 месяцев. Ремиссия через 6 месяцев.
72 года, Ж, ревматоидный артрит	Этанерцепт + метотрексат 15 мг в неделю, 18 месяцев	Болезненое воспаление шрама	Туберкулиновая проба - отрицательная, АПФ - увеличен, рентгенограмма и КТ - норма	Отмена этанерцепта. Ремиссия через 3 месяца. Через 2 года начато лечение адалимумабом. Рецидив через 3 года.
69 лет, Ж, ревматоидный артрит	Этанерцепт + преднизолон 7 мг в день, 18 месяцев	Узловатая эритема, двухсторонний передний увеит	Туберкулиновая проба - отрицательная, АПФ - норма, рентгенограмма и КТ - увеличенные средостенные лимфатические узлы, инфильтраты в верхних долях	Лечение этанерцептом продолжено. Преднизон 15 мг в день. Разрешение узловатой эритемы через несколько недель. Рецидив увеита после уменьшения дозировки стероидов. КТ через 5 месяцев не показала улучшения. Рецидив кожного и легочного саркоидоза через 22 месяца. Преднизон 1 мг/ кг в течение 2.5 месяцев. Из-за персистирования кожных повреждений, этанерцепт заменен на адалимумаб. Разрешение симптомов через несколько недель.
38 лет, Ж, анкилозирующий спондилит	Этанерцепт, 18 месяцев	Одышка	Туберкулиновая проба - не проводилась, АПФ - не измерялся, рентгенограмма и КТ - двусторонние легочные инфильтраты в нижних долях	Этанерцепт отменен. Преднизон 20 мг в день. Результаты КТ и клинические проявления разрешились в течение 6 месяцев. Лечение адалимумабом привело к рецидиву через 4 месяца. Отмена адалимумаба + преднизон 20 мг в день привели к ремисии через 5 месяцев.
49 лет, Ж, ревматоидный артрит	Этанерцепт, 26 месяцев	Одышка, сухой кашель	Туберкулиновая проба - не проводилась, до лечения была отрицательной. АПФ - норма, рентгенограмма и КТ - двусторонний ретикулонодулярный интерстициальный паттерн и увеличенные внутригрудные лимфатические узлы	Этанерцепт отменен. Противотуберкулезная терапия в течение 6 месяцев. Разрешение симптомов через 6 месяцев и нормализация КТ через 1 год.

Таблица 2. Пациенты, леченные моноклональными антителами

Возраст, пол, болезнь	Лечение, время до развития гранулематоза	Клинические проявления	Результаты исследований	Лечение, исход
54 года, Ж, анкилозирующий спондилит	Инфликсимаб (5 мг/кг 8 недель), 14 месяцев	Коричневатые кожные узелки на руках и ногах, кашель и одышка.	Туберкулиновая проба - отрицательная до и после лечения, АПФ - не измерялся, КТ - инфильтраты в нижних долях и увеличение средостенных лимфатических узлов	Инфликсимаб отменен. Разрешение кашля и одышки. Нормализация КТ через 2 месяца. Разрешение кожных повреждений через 5 месяцев. Через 2 месяца начато лечение этанерцептом без рецидива через 1 год.
50 лет, М, анкилозирующий спондилит	Инфликсимаб (5 мг/кг 6 недель), 51 месяц	Потеря веса, астения.	Туберкулиновая проба - отрицательная, до лечения 17 мм, АПФ - увеличен, КТ - увеличение внутригрудных и средостенных лимфатических узлов	Инфликсимаб отменен. Улучшение симптомов через 3 месяца. Результаты КТ через 4 месяца не изменились.
27 лет, М, анкилозирующий спондилит	Инфликсимаб (5 мг/кг/6 недель), 17 месяцев.	Бессимптомен.	Туберкулиновая проба - 10 мм, АПФ - норма, рентгенограмма и КТ - увеличение средостенных лимфатических узлов и узловые инфильтраты	Инфликсимаб отменен. Ненормальности КТ разрешились через 6 месяцев.
53 года, Ж, ревматоидный артрит	Адалимумаб, 21 месяц	Потеря веса, астения, узловатая эритема, кожные узелки на нижних конечностях.	Туберкулиновая проба - отрицательная до и после лечения, АПФ - увеличен, КТ - увеличение средостенных лимфатических узлов и узловые инфильтраты	Адалимумаб отменен. Нормализация веса и разрешение кожных повреждения через 3 месяца. Средостенные лимфатические узлы через 3 месяца остались увеличенными.
51 год, Ж, синовит, угри, пустулез, гипоростоз, остит.	Адалимумаб, 4 недели	Постоянная лихорадка	Туберкулиновая проба - отрицательная, до лечения 5 мм, АПФ - увеличен, гиперкальциемия. КТ - увеличение внутригрудных и средостенных лимфатических узлов, легочные инфильтраты.	Адалимумаб отменен. Лихорадка разрешилась через 1 месяц. Улучшение КТ картины через 6 месяцев.

