Inter Med 47:537-542, 2008

Саркоидоз в контексте хронического идиопатического бронхиолита с колонизацией дыхательных путей P. aeruginosa: лечение низкими дозами макролидов

Rocco Trisolini, Alessandra Cancellieri, Daniela Paioli, Marcellino Burzi, Paolo Orlandi and Marco Patelli
Thoracic Endoscopy and Pulmonology Unit, Maggiore Hospital, Bologna, Italy, . Pathology Unit, Maggiore Hospital, Bologna, Italy and . Radiology Unit, Maggiore Hospital, Bologna, Italy

Реферат

Предлагалось, что инфекционные агенты могут вызывать саркоидоз посредством их инфекционных или антигенных свойств. Мы сообщаем о пациенте, у которого саркоидоз развился в контексте хронического идиопатического бронхиолита походящего на диффузный панбронхиолит с колонизацией дыхательных путей P. aeruginosa. Существенное клиническое и радиологическое улучшение бронхиолита и саркоидоза было достигнуто при лечении эритромицином с низкой дозировкой, что предполагает возможную связь между двумя состояниями.

Введение

Определение ''идиопатический бронхиолит (IB) походящий на диффузный панбронхиолит (DPB)'' относится к группе хронических идиопатических болезней мелких дыхательных путей с клиническими и радиологическими результатами подобными с DPB (1, 2). В группе пациентов с IB, описанных Poletti в 2003 г. (1), пациенты имели продуктивный кашель, одышку при физической нагрузке, обструктивный дефект легочной функции, существенный нейтрофиллез в ЖБАЛ и радиологические результаты, совместимые с диффузной бронхиолярной болезнью (центрилобулярные узелки, узловые помутнения бронхиального дерева, бронхоэктазы) на КТВР (1). У большинства пациентов наблюдалась колонизация дыхательных путей грамм-положительными бактериями или, в более поздней стадии, грамм-отрицательными бактериями типа P. aeruginosa (1). Однако, по сравнению с пациентами с DPB, они не имели диффузного пансинусита и типичного гистологического паттерна (1). Кроме того, продолжительное лечение низкими дозами макролидами было в меньшей степени эффективно для IB, чем для DPB (1-4).

Мы сообщаем о пациенте, у которого развился саркоидоз в контексте хронического идиопатического бронхиолита походящего на диффузный панбронхиолит с колонизацией дыхательных путей P. aeruginosa. Интересно, что значительное улучшение бронхиолита и саркоидоза наблюдалось при лечении макролидами с низкой дозировкой в течение 1 года, что позволяет предположить возможную связь между двумя этими состояниями в этом специфическом случае.

История болезни

66-летний некурящий мужчина поступил в нашу клинику в мае 2001 г. для проведения бронхоскопии. Он имел рекуррентные эпизоды бронхита с выделением мокроты начиная с детства, лечение проводилось главным образом антибиотиками. Последние 3 года он получал ингаляционные кортикостероиды из-за ухудшения одышки при минимальном усилии и продуктивного кашля. В конечном счете, была начата продолжительная кислородотерапия из-за развития гипоксемии в состоянии покоя.

При поступлении пациент был афебрильным, имел нормальную ЭКГ и эхокардиограмму. Клиническая экспертиза показала потрескивания в обоих легких. Симптомов, связанных с суставами или кишечником не было. Исследование функции легких показало серьезный обструктивный дефект (FEV1 32%; FEV1/FVC 40 %). Анализ газов артериальной крови показал серьезную гипоксемию (PaO₂ 51 mmHg). Лабораторные исследования показали ускоренную СОЭ (33 mm/h), циркулирующие иммунные комплексы (CIC) (5. 5 мg/ml, норма < 1. 5 мg/ml) и увеличенный уровень кальция (76 U/ml, норма < 33 U/ml). Ревматоидный фактор был отрицательным. КТВР показала результаты, характерные для DPB: диффузные центриолобулярные помутнения, узловые повреждения бронхиального дерева, бронхоэктазы, бронхиолэктазы и воздушные ловушки. Повреждений плевры не наблюдалось. Цитологическая экспертиза ЖБАЛ показала большое увеличение процента нейтрофилов (90 %) и при культуральных исследованиях был обнаружен рост P. aeruginosa. Генетический скрининг для муковисцидоза был отрицательным, IgE и IgG против A. fumigatus обнаружены не были. Был предложен диагноз IB походящий на DPB.

После двух курсов лечения антибиотиками, которые подбирались на основании теста восприимчивости, но не дали клинического и радиологического улучшения, планировалась терапия эритромицином, 600 милиграмм в день, но пациент не дал согласие на лечение. В течение следующего года, он жаловался на увеличение выделения гнойной мокроты, из которой были выделены P. aeruginosa (> 10⁶ cfu/ml) и состояние пациента постоянно ухудшалось. Сатурация кислорода в крови в состянии покоя была 49 mmHg. КТ показала существенное ухудшение бронхтолита наряду с присутствием внутригрудной и средостенной лимфаденопатии. Туберкулиновый тест был отрицательным, уровень АПФ (107 U/l, норма 8-52 U/l), кальция (134 U/ml, нома < 33 U/ ml) и CIC (8.8 мg/ml, норма < 1.5мg/ml) были увеличены.

Офтальмологическая и кардиологическая экспертиза не показали ненормальностей. Была выполнена бронхоскопии с БАЛ, трансбронхиальная тонкоигольная аспирация (TBNA) субкаринального лимфатического узла и трансбронхиальная биопсия легкого (TBLB). Патологическая экспертиза при TBNA показала богатые лимфоцитами области с ненекротическими микрогранулемами. TBLB показала редкие ненекротические микрогранулемы, состоящие из правильно построенных совокупностей гигантских клеток и макрофагов. Узловые перибронхиальные консолидации лимфоцитов были совместимы с бронхиолитом, присутствие эноброхиальных гнойных экссудатов было совместимо с гнойным бронхиолитом. Кислотоупорные организмы и другие микроорганизмы обнаружны не были. Экспертиза ЖБАЛ не показала наличия микобактерий и грибов, принимая во внимание, что при культуральном исследовании был отмечен рост P. aeruginosa.

Был предположен диагноз саркоидоз в сочетании с IB походящим на DPB. Интересно, что в семейной истории пациента подобных болезней не было. Поскольку лечение стероидами было неприемлимым, учитывая колонизацию дыхательных путей P. aeruginosa, была начата терапия эритромицином, 600 милиграмм в день. Через два месяца пациент сообщил о значительном клиническом улучшении, уменьшении кашля, одышки и выделения мокроты. Через 6 месяцев терапии, рост P. aeruginosa при культуральных исследованиях мокроты не наблюдался. Через 1 год клиническое состояние оставалось устойчивым и сопровождалось увеличением сатурации кислорода в состянии покоя (PaO₂ 60 mmHg), нормализацией уровня АПФ (22 U/l, норма 8-52 U/l) и кальция (17. 2 U/ml, норма < 33 U/ml) а также значительным уменьшением размера радиологических ненормальностей. КТ показала существенное улучшение бронхиолита и уменьшение размера внутригрудных и средостенных лимфатических узлов. Фунция легкого оставалась стабильной (FEV1 32. 9 %; FEV1/FVC 52 %). После дальнейшего 2-летнего лечения с той же дозировкой макролидов, клинические, функциональные и радиологические результаты оставались устойчивыми и эрадикация P. aeruginosa в дыхательных путях была подтверждена.

Обсуждение

Мы сообщаем о случае саркоидоза у пациента с идиопатическим бронхиолитом (IB), походящим на диффузный панбронхиолит (DPB). Диагноз саркоидоз был основан на исследовании образцов ткани легкого и средостенного лимфатического узла, результатах КТ (внутригрудная и средостенная лимфаденопатия) и лабораторных данных (увеличение уровней АПФ) (5, 6). Альтернативные диагнозы, такие как воздействие факторов окружающей среды, грибковая и микобактериальная инфекция и саркоид-подобная местная реакция на злокачественное новообразование, были приняты во внимание и надежно исключены (6). Мы приняли во внимание возможность, что гистологические результаты возможно указывали на саркоид-подобную реакцию на хроническую инфекцию P. aeruginosa, но отклонили это предположение по следующим соображениям: а) о развитии гранулем при инфекции P. aeruginosa у человека никогда не сообщалось (7, 8); б) гранулемы не были ограничены легким и также были найдены в средостенных лимфатических узлах.

Хотя в литературе не сообщалось о связи между идиопатическим бронхиолитом, походящим на диффузный панбронхиолит (или непосредственно диффузным панбронхиолитом) и саркоидозом, значительное улучшение и бронхиолита и саркоидоза (нормализация уровней АПФ и внутригрудной / средостенной лимфаденопатии) после лечения низкими дозами макролидов, позволяют предполагать связь между этими двумя патологическими объектами у нашего пациента.

Возможной связью между этими двумя состояниями может быть инфекция P. aeruginosa. Это поддерживается данными, что саркоидоз развиватся у генетически предрасположенного хозяина при воздействии одного или нескольких микроорганизмов, посредством их инфекционных или антигенный свойств (6, 9-11). Роль инфекционных агентов поддержана свидетельствами пространственной, сезонной и семейной группировки саркоидоза, также изоляции ДНК различных организмов из саркоидой ткани (6, 9-11). Хотя микобактерии и пропионибактерии являются наиболее вероятными кандидатами, ни один агент не был идентифицирован как специфическая причина саркоидоза несмотря на значительные усилия (6, 9-11). Интересно, что P. aeruginosa вызывала формирование легочных гранулем, индуцированных эндотрахеальной инокуляцией патогена в экспериментальной модели хронического бронхиолита у кроликов (12). Более того, лечение эритромицином привело к существенному ингибированию миграции нейтрофилов в легком, уменьшению уровней провоспалительных медиаторов в ЖБАЛ (особенно TNF-alpha и IL-8), что было критически важным для формирования / персистирования гранулем и привело к уменьшению размера гранулематозных повреждений легкого на 50% через 14 дней (12). И контекст болезни и выгода при лечении эритромицином в вышеупомянутой модели - весьма подобны наблюдаемому у нашего пациента, хотя по этическим причинам мы не сделали гистологическое исследование после окончания терапии из-за значительного улучшения клинических и радиологических ненормальностей. Если предположить, что P. aeruginosa играет роль в развитии саркоидоза, то наблюдаемый эффект низких доз эритромицина можно объяснить с помощью нескольких механизмов (13, 14).

Было показано, что макролиды при дозировке ниже минимальной ингибирующей концентрации (MIC), не ингибируют выделение пилий (тонкие полые нитевидные отростки, имеющиеся на поверхности ряда бактерий, которые способствуют прилипанию бактерий к поверхности других клеток) типа IV у P. aeruginosa, но они препятствуют их сосредоточению на поверхности бактерии (13). Среди других важных последствий, влияющих на вирулентность (нарушение подвижности и способности к адгезии к эпителиальным клеткам) (14-16), отсутствие пилий на поверхности P. aeruginosa может изменять антигенные свойства, которые могли бы быть важны для событий, ведущих к развитию саркоидоза в нашем случае. Низкие дозы макролидов также могут изменять формирование P. aeruginosa биопленок (biofilm), высоко организованного микробного сообщества, предназначенного для защиты бактерий от фагоцитоза, антибиотиков, опсонизирующих антител и комплемента (17). Изменение структуры / функции биопленки может увеличивать клиренс бактерий и/или может приводить к более эффективному действию антибиотиков (13, 14). Этот механизм может участвовать в эрадикации P. aeruginosa в нашем случае и таким образом удалять из дыхательных путей возможный стимул для формирования гранулемы.

Кроме прямого действия на вирулентность P. aeruginosa, было показано, что макролиды с низкой дозировкой влияют на производство цитокинов / хемокинов несколькими типами клеток и изменяют функции полиморфоядерных клеток in vitro и ex vivo (14). Было обнаружено индуцированное макролидами ингибирование производства IL-1beta, IL-6, IL-8 и TNF-alpha несколькими типами клеток, стумулированных различными факторами (провоспалительные цитокины, липоплисахарид, бактерии) in vitro и ex vivo (14). Следует отметить, что высокие уровни IL-8 и TNF-alpha, производство которых было ингибировано макролидами, были связаны с хронической болезнью и продолжительной терапией саркоидоза (18-20). Поэтому, возможно, что уменьшение уровней вышеупомянутых цитокинов могло быть другим фактором, способствующим улучшению саркоидоза у нашего пациента.

Тем не менее, различные интерпретации связи между идиопатическим бронхиолитом (IB), походящим на диффузный панбронхиолит (DPB) и саркоидозом, наблюдаемые в нашем случае должны также быть рассмотрены:1) ввиду малого числа сообщений в литературе о связи между саркоидозом и патологическими состояниями, характеризованными хроническим нейтрофильным воспалением дыхательных путей и колонизацией P. aeruginosa (IB походящий на DPB, непосредственно DPB, муковисцидоз, хронические бронхоэктазы), могло ожидаться, что если бы P. aeruginosa была бы триггером саркоидоза, возможно, что связь, наблюдаемая в нашем случае, была случайной. Если это так, то возможно, что макролиды внесли вклад в улучшение саркоидоза, ингибируя производство цитокинов и действие лекарственного средства не было ограничено инфекцией P. aeruginosa (14, 18-20); 2) возможно, развитие саркоидоза предшествовало хронической инфекции P. aeruginosa. Поскольку саркоидоз может поражать мелкие дыхательные пути, бронхиолярная обструкция могла бы быть фактором, предрасполагающим к инфекции / колонизации P. aeruginosa.