Chest. 1999;116:424-431

Оральный преднизолон, сопровождаемый ингаляционным будесонидом для лечения недавно диагностированного легочного саркоидоза. Двойное-слепое, плацебо-контролируемое мультицентровое исследование.

Anne Pietinalho, MD; Pentti Tukiainen, MD, PhD, FCCP; Tari Haahtela, MD, PhD; Tore Persson, PhD; Olof Selroos, MD, PhD, FCCP and the Finnish Pulmonary Sarcoidosis Study Group
From the Meltola Hospital (Drs. Pietinalho and Selroos), Karjaa, Finland; the Departments of Pulmonary Medicine (Dr. Tukiainen), and Allergic Diseases (Dr. Haahtela), University Central Hospital, Helsinki, Finland; and Astra Draco AB (Dr. Persson), Lund, Sweden.

Реферат

Цель исследования: оценить эффективность орального преднизолона, сопровождаемого ингаляционным будесонидом у пациентов с недавно диагностированным (< 3 месяца) легочным саркоидозом стадии I и II. Дизайн: Двойное - слепое, плацебо-контролируемое мультицентровое исследование. Место проведения: двадцать легочных клиник в Финляндии. Пациенты: сто восемьдесят девять взрослых пациентов были рандомизированы для лечения. Пациенты с узловатой эритемой или стадией IV саркоидоза (легочный фиброз) и пациенты, требующие немедленного начала лечения кортикостероидами внелегочных повреждений или хронической болезни были исключены.
Лечение: пациенты получили оральный преднизолон в течение 3 месяцев (20 mg/d в течение 8 недель, 15 mg/d в течение 2 недель и 10 mg/d в течение 2 недель) сопровождаемый ингаляционным будесонидом (Pulmicort Turbuhaler; Astra Draco; Lund, Швеция) в течение 15 месяцев 800 µg, или таблетки плацебо, сопровождаемые ингаляцией плацебо. Измерения: рентгенограмма легких, FVC, DLco, АПФ и бета-2-микроглобулины каждые 3-месяца. Результаты: после 3 месяцев лечения, рентгенографическое улучшение было замечено в леченной группе по сравнению с группой получавшей плацебо. Через 6 месяцев, различие все еще было статистически значимым. Позднее, никаких различий не было обнаружено. У пациентов с начальной стадией I, изменений FVC и DLco в течение исследования отмечено не было, поскольку они были нормальны в начале. У пациентов с начальной стадией II болезни, различие в среднем значении FVC между леченной и плацебо-группой также осталось неизменным в течение исследования. В стадии II лечение проводилось в течение 18 месяцев. Различие по DLco стало статистически значимым через 18 месяцев. Самые большие различия были замечены у пациентов с начальными значениями FVC < 80 % и DLco < 75 %. Уменьшение уровня АПФ у леченных пациентов со стадией II было значительно больше, чем у пациентов, получавших плацебо. Никаких различий в побочных эффектах не наблюдалось между группой леченный пациентов и получавших плацебо. Заключение: лечение для пациентов со стадией I болезни не требуется. Начальное лечение преднизолоном, сопровождаемое последующей ингаляцией будесонида более эффективно чем плацебо у пациентов со стадией II болезни. Последовательная оральная и ингаляционная кортикостероидная терапия может быть альтернативным режимом лечения стадии II саркоидоза.

Введение

Саркоидоз - системная гранулематозная болезнь, которая обычно воздействует на респираторный тракт. Рентгенограммы классифицируются следующим образом: стадия 0 (норма), стадия I (двусторонняя грудная лимфаденопатия), стадия II (паренхиматозные инфильтраты с грудной лимфаденопатией), стадия III (только паренхиматозные повреждения) и стадия IV (легочный фиброз). Естественный курс саркоидоза переменный. Спонтанная ремиссия происходит у 40-80 % пациентов, но также может развиваться фиброз с функциональным повреждением легкого (2). Не существует никаких тестов, позволяющих предсказать результат для конкретного пациента во время постановки диагноза. Узловатая эритема - признак, который обычно указывает на хороший прогноз (3 4), но возраст < 40 лет, женский пол и отсутствие внелегочных повреждений также были связаны с хорошим прогнозом (4, 5, 6).

Установившаяся клиническая практика для пациентов с легочными повреждениями заключается в наблюдении бессимптомных пациентов в течение 6-12 месяцев в ожидании спонтанной ремисии. Если симптомы или функция легкого указывают на детериорацию или наблюдается прогресс рентгенографических повреждений в течение периода наблюдения, начинается лечение глюкокортикостероидами (8, 9).

Оральные кортикостероиды - наиболее обычные средства для лечения саркоидоза и кортикостероидная терапия обычно приводит к быстрому улучшению симптомов, рентгенографических результатов, функции легкого, БАЛ и сцинтиграфии с Ga67 (10). Увеличенные серологические уровни ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и увеличенные серологические уровни лизоцима нормализуются (11). Рецидив может быть предотвращен непрерывной терапией с низкими дозами кортикостероидов (12). Даже фиброзные изменения могут быть предотвращены агрессивной кортикостероидной терапией. Однако, побочные эффекты кортикостероидов, включая увеличение веса, отеки, гипергликемию, гипертонию, остеопороз, катаракту и глаукому, значительно ограничивает их использование. Большинство клинических исследований показали, что кортикостероидная терапия не влияет на отдаленный прогноз (10). Однако, это может быть результатом принятой стратегии наблюдения. Пациенты включенные в эти исследования, могли иметь легочные повреждения слишком давно, чтобы ответить на кортикостероиды. Неизвестно, был ли бы отдаленный результат иным, если бы лечение было бы начато ранее, т.е. немедленно после постановки диагноза.

Продолжительность лечения может быть различной: продолжаться несколько месяцев или оно может быть пожизненным. Побочные эффекты кортикостероидов часто причиняют серьезные проблемы. Ингаляционные кортикостероиды имеют более благоприятный профиль (14). Однако, только несколько исследований (некоторые без надлежащей группы контроля) оценили эффект ингаляционных кортикостероидов при легочном саркоидозе. Была показана некоторая клиническая эффективность (15, 16, 17, 18) и изменения клеточного состава БАЛ (19, 20), что указывает на выгоды такой терапии.

Ингаляционный будесонид попадает в легочную паренхиму в достаточной концентрации (21, 22) и риск побочных эффектов низок сравнению оральными кортикостероидами (14). Следовательно, лечение будесонидом могло бы быть начато вместо ожидания спонтанной ремисии. Этическая дилемма - то, что для некоторых пациентов это лечение, вероятно, было бы ненужным.

Мы выполнили 18-месячное, двойное-слепое, плацебо-контролируемое мультицентровое исследование терапии преднизолоном, сопровождаемым будесонидом, у пациентов с недавно диагностированным легочным саркоидозом с рентгенографической стадией I и II. Пациенты могли быть бессимптомны и иметь нормальную функцию легкого; поэтому, никакие клинические признаки для начала лечения не требовались. Будущая цель состоит в том, чтобы наблюдать за этими пациентами 5 лет, чтобы оценить, влияет ли раннее начало лечения преднизолоном, сопровождаемым будесонидом на 5-летний прогноз легочного саркоидоза.

Материалы и методы

Дизайн исследования

Исследование было рандомизированным, двойным - слепым, плацебо-контролируемым с двумя группами лечения: группа с активным лечением получила оральный преднизолон в течение 3 месяцев, сопровождаемым ингаляционным будесонидом (Pulmicort Turbuhaler; Astra Draco; Lund, Швеция) в течение 15 месяцев; группа плацебо получала плацебо орально в течение 3 месяцев и плацебо ингаляционно в течение 15 месяцев. Рандомизация выполнялсь в каждом центре отдельно. 20 легочных отделений, расположенные на всей территории Финляндии включали в исследование всех пациентов с саркоидозом в течение 3.5 лет.

Пациенты

Пациенты с саркоидозом любого пола и возраста >= 18 лет были включены в исследование. Все они имели диагностированный в пределах 3 месяцев от появления первых симптомов или признаков легочный саркоидоз рентгенографической стадии I или II с типичной клинической картиной. Другие болезни легкого были исключены. Положительная биопсия ткани, результаты цитологической экспертизы, увеличенная активность АПФ или положительный результат теста Квейма были желательны, но не обязательны.

Критериями исключения были узловатая эритема, из-за ее хорошего прогноза и очевидный легочный фиброз. Пациенты с внелегочным саркоидозом, требовавшие немедленного начала лечения кортикостероидами или пациенты, уже получавшие кортикостероиды по другой причине, также были исключены, также как и беременные и кормящие грудью женщины и пациенты, имевшие дополнительные болезни.

Протокол

Активное лечение состояло из орального преднизолона (20 mg/d в течение 8 недель, 15 mg/d в течение 2 недель и 10 mg/d в течение 2 недель) или соответствующего количества таблеток плацебо. Группа с активным лечением получила будесонид через ингалятор за две ингаляции (суточная доза 1,600 µg) в течение 15 месяцев. Пациенты второй группы получали плацебо ингаляционно.

Пациенты посещали клинику каждый третий месяц в течение 18-месячного периода лечения. Клиническая картина, рентгенограммы грудной клетки, тесты функции легкого (спирометрия, DLco), АПФ (модификация Либермана метода Кушмана; ссылочное значение от 22 до 70 U/mL), серологический кальций и кальций в моче, бета-2-микроглобулины фиксировались в течение исследования. Уровни кортизола в сыворотоке и моче были проверены в начале исследования и через 12-месяцев. Все тесты и измерения были выполнены центрах, участвующих в исследовании.

Неудача лечения, требовавшая исключения пациента из исследования, была определена как развитие симптомов, которые были достаточно серьезны, чтобы влиять на ежедневную активность пациента, если имелась объективное ухудшение рентгенографических результатов или уменьшение >= 15 % FVC или >= 20 % DLco, по сравнению с начальными значениями. Также, пациент исключался из исследования, если развивались внелегочные проявления саркоидоза, требовавшие системной кортикостероидной терапии.

Рентгенограммы, сделанные при каждом посещении клиники интерпретировались рентгенологом и классифицировались в терминах стадий - 0, I, II или III. Они сравнивались с первой рентгенограммой пациента и классифицировались как нормализация (0), улучшение (1), без изменения (2) или ухудшение (3). После исследования, все изменения рентгенограмм были оценены вслепую независимым радиологом и были категоризированы в шесть групп: нормализация, заметное улучшение, небольшое улучшение, без изменения, небольшое ухудшение и заметное ухудшение (от 0 до 5). Заключительная стадия была зафиксирована (стадия 0, I, II или III).

При всех посещениях клиники, пациентов опрашивали, имели ли они любые проблемы со здоровьем или побочные эффекты, связанные с приемом препаратов, начиная с последнего посещения. Если имелись любые побочные эффекты, врач решал, необходимо ли исключить пациента из исследования. Также, пациент мог выйти из исследования по своему желанию.

Этические требования

Комитет по этике в каждом центре, участвовавшим в исследовании, одобрил протокол исследования. Исследование было проверено согласно Good Clinical Practice для Скандинавских стран. Все пациенты получили полную информацию относительно исследования и письменное информированное согласие было получено у всех пациентов. Исследование было проверено сотрудниками Meltola Hospital.

Результаты

Было обнаружено значительное различие между группами после лечения в течение 3 месяцев (p = 0.010) и 6 месяцев (p = 0.020). Через 18 месяцев, различие все еще было статистически значимым (p = 0.052). У пациентов со стадией II, леченных в течение 18 месяцев, но не ранее, различие в DLco стало статистически значимым. Самые большие различия были замечены у пациентов с начальным значением DLco < 75 %.

Лабораторные тесты

АПФ

Лечение кортикостероидами привело к быстрому уменьшению средней активности АПФ. Постепенное уменьшение АПФ произошло в группе плацебо. После лечения в течение 18 месяцев, никаких значительных различий не было обнаружено между группой с активным лечением и группой плацебо. Однако, у пациентов с начальной стадией II болезни, имелось различие между группами через 3 месяца лечения преднизолоном (p = 0.058) и значительное различие через 6 месяцев (p = 0.014). Это различие осталось статистически значимым в течение исследования.

Бета-2-микроглобулины и кальций в моче и сыворотке

Никаких значительных различий между двумя группами не наблюдалось.

Уровни кортизола

Уровни кортизола были измерены в начале исследования и после 12 месяцев лечения. Имелось статистически значительное уменьшение в среднего уровня кортизола в группе с активным лечением (от 177 до 331 nmol/L) по сравнению с группой плацебо (от 197 до 428 nmol/L). Различие было статистически значимым (p = 0.002).

Обсуждение

Мы сообщаем результаты двойного - слепого, плацебо-контролируемого мультицентрового исследования лечения оральным преднизолоном или плацебо, сопровождаемым лечением ингаляционным будесонидом или плацебо у пациентов с недавно обнаруженным легочным саркоидозом. Цель состояла в том, чтобы оценить эффективность этого лечения. Однако, было решено наблюдать за пациентами в течение 5 лет, чтобы выяснить, могло раннее начало лечения влиять на прогноз болезни.

94 пациента со стадией I, 84 пациента стадией II и 11 пациентов со стадией III были включены в исследование. Известно, что спонтанная ремиссия обычна для саркоидоза (1, 2, 3, 4) особенно у пациентов, имеющих острый тип саркоидоза с узловатой эритемой, артралгией и лихорадкой (1, 2). Рентгенографические и функциональные улучшения у леченных плацебо пациентов в этом исследовании превосходили улучшения, замеченные в предыдущем исследовании в Финляндии (23). Спонтанные ремиссии были особенно часты у пациентов с начальной стадией I рентгенограммы. Причина для включения пациентов со стадией I в исследование, состояла в том, чтобы оценить 5-летний прогноз, а не только немедленный эффект лечения. Это дополнительное 5-летнее исследование находится в стадии реализации.

При оценке эффекта лечения пациентов с начальной стадией II, результаты между группами различаются. Хотя никаких значительных различий между группами по рентгенографическим ненормальностям не было, различия в пользу лечения стероидами наблюдалось по значениям DLco и АПФ. Большинство различий между группами было обнаружено у пациентов с начальными значениями FVC < 80 % и DLco < 75 %. Это указывает, что начальный 3-месячный курс орального преднизолона, сопровождаемого 15-месячным курсом ингаляционного будесонида - эффективный режим лечения для пациентов, имеющих клинические признаки для стартовой терапии кортикостероидами. Признаками могут быть ненормальности рестриктивного типа в тестах функции легкого в комбинации с увеличенной активностью АПФ.

Очевидно, было бы интересным исследование группы, получавшей преднизолон в течение 3 месяцев и плацебо после этого. Пока остается неясным, какой вклад в результаты лечения вносит 3-месячный курс орального преднизолона. Однако, 3-месячный курс оральных стероидов, не давал стабильных результатов лечения (13). Также было отмечено, что у пациентов со стадией II, уровни АПФ не возвращались к норме в течение лечения преднизолоном, но нормализовались позднее при лечении будесонидом. Та же самая тенденция была наблюдалась для функции легкого, хотя различия не всегда были статистически значимыми.

Лечение преднизолоном, сопровождаемое будесонидом, привело к статистически значимому влиянию на уровни серологического кортизола; однако, в очень немногих случаях уровни уменьшились ниже нижнего предела, поэтому, это обнаружение, вероятно, клинически не очень важно. Побочные эффекты, обычно связываемые с системным влиянием кортикостероидов не были замечены в течение исследования.

Когда это исследование было инициировано, стало известно, что единственная ингаляция 1.6 милиграмма будесонида, данная пациентам немедленно перед общей анастезией при проведении торакальной операции, приводила к концентрации будесонида в ткани легкого достаточно высокой, чтобы давать противовоспалительный эффект (22). Плацебо-контролируемые исследования лечения пациентов с активным саркоидозом с использованием будесонида 1.6 mg/d, показало изменения в БАЛ, совместимые с выгодными эффектами (19, 20). Можно ожидать, что эти изменения могли бы благоприятно влиять на патогенез легочного саркоидоза.

В предшествующем исследовании 20 пациентов с саркоидозом стадии II и III, которые не имели спонтанной ремисии, будесонид, от 1.2 до 1.6 mg/d уменьшал рентгенографические инфильтраты, уменьшал активность АПФ и улучшал FVC (15). Пациенты, леченные оральными кортикостероидами и имевшие рецидив после прекращения лечения, показали значительной улучшение при использовании ингаляционного будесонида (24). О способности будесонида снижать дозировку оральных кортикостероидов было сообщено у пациентов с хроническим легочным саркоидозом (25).

В начале этого исследования, мы знали о проведении двух двойных-слепых исследованиях, которые были инициированы, но не были закончены. Теперь известны их результаты. В исследовании Zych (17), 40 пациентов со стадией II и III болезнь получали начальный 6-недельный курс оральных стероидов. После этого, они были рандомизированные на лечение будесонидом, 1.6 mg/d или оральным преднизолоном, 10 mg/d. Исследование продолжалось в течение 12 месяцев. Никаких различий между этими двумя группами найдено не было. Alberts (18) включил 47 пациентов со стадией I, II и III болезни в двойное-слепое, плацебо-контролируемое исследование. В начале, пациенты имели патологические результаты функции легкого (VC< 79 %; DLco < 77 %) или > 20 % лимфоцитов в БАЛ (в стадии II и III). Лечение состояло из будесонида, 1.2 милиграмм в день или плацебо в течение 6 месяцев. Затем следовал 6-месячный период наблюдения без лечения. По сравнению с плацебо, лечение будесонидом привело к значительному увеличению VC и лучшим субъективным признакам. Однако, оба эти исследования проводились у пациентов, имевших саркоидоз в течение значительного периода времени. Поэтому, мы решили включать в исследование только пациентов, имевших диагноз саркоидоз менее 3 месяцев.

Результаты для пациентов со стадией II в нашем исследовании согласуются с результатами Zych (17) и Alberts (18), показывая выгодные эффекты лечения будесонидом. Однако, эти данные расходятся с результатами исследования Milman (26), где хотя и было обнаружено очевидное увеличение VC, различия между леченными стероидом пациентами и плацебо-группой не было статистически значимым.

Клинический опыт использования будесонида в качестве начального лечения показал, что функциональные и рентгенографические улучшения развиваются постепенно, но более медленно, чем при высоких дозах оральных стероидов (15). Поэтому, вероятно лечение должно проводиться кортикостероидами; будесонид должен рассматриваться как средство, позволяющее снизить дозировку кортикостероидов в течение продолжительного лечения. Более благоприятный профиль побочных эффектов будесонида (по сравнению с кортикостероидами) должен учитываться при планировании поддерживающей терапии. Должно быть замечено, однако, что наше исследование, также как и работы (17, 18), показавшие эффективность будесонида, были выполнены у белых пациентов, которые имеют лучший прогноз чем чернокожие (2).

Когда исследование было начало, сухопорошковый ингалятор будесонида (Pulmicort Turbuhaler; Astra Draco) рассматривался равноэффективными pMDI (pressurized metered-dose inhaler) ингалятору. Однако, более позднее исследование (27) документировало, что ингаляция посредством Turbuhaler, вдвое более высокая, чем через через pMDI. Поэтому, дозировка будесонида в нашем исследовании, возможно, приближалась к 3,200 µg в день. Эта дозировка не рекомендуется для клинического использования и связана с системной активностью кортикостероидов (28). Произвела ли бы более низкая дозировка будесонида через Turbuhaler ту же самую степень клинического улучшения, неизвестно.

Необходимо проведение дальнейших исследований, которые должны сосредоточиться на пациентах с недавно обнаруженной стадией II и III саркоидоза с нарушениями функции легкого. Пациенты со стадией I болезни могут наблюдаться без лечения в ожидании спонтанной ремисии.