Клинические проявления были главным образом легочные и кожные. 3 пациента имели кашель и/или одышку, 5 пациентов имели кожные симптомы, включая узелки, узловатую эритему, гиподермит и воспаление шрама. При лечении этанерцептом был отмечен 1 случай двустороннего переднего увеита. 3 пациента имели потерю веса, усталость или лихорадку.

В 2 случаях туберкулиновая кожная проба была положительной до начала лечения инфликсимабом и отрицательной после диагноза саркоидоз. В 6 случаях результат был отрицательным при постановке диагноза (результаты не были доступны для 2 пациентов). В 2 случаях туберкулиновая кожная проба не была выполнена во время постановки диагноза.

Лимфопения была обнаружена у 1 пациента после лечения адалимумабом. У 1 пациента леченного адалимумабом была обнаружена гиперкальциемия. В 6 случаях (по 2 при лечении адалимумабом, инфликсимабом и этанерцептом) был увеличен уровень АПФ.

Средостенная и/или внутригрудная лимфаденопатия была обнаружена у 7 пациентов. Легочные инфильтраты наблюдались в 7 случаях, двусторонние у большинства пациентов а также в нижних или верхних долях. 2 пациента имели нормальные результаты КТ. Рентгенограмма грудной клетки до начала лечения блокаторами TNF была нормальной у всех пациентов.

У всех пациентов патологическая ткань была биоптирована: 5 образцов кожи, 6 бронхиальных и трансбронхиальных лимфатических узлов и легочная ткань. У 2 пациентов проводилась биопсия слюнной железы, в одном случае были обнаружены гранулемы. Во всех образцах биопсийной ткани были обнаружены неказеозные гранулемы, кроме одного, где были обнаружены редкие области некроза. Все культуральные исследования не показали роста микобактерий. В двух случаях были обнаружены астероидные тельца и тельца Шауманна, характерные для саркоидоза. В одном случае были описаны инородные тела. В одном случае из поврежлений были изолированы Propionibacterium acnes. В 3 из 5 образцов биопсии кожи, гранулемы были обнаружены исключительно в дерме; в одном случае и дерме и в гиподерме; и в еще одном случае только в гиподерме. Эпидермис всегда оставался нормальным.

У всех, кроме пациента 3, лечение блокаторами TNF было прекращено. Два пациента получали противотуберкулезную терапию. Из-за признаков персистирования саркоидоза, один больной (пациент 4) получал преднизон (20 милиграмм в день) после прекращения лечения адалимумабом. Все пациенты имели клиническую ремиссию после прекращения терапии блокаторами TNF, с или без использования преднизона. Среднее время до ремисиии было 6 месяцев (диапазон 1-11 месяцев). У 6 из 8 пациентов с рентгенографическими ненормальностями (случаи 3-10), саркоидоз улучшился или разрешился; среднее время 6 месяцев (диапазон 2-12 месяцев) для пациентов, у которых лечение блокаторами TNF было прекращено и 11 месяцев для пациентов, у которых терапия не останавливалась.

Для пациентов 7 и 9, КТ, проведенная через 4 и 3 месяца, соответственно, показала устойчивую болезнь. В случае 3, лечение этанерцептом не было прекращено. Клиническое улучшение было отмечено при лечении преднизоном (15 милиграмм в день), но когда дозировка преднизона была снижена произошел рецидив саркоидного увеита. Легочные и кожные симптомы были отмечены через 22 месяца после клинического улучшения. Большинство признаков исчезли при стероидной терапией с дозировкой 1 милиграмм / кг в течение 11 месяцев. Персистирование саркоидоза шрама привело к прекращению терапии адалимумабам с быстрой ремиссией. У 2 пациентов терапия была изменена с этанерцепта на адалимумаб (пациенты 2 и 3) и у 1 пациента с инфликсимаба на этанерцепт (случай 6) без развития рецидива. Один пациент имел рецидив после замены этанерцепта на адалимумаб (случай 4).

Так как сочетание саркоидоза с анкилозирующим спондилитом и ревматоидным артритом происходит очень редко, случаи саркоид-подобного гранулематоза наиболее вероятно связаны с терапией блокакторами TNF [18, 19]. Многие другие свидетельства поддерживают причинную связь между терапией блокакторами TNF и саркоидозом. Во-первых, терапия блокакторами TNF и развитие саркоид-подобного гранулематоза всегда хронологически совместимы. Действительно, пациенты ранее получали терапию блокакторами TNF различной продолжительности. Во-вторых, прогресс болезни была полностью обратимым после прекращения терапии блокаторами TNF; когда терапия блокаторами TNF не прекращалась, улучшение было частичным и не продолжительным, несмотря на лечение стероидами. В-третьих, рецидив симптомов наблюдался когда лечение блокатором TNF (тем же самым или другим) возобновлялось. Однако, у 3 пациентов рецидива после переключения на другой блокатор TNF не произошло, указывая, что развитие саркоид-подобного гранулематоза является трудно предсказуемым.

После того, как эта статья была закончена, в литературе были опубликованы сообщения о16 других случаев саркоид-подобного гранулематоза [6 -17]. У 9 пациентов проводилось лечение ревматоидного артрита, у 3 анкилозирующего спондилита, у 2 псориатического артрита и у 2 ювенильного артрита. Клинические проявления были главным образом легочные (n=11) и кожные (n= 5; узловатая эритема, узелки и саркоидоз татуировки). Туберкулиновая кожная проба стала отрицательной в 3 случаях, уровень АПФ был увеличен у 3 пациентов. Рентгенограммы грудной клетки были патологическими в большинстве случаев; увеличение средостенных или внутригрудных лимфатических узлов (n= 5) и легочные инфильтраты (n=8). Биопсия обычно демонстрировала гранулемы, культуральные исследования были отрицательными. Промежуток времени между диагнозом саркоидоз и началом терапии блокаторами TNF сопоставим с нашими данными (12 месяцев), продолжительность терапии составляла от 1 до 67 месяцев. При лечении более часто использовался этанерцепт (n=12), чем моноклональные антитела (3 инфликсимаб и 1 адалимумаб).

Необходимо отметить, что клинические исследования не смогли продемонстрировать эффективность этанерцепта при болезни Крона и гранулематозе Вегенера [21, 22]. Формирование гранулем было описано при лечении блокаторами TNF, главным образом этанерцептом, болезни Крона [23], ревматоидных узелков [24 -26], интерстициального гранулематозного дерматита [27] и гигантоклеточного артериита [28].

Исследовалась возможность использования этанерцепта для лечения прогрессирующего легочного саркоидоза, однако ухудшение болезни наблюдалось у 11 из 16 пациентов [29]. Напротив, сообщалось о более 30 случаях успешного лечения саркоидоза инфликсимабом [4, 30]. Поэтому, если блокаторы TNF имеют общий механизм действия, способствующий развитию гранулематозных болезней, этанерцепт сохраняет, по крайней мере до некоторой степени, способности, ведущие к формированию гранулемы, принимая во внимание, что моноклональные антитела противодействуют формированию гранулем и даже усиливают их разрушение. Эти противоположные эффекты блокаторов TNF можно объяснить различным путями нейтрализации TNF. При блокировании растворимых рецепторов TNF активность TNF может оставаться достаточной, чтобы поддерживать формирование гранулем [20, 31].

Однако, так как развитие саркоид-подобных гранулем было описано у некоторых пациентов с при лечении моноклональными антителами, в этом процессе могут участвовать другие механизмы. Таким образом, анти-TNF терапия может модулировать профиль цитокинов и может усиливать Th1 ответ. Действительно, этанерцепт может увеличивать производство IFN-gamma T-клетками [32, 33] и моноклональные антитела увеличивают отношение Th1:Th2 в периферической крови [34, 35]. Поэтому, увеличение производства IFN-gamma, ключевого фактора в формировании гранулемы, может вносить вклад в развитие специфических условий, необходимых для развития саркоид-подобного гранулематоза.

Интересно обратить внимание, что саркоид-подобные гранулемы преимущественно развиваются в коже и легких, которые находятся в прямом контакте с экзогенными антигенами. В качестве триггера саркоидоза подозревались Mycobacterium tuberculosis и P. acnes [36, 37]. Как известно, блокаторы TNF уменьшают клиренс антигенов и увеличивают риск инфекций. При лечении блокаторами TNF сообщалось о развитии инфекцций, наиболее часто M. tuberculosis [38] и реже P. acnes [39, 40]. Интересно, что Propionibacterium acnes были найдены в гранулеме у одного из наших пациентов.

К 2008 г. во Франции лечение блокаторами TNF проводилось у 28,000 пациентов. Мы можем грубо оценить частоту развития саркоид-подобных гранулем в 0.04 % (1/2800). Заболеваемость саркоидозом составляет 6/100 000 в год [41]. Возникновение саркоид-подобного гранулематоза непосредственно зависит от терапии блокаторами TNF независимо от типа лекарственного средства (моноклональные антитела или блокаторы растворимых рецепторов